專利名稱：一種治療呼吸系統疾病的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物治療領域，更具體地說涉及治療呼吸系統疾病的藥物組合物。
背景技術：
呼吸系統疾病是一種常見病、多發病。其發病率在任何年齡組均占多種疾 病之首，在世界范國內其發病率與死亡率都較高，并有增加的趨勢。在我國， 由于人口密集、吸煙人群較多及環境污染等因素，近年來呼吸系統病的發病率 及病死率均居高不下，目前，它已是我國人口死亡的重要因素。呼吸道感染， 如慢性支氣管炎等呼吸道疾病，往往會產生大量的痰液，痰的存在堵塞呼吸道， 容易引起咳嗽、喘息，甚至造成呼吸困難，尤其是小兒和老人經常出現吐痰困 難。因此，呼吸道感染的臨床治療方案常采用抗菌藥物與祛痰藥合用。
克拉霉素(Clarithromycin)，其化學名稱為6-0-甲基紅霉素，為大環內酯 類抗生素。克拉霉素對革蘭陽性菌如金黃色葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌等有 抑制作用，對部分革蘭陰性菌如流感嗜血桿菌、百日咳桿菌、淋病奈瑟菌、嗜 肺軍團菌和部分厭氧菌如脆弱擬桿菌、消化鏈球菌、痤瘡丙酸桿菌等也有抑制 作用，此外對支原體也有抑制作用。克拉霉素的作用機制是通過阻礙細胞核蛋 白50S亞基的聯結，抑制蛋白合成而產生抑菌作用。
口服后克拉霉素經胃腸道迅速吸收，生物利用度(F)為55%。食物可稍延 緩吸收之起始，但不影響生物利用度。單劑口服400mg后2.7小時達血藥峰濃 度(Cmax) 2.2mg/L;每12小時口服250mg，在2 3天內達到穩態血濃度約為 lmg/L，其代謝物14-羥基克拉霉素(為0.6mg/L)，每12小時口服500mg，藥物在穩定峰值狀態的血槳濃度平均為2.7 2.9mg/L，其代謝物為0.83 0.88mg/L。體內分布廣泛，鼻粘膜、扁桃體及肺組織中的藥物濃度比血濃度高。 在血漿中，蛋白結合率為65% 75%。其主要代謝產物是具有大環內酯類活性作 用的14-羥基克拉霉素。單劑給藥后血消除半衰期為4.4小時；每12小時口服 250mg后的原形藥物血消除半衰期為3 4小時，其代謝物為5 6小時；每12 小時口服500mg后的原形藥物的血消除半衰期為4.5 4.8小時，其代謝物為 6.9 8.7小時。
克拉霉素適用于敏感菌所引起的下列感染1.鼻咽感染扁桃體炎、咽炎、 鼻竇炎。2.下呼吸道感染急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作和肺炎。3.皮 膚軟組織感染膿皰病、丹毒、毛囊炎、癤和傷口感染。4.急性中耳炎、肺炎 支原體肺炎、沙眼衣原體引起的尿道炎及宮頸炎等。5.也用于軍團菌感染，或 與其他藥物聯合用于鳥分枝桿菌感染、幽門螺桿菌感染的治療。
鹽酸氨溴索(AmbroxolHydrochloride),其化學名為反式-4-[(2-氨基-3,5-二 溴-芐基)甲基-氨基]環己醇鹽酸鹽。
鹽酸氨溴索是粘痰溶解劑和粘液調節劑。其作用機制是調節漿液性及粘
液性的分泌，使粘液的粘性及彈性正常化，纖毛活動空間增加；另外，還可激
活肺泡上皮細胞合成表面活性物質，降低粘液的附著力，改善纖毛與無纖毛區 的粘液在呼吸道中的輸送，從而使粘液液化，稀釋而易被咳出，達到對呼吸道 粘膜廓清作用，直接保護肺功能。
口服鹽酸氨溴索后經空腸、回腸吸收，吸收快速、完全。生物利用度大于
90%。半衰期為3.72h，作用持續時間9 10h。本品在肝臟中代謝后形成無活性 的二溴鄰胺苯甲酸，80%的藥物以原型通過腎臟排泄。鹽酸氨溴索臨床上用于治療急性和慢性帶有粘稠液病狀的呼吸道疾病，如急、慢性支氣管炎及類哮喘 性支氣管炎，伴有分泌物排泄障礙的支氣管哮喘，并有助于稀釋鼻、咽腔發炎 后產生的粘液。
鹽酸氨溴索能增加抗生素，如阿莫西林、頭孢菌素類、紅霉素，強力霉素
等在支氣管的分布濃度，兩者合用能增強抗生素抗菌療效。
鹽酸氨溴索味極苦澀，常給臨床上口服鹽酸氨溴索制劑帶來很大的不便，
降低了病人的依從性。患者為兒童時更為明顯。
發明內容
本發明涉及一種治療呼吸系統疾病的藥物組合物。本發明的組合物含有治 療有效量的克拉霉素和鹽酸氨溴索、矯味劑和其它藥學上可接受的輔料。本發 明組合物可進一步制備成各種口服制劑。本發明的組合物在治療呼吸道感染疾 病的同時，具有祛痰的作用，同時增強了克拉霉素治療呼吸道感染疾病的效果。 本發明的組合物克服了臨床上多種鹽酸氨溴索口服制劑的苦澀味道，顯著提高 了病人的依從性。
本發明的藥物組合物含有作為活性成分的克拉霉素。每單位制劑的本發明藥物組
合物含有50mg-500mg的克拉霉素。優選100mg-300mg,更,125mg-250mg,最， 125mg。
本發明的藥物組合物含有作為活性成分的鹽酸氨溴索。每單位制劑的本發 明藥物組合物含有10mg-100mg的鹽酸氨溴索。優選20mg-50mg，更優選30mg。
本發明的藥物組合物含有矯味劑。矯味劑是一種能改變味覺，用以掩蓋藥物 惡味的藥用輔料。本發明組合物可采用的矯味劑包括但不限于，甜味劑、芳香 劑、膠漿劑。甜味劑包括木糖醇、甘油、甘草酸二鈉、甘露醇、甘露糖、半乳 糖、麥芽糖、乳糖、果糖、甜精、糖精鈉、甜菊糖甙、葡萄糖、蔗糖、阿斯巴200810222235 檸檬油、檸檬香精、香草香精、香草醛、香蕉香精、菠蘿香精、薄荷油、橙皮 油、蘋果香精等。膠槳劑包括淀粉、阿拉伯膠、西黃耆膠、羧甲基纖維素、甲 基纖維素、海藻酸鈉、果膠、瓊脂等。本發明組合物中的矯味劑優選為甜味劑， 更優選為甜菊糖甙、阿斯巴甜、三氯蔗糖、紐甜(neotame)中的一種或多種。 本發明組合物中的矯味劑最優選為紐甜。本發明組合物中矯味劑用量一般為最 后單位制劑重量的0.001% 10%。本領域普通技術人員可根據所選用的矯味劑及 最終的劑型判斷矯味劑的用量。當紐甜為矯味劑時，用量為最后單位制劑重量 的0.001%~1%， 優選為0.001% 0.1%。更優選為0.001% 0.01%。
本發明藥物組合物中的其它藥學上可接受的輔料，可以是任何可與克拉霉 素和鹽酸氨溴索一起制備成藥物制劑，并用于臨床治療的輔料。本發明的輔料
包括但不限于填充劑、潤濕劑與黏合劑、崩解劑、潤滑劑等。填充劑包括乳
糖、微晶纖維素、淀粉、糖粉、糊精、甘露醇、硫酸鈣等。填充劑優選乳糖、 微晶纖維素。潤濕劑與黏合劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲 基纖維素、明膠、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮等。潤濕劑與黏合劑優選羥丙基纖維
素、羥丙基甲基纖維素。崩解劑包括羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、交聯聚乙烯吡 咯垸酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素等。崩解劑優選羧甲基淀 粉鈉(CMS-Na)。潤滑劑包括硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚 乙二醇、月桂醇硫酸鎂等。潤滑劑優選硬脂酸鎂、滑石粉。
本發明的藥物組合物可制備成不同劑型的口服制劑，包括但不限于溶液 劑、混懸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、微丸等。片劑包括普通片劑、緩 釋片、咀嚼片等。本發明的藥物組合物通過將治療有效量的克拉霉素和鹽酸氨溴索、矯味劑 和其它藥學上可接受的輔料混合制備。本發明的藥物組合物可以采用藥物制劑 中常用的技術制備成各種口服制劑。本發明組合物制各的口服制劑具備克拉霉 素和鹽酸氨溴索協同治療效果的同時具有愉悅的口感，能夠大大提高病人的依 從性。尤其選用紐甜為矯味劑時，使用相對其他甜味劑很少的用量，就能顯著 改善制劑的口感，同時由于用量少給制劑的制備帶來很大便利。
本發明說明書的"單位帶擠『t晦種劑型的最小3拉單位，如片劑的"片"，膠囊 的"粒，，。
具體實施例方式
實施例1
處方(每1000片)
克拉霉素 125g 鹽酸氨溴索 30g 羧甲基淀粉鈉 5g 微晶纖維素 80g 硬脂酸鎂 lg 紐甜 0.5g
將克拉霉素、鹽酸氨溴索過80目篩。按照處方量將克拉霉素、鹽酸氨溴索 與微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、紐甜充分混勻，并與硬脂酸鎂混勻后壓片，即得。 實施例2
處方(每1000片)
克拉霉素 125g鹽酸氨溴索
羧甲基淀粉鈉
乳糖
紐甜
30g
5g 75g
lg 0.8g
將克拉霉素、鹽酸氨溴索過80目篩。按照處方量將克拉霉素、鹽酸氨溴索 與乳糖、羧甲淀粉鈉、紐甜充分混勻，并與硬脂酸鎂混勻后壓片，即得。 實施例3
處方(每1000粒)
125g
30g
2g
3g 80g
lg
紐甜 0.5g
將克拉霉素、鹽酸氨溴索過80目篩。按照處方量將克拉霉素、鹽酸氨溴索 與微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、紐甜充分混勻后，用處方量的羥丙基甲基纖維素 溶液制備軟材，制粒、烘干、18目篩整粒，與處方量的硬脂酸鎂充分混勻后裝
羥甲基淀粉鈉
羥丙基甲基纖維素溶液(1%) 微晶纖維素
;，即得<
權利要求
1.一種治療呼吸系統疾病的口服制劑藥物組合物，含有治療有效量的克拉霉素和鹽酸氨溴索、矯味劑和其它藥學上可接受的輔料。
2. 權利要求1所述的組合物，其中每單位制劑藥物組合物含有克拉霉素 50mg-1000mg、鹽酸氨溴索10mg-100mg。
3. 權利要求1所述的組合物，其中每單位制劑藥物組合物含有克拉霉素 100mg-300mg、鹽酸氨溴索20mg-50mg。
4. 權利要求1所述的組合物，其中每單位制劑藥物組合物含有克拉霉素 125mg-250mg、鹽酸氨溴索30mg。
5. 權利要求l-4任意所述的組合物，其中矯味劑選自木糖醇、甘油、甘草酸 二鈉、甘露醇、甘露糖、半乳糖、麥芽糖、乳糖、果糖、甜精、糖精鈉、甜菊 糖甙、葡萄糖、蔗糖、阿斯巴甜、三氯蔗糖、紐甜。
6. 權利要求5所述的組合物，其中矯味劑選自甜菊糖甙、阿斯巴甜、三氯蔗 糖、紐甜。
7. 權利要求6所述的組合物，其中矯味劑選自紐甜。
8. 權利要求7所述的組合物，其中其它藥學上可接受的輔料包括填充劑、潤 濕劑與黏合劑、崩解劑、潤滑劑中的一種或多種。
9. 權利要求8所述的組合物，其中填充劑是乳糖或微晶纖維素，潤濕劑與黏 合劑是羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素，崩解劑是羧甲基淀粉鈉、潤滑劑是 硬脂酸鎂或滑石粉。
全文摘要
本發明涉及一種治療呼吸系統疾病的口服制劑藥物組合物，本發明的組合物含有治療有效量的鹽酸氨溴索和克拉霉素、矯味劑和其它藥學上可接受的輔料。
文檔編號A61K31/137GK101669963SQ20081022223
公開日2010年3月17日 申請日期2008年9月12日 優先權日2008年9月12日
發明者漆新國, 闞迎昕, 顏文革 申請人:北京博時安泰科技發展有限公司