硫酸氫氯吡咯雷分散片及其制備方法

            文檔序號:1258561閱讀:249來源:國知局
            專利名稱:硫酸氫氯吡咯雷分散片及其制備方法
            技術領域
            本發明涉及一種抗血小板聚集藥硫酸氫氯吡咯雷分散片及其制備方法。
            技術背景氯吡格雷作為新一代的抗血小板藥物,在肝內經細胞色素P450生物轉 化成活性代謝產物,選擇性地抑制二磷酸腺苷(ADP)與它的血小板受體的結 合及繼發的ADP介導的糖蛋白GPIIb/IIIa復合物的活化,從而抑制血小板的 聚集。在臨床上用于治療動脈粥樣硬化疾病、急性冠脈綜合癥、預防冠脈內 支架植入術后支架內再狹窄和血栓性并發癥等。氯吡咯雷以硫酸氫鹽的形式給藥,目前已公開的氯吡咯雷制劑有片劑、 膠囊、滴丸劑、注射劑。尚未見硫酸氫氯吡咯雷分散片的相關文獻報道。氯 吡咯雷在中性水中幾乎不溶,且遇水后易形成粘度較大的不溶性聚集物,因 此其固體制劑在用水作潤濕劑進行濕法制粒時易導致含量不均勻。另外還存 在氯吡咯雷降解為氯吡咯雷酸的問題。專利US6914141中指出潤滑劑硬脂酸鎂會與氯吡格雷發生相互作用而引起硫酸氫氯吡格雷的降解。中國專利 CN200610063151. 7公開了 一種氯吡咯雷硫酸鹽的固體制劑及其制備方法,組分中使用甘油棕櫚酸硬脂酸脂作為潤滑劑解決氯吡咯雷降解為氯吡咯雷酸的 問題,但是效果不甚理想。其片劑的制備釆用干法壓片,為了使藥物得到充 分的混合,加入了大量的輔料和通過十分復雜的工藝最終制得規格為25mg的 片劑,這無疑會增加藥物生產成本和周期,另外氯吡咯雷片在臨床上的常規 服用劑量為75mg/次,相當于25mg規格片劑需要一次服用三片,顯然不利于提高患者的順應性。現有劑型中普通片劑常因崩解和溶出緩慢而影響藥物的 充分吸收;液體制劑雖然吸收快,但是需注射,使用不方便,且穩定性差, 包裝,運輸,貯存均不方便。因此有必要幵發一種新型的氯吡咯雷制劑
            發明內容
            本發明的目的是提供一種硫酸氫氯吡咯雷分散片及其制備方法,其具有 組分合理,工藝簡單、崩解時間短、藥物溶出迅速、吸收快并能提高藥物生 物利用度的特點,同時也使得老人、吞服困難患者及在缺水情況下的服藥變 得更為方便。為達到上述目的,本發明釆用如下技術方案 一種硫酸氫氯吡咯雷分散片,按重量百分比含有如下組分硫酸氫氯吡咯雷 30~55%輔料 余量。 優選硫酸氫氯吡咯雷 35~45% 輔料 55~65% 其中,所述的輔料包括崩解劑、填充劑、潤滑劑、矯味劑。 崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或兩種 的混合物,占總重量百分比為5~20%。崩解劑可以混合時內加或壓片時外加 或內外均加。填充劑選自乳糖、甘露醇、微晶纖維素、預膠化淀粉中的一種或幾種的 混合物,占總重量百分比為25~60%。潤滑劑選自硬脂酸、氫化蓖麻油、微粉硅膠中的一種或兩種的混合物, 占總重量百分比為1~5%。硫酸氫氯吡咯雷分散片的制備方法可以是粉末直接壓片法和濕法制粒法。1、 粉末直接壓片法將硫酸氫氯吡格雷與填充劑、崩解劑、潤滑劑和甜 味劑混合均勻后壓片。2、 濕法制粒壓片法將硫酸氫氯吡格雷和填充劑混合,不加或加部分或 全部崩解劑、矯味劑混合,加入粘合劑制成軟材,制粒,40 5(TC烘干,整 粒,加入另外部分或全部崩解劑,再加入潤滑劑混勻,壓片。其中粘合劑采 用羥丙基甲基纖維素或吐溫-80的乙醇溶液中的一種或它們的混合物。
            所述的硫酸氫氯吡咯雷分散片的制備中,原料、輔料均需過80目篩。制備工藝的優選方案為將原料和其他輔料分別過80目篩,按組分量稱取硫酸氫氯吡咯雷、填充劑、崩解劑、潤滑劑和甜味劑,按等量遞增法混合后再過80目篩兩次,壓片,即得。在試驗研究過程中,本發明對濕法制粒壓片和粉末直接壓片的制備工藝 分別進行了考察驗證。結果顯示在濕法制粒過程中硫酸氫氯吡咯雷遇水后即 發粘且會產生聚集性,釆用粘合劑水溶液制粒易導致所壓制的片劑含量不均 勻,相應地,溶出度均一性也較差。實驗研究中發現,改用乙醇作潤濕劑時, 藥物濕顆粒的粘性明顯降低,制粒過程相對較容易。為提高藥物的溶解性并 有利于顆粒的成型,本發明釆用羥丙基甲基纖維素或吐溫-80的乙醇溶液作 粘合劑,氯吡咯雷分散片的分散均勻性和溶出度均得到明顯改善。釆用粉末 直接壓片的工藝相對較為簡單,在制備過程中不接觸溶劑,也無需加熱,因 此相應地提高了制劑的穩定性。但粉末直接壓片對輔料的流動性要求較高, 原輔料混合后需達到一定的流動性才不會引起較大的片重差異。崩解速度是分散片的關鍵參數,因此崩解劑的選擇非常重要。本發明對 組分中崩解劑的種類和用量進行了大量的試驗研究。在現有文獻報道的技術 基礎上分別考察了羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖 維素鈉幾種崩解劑。結果顯示,以羧甲基淀粉鈉為崩解劑壓片放置一段時間 后,片劑會發黃。通過原輔料的相容性研究發現,將氯吡咯雷和羧甲基淀粉 鈉粉末混合置影響因素條件下放置十天后,粉末會由原來的白色變為棕色, 以高溫條件下最為明顯,因此崩解劑羧甲基淀粉鈉予以排除。經過反復試驗, 最終確定優選的崩解劑為低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉中的一 種或兩種或混合物,占總重量百分比為5~20%。而當崩解劑的百分比用量控 制在7~15%范圍內時,其分散片的分散均勻性和溶出度最佳。另外,有文獻顯示硫酸氫氯吡咯雷制劑在使用硬脂酸鎂作潤滑劑時會產 生氯吡咯雷降解的問題。因此,本發明對潤滑劑的使用也作了初步篩選,分 別對硬脂酸、富馬酸硬脂酸鈉、氫化蓖麻油三種潤滑劑進行了考察。在原輔 料的相容性試驗中發現,富馬酸硬脂酸鈉與硫酸氫氯吡咯雷一起使用會出現
            降解變色的問題。而硬脂酸、氫化蓖麻油與硫酸氫氯吡咯雷配伍使用后較穩 定,粉末性狀均未發生明顯變化,其制劑經含量和有關物質測定均符合規定。綜上所述,本發明的積極效果是,在對崩解劑種類和用量進行篩選優化 的基礎上,通過較為簡單的直接粉末壓片或濕法制粒壓片的工藝制成穩定的 硫酸氫氯吡咯雷分散片,其生產工藝不需要特殊設備,生產成本較低,而且 與普通片劑相比,具有更優越的崩解和溶出性能。下面結合具體實施方式
            對本發明作進一步詳細的說明。
            具體實施方式
            以下實施例組分中硫酸氫氯吡咯雷分散片的規格均為75mg/片(以氯吡咯 雷計算)。實施例1硫酸氫氯吡咯雷分散片的制備(片重220mg)組分 用量(g )硫酸氫氯吡格雷 97. 875乳糖 60 微晶纖維素 36 低取代羥丙基纖維素 15.4 微粉硅膠 5 矯味劑 適量硬脂酸_5制成 1000片制備方法取組分量的硫酸氫氯吡格雷、乳糖、微晶纖維素、低取代羥 丙基纖維素、微粉硅膠、矯味劑以及硬脂酸過80目篩混合均勻,粉末直接壓 片即得。實施例2硫酸氫氯吡咯雷分散片的制備(片重250mg) 組分 用量(g )硫酸氫氯吡格雷 97. 875甘露醇 71 微晶纖維素 50
            交聯羧甲基纖維素鈉 20微粉硅膠 5矯味劑 適量 氫化蓖麻油_^_制成 1000片制備方法取組分量的硫酸氫氯吡格雷、乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲 基纖維素鈉、微粉硅膠、矯味劑以及氫化蓖麻油過80目篩混合均勻,粉末直接壓片即得。實施例3 硫酸氫氯吡咯雷分散片的制備(片重280mg)組分 用量(g ) 硫酸氫氯吡格雷 97. 875乳糖 85 預膠化淀粉 58 低取代羥丙基纖維素 16. 8交聯羧甲基纖維素納 11.2 微粉硅膠 5 矯味劑 適量硬脂酸_^_制成 1000片制備方法取組分量的硫酸氫氯吡格雷、乳糖、微晶纖維素、低取代羥 丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠、矯味劑以及硬脂酸過80目篩 混合均勻,粉末直接壓片即得。實施例4 硫酸氫氯吡咯雷分散片的制備(片重180mg)組分 用量(g ) 硫酸氫氯吡格雷 97.875乳糖 30 微晶纖維素 20 低取代羥丙基纖維素 27 矯味劑指i5%HPMC乙醇溶液制成 1000片制備方法取組分量的硫酸氫氯吡格雷、乳糖、微晶纖維素、低取代羥 丙基纖維素、矯味劑混勻,加適量5訓PMC乙醇溶液制軟材,30目篩制粒,40 'C烘干,20目篩整粒,加入硬脂酸,混勻,壓片,即得硫酸氫氯吡格雷片。實施例5 硫酸氫氯吡咯雷分散片的制備(片重220mg)組分硫酸氫氯吡格雷 乳糖預膠化淀粉低取代羥丙基纖維素交聯羧甲基纖維素納矯味劑 氫化蓖麻油 5%吐溫-80乙醇溶液用量(g ) 97. 875 53 30 22 115制成 1000片制備方法取組分量的硫酸氫氯吡格雷、乳糖、預膠化淀粉、低取代羥 丙基纖維素、矯味劑混勻,加適量5%吐溫-80乙醇溶液制軟材,30目篩制粒, 5(TC烘干,20目篩整粒,加入交聯羧甲基纖維素納、氫化蓖麻油,混勻,壓 片,即得硫酸氫氯吡格雷片。實施例6 硫酸氫氯吡咯雷分散片的制備(片重250mg)組分 用量(g )硫酸氫氯吡格雷 97. 875乳糖 76微晶纖維素 40低取代羥丙基纖維素 20 (內加) 10 (外加) 矯味劑 適量 氫化蓖麻油 53訓PMC與5%吐溫-80 適量混合的乙醇溶液_制成 1000片制備方法取組分量的硫酸氫氯吡格雷、乳糖、微晶纖維素、低取代羥 丙基纖維素(內加量)、矯味劑混勻,加適量3訓PMC與5%吐溫-80混合的乙 醇溶液制軟材,30目篩制粒,4(TC烘干,20目篩整粒,加入低取代羥丙基纖 維素(外加量)、氫化蓖麻油,混勻,壓片,即得硫酸氫氯吡格雷片。 實驗例 硫酸氫氯吡咯雷分散片的分散均勻性及體外溶出度試驗 本實驗例硫酸氫氯吡咯雷分散片以國內上巿產品硫酸氫氯吡咯雷片為對 照,對實施例1至6中的硫酸氫氯吡咯雷分散片進行了分散均勻性試驗及體 外溶出度試驗,其試驗方法與結果如下 1、 分散均勻性試驗試驗條件取硫酸氫氯吡咯雷分散片2片,照分散均勻性檢査法(中國 藥典2005年版二部附錄IA)在20。C士rC的100ml水中,振搖3分鐘,應全 部崩解并通過2號篩,其試驗結果見下表l:表l分散均勻性試驗結果_實施例_試驗結果_硫酸氫氯吡格雷片振搖后不能均勻分散,不能全部通過2號篩 實施例1 2分10秒內全部崩解完全,并通過2號篩實施例2 l分57秒內全部崩解完全,并通過2號篩實施例3 1分45秒內全部崩解完全,并通過2號篩實施例4 2分25秒內全部崩解完全,并通過2號篩實施例5 2分5秒內全部崩解完全,并通過2號篩實施例6 1分55秒內全部崩解完全,并通過2號篩試驗結果表明本發明的硫酸氫氯吡咯雷分散片在2(TC士rC的水中3分鐘
            內全部崩解并通過2號篩。 2、 體外溶出度試驗試驗條件照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第二法) 以pH2. 0緩沖液(取氯化鉀6. 57g,加水適量溶解,加0. lmol/L鹽酸溶液 119. Oml,再加水稀釋至1000ml ) 1000ml為溶劑,轉速為每分鐘75轉,依法 操作,經20分鐘時,取溶液適量濾過,精密量取續濾液3. Oml,加pH2. 0緩 沖液稀釋至10ml,搖勻;另取硫酸氫氯吡咯雷對照品適量,精密稱定,加上 述溶劑溶解并稀釋制成每lml中約含氯吡咯雷20jiig的溶液。取上述兩種溶 液,照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA),在240nm的波長處分 別測定吸收度,按二者吸收度的比值計算每片的溶出量。其結果見表2。表2體外溶出度考查結果實施例溶出度(% )硫酸氫氯吡格雷片80實施例188實施例294實施例396實施例487實施例590實施例692以上檢測結果對照說明本發明提供的硫酸氫氯吡格雷分散片與巿售普 通硫酸氫氯吡格雷比較,本品具有快速崩解、溶出、分散均勻,提高藥物溶 出度和生物利用度等優點。分散片可加水分散后口服片,也可吞服、咀嚼含 服,服用攜帶十分方便,而且本發明工藝簡單,能明顯降低生產成本。
            權利要求
            1、一種硫酸氫氯吡咯雷分散片,其特征在于,含有重量百分比為30~55%的硫酸氫氯吡咯雷,其余為輔料;所述輔料含有崩解劑、填充劑、潤滑劑,所述崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或兩種的混合物,占總重量百分比為5~20%;填充劑選自乳糖、甘露醇、微晶纖維素、預膠化淀粉中的一種或它們的混合物,占總重量百分比為25~60%;潤滑劑選自硬脂酸、氫化蓖麻油、微粉硅膠中的一種或它們的混合物,占總重量百分比為1~5%。
            2、 根據權利要求1的硫酸氫氯吡唂雷分散片,其特征是含有重量百分比 為35~45%的硫酸氫氯吡咯雷,55~65%的輔料,其中崩解劑占總重量百分比 為5~20%,潤滑劑占總重量百分比為1~5%。
            3、 根據權利要求2的硫酸氫氯吡咯雷分散片,其特征是含有重量百分比 為35%的硫酸氫氯吡咯雷和65%的輔料,其中崩解劑占總重量百分比為10%, 潤滑劑占總重量百分比為1%。
            4、 一種權利要求l所述的硫酸氫氯吡咯雷分散片的制備方法,釆用粉末 直接壓片,即將硫酸氫氯吡格雷與填充劑、崩解劑、潤滑劑和甜味劑混合均 勻后壓片。
            5、 一種權利要求l所述的硫酸氫氯吡唂雷分散片的制備方法,釆用濕法 制粒壓片,即將硫酸氫氯吡格雷和填充劑、不加或加部分或全部崩解劑、甜 味劑混合,加入粘合劑制成軟材,制粒,40 5(TC烘干,整粒,加入另外部 分或全部崩解劑和潤滑劑,混合均勾后壓片。
            6、 根據權利要求5所述硫酸氫氯吡咯雷分散片的制備方法,其特征在于 所用的粘合劑選自羥丙基甲基纖維素或吐溫-80的乙醇溶液中的一種或它們 的混合物。
            全文摘要
            本發明公開了一種抗血小板聚集藥硫酸氫氯吡格雷分散片及其制備方法,所述硫酸氫氯吡格雷分散片含有重量百分比為30~55%的硫酸氫氯吡咯雷,45~70%的輔料,輔料包括崩解劑、填充劑、潤滑劑和矯味劑,其中崩解劑用量占總配方重量百分比的5~20%。硫酸氫氯吡格雷分散片制備方法為濕法制粒壓片法或粉末直接壓片法。本發明和其他劑型相比,具有分散狀態佳、崩解時間短、藥物溶出迅速、服用方便、生產成本低,攜帶方便及穩定等優點。
            文檔編號A61K47/38GK101396350SQ20081021698
            公開日2009年4月1日 申請日期2008年10月29日 優先權日2008年10月29日
            發明者馮漢林, 周玉平, 張德福, 勇 李, 王彥青, 王志國 申請人:深圳海王藥業有限公司
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