專利名稱：一種格列吡嗪腸溶制劑組合物及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，涉及到一種格列吡嗪腸溶制劑組合物及其制備方法。
背景技術：
隨著人民生活水平的日益提高，糖尿病患病率正急劇增加，據世界衛生組織統計，1985 年全世界約有3000萬糖尿病人，至1997年增至1. 35億，1999年增加到1. 43億，據估計2010 年將達到2. 4億；其中90%為2型糖尿病。現在對于2型糖尿病的治療主要有胰島素治療法、 雙胍類藥物治療、磺脲類藥物治療和噻唑烷二酮類、減少碳水化合物吸收的藥物、醛糖還原 酶抑制劑等。胰島素由于藥物劑量的難控制性和使用的不方便一般不作為治療糖尿病的一線 用藥；醛糖還原酶抑制劑由于特殊的作用機制和價格昂貴也不作為糖尿病的一線用藥。故較 多使用的是雙胍類及磺脲類的藥物作為治療2型糖尿病的一線用藥。
磺脲化合物應用于治療糖尿病已有30多年，大量臨床實踐證明磺脲化合物是治療2型 糖尿病較好的藥劑。格列吡嗪作為第二代磺脲化合物降糖藥因其劑量小，作用強且持久，臨 床上已較廣泛應用于經飲食、體育鍛煉不能控制的2型糖尿病患者。
格列吡嗪藥理作用①促進胰腺胰島卩細胞分泌胰島素，先決條件是胰島P細胞還有一 定的合成和分泌胰島素的功能；②通過增加門靜脈胰島素水平或對肝臟直接作用，抑制肝糖 原分解和糖原異生作用，肝生成和輸出葡萄糖減少；③也可能增加胰外組織對胰島素的敏感 性和糖的利用(可能主要通過受體后作用)。因此，總的作用是藥動學吸收快，口服后1 2.5 小時血藥濃度達峰值，作用持續時間可達24小時，Tw為2.5 4小時。主要經肝代謝失去活 性，第1天97%排出體外，第2天100%排出體外。
除降血糖外，格列吡嗪還可改善高脂血癥，降低甘油三酯和膽固醇水平，提高高密度脂 蛋白膽固醇在總膽固醇中比率；還可抑制血小板聚集和促進纖維蛋白溶解，因而對血管病變 有一定的防治作用。
格列吡嗪是一種較理想的2型糖尿病的一線用藥。
但現有技術將格列吡嗪制備成普通胃溶片或膠囊劑，由于普通胃溶片和膠囊劑可在胃中 崩解，所以實際使用過程中它對于胃部的剌激較大，相應引起惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等不 良反應，同時易被胃酸破壞，造成有效成分含量降低，影響療效。即普通口服制劑不能完全 滿足醫患雙方的更合理安全的使用要求，有一定的使用局限性。
為此，我們經過反復探索，開發研制了格列吡嗪腸溶制劑組合物，這種腸溶劑型的優點 在于在胃介質環境中穩定，藥物在胃中并不釋放和溶解，不會對胃造成剌激從而引發一系 列的不良反應，對有胃不適疾病的病人特別適用；而且活性成分不會被胃酸破壞而影響療效。經相關專利和現有技術文獻檢索結果顯示，已有關于格列吡嗪腸溶片的報道(發明名稱 格列吡嗪腸溶片及其制備方法，申請號200510200033.1)，但未見格列吡嗪腸溶膠囊和腸溶 顆粒的報道。
發明內容
為了克服格列吡嗪對胃的刺激而引起的不良反應，并使格列吡嗪在胃酸中不易被破壞而 影響療效，本發明提供了格列吡嗪腸溶制劑組合物。
本發明的目的在于提供格列吡嗪腸溶制劑組合物及其制備方法。
本發明的技術方案為格列吡嗪腸溶制劑組合物及其制備方法，其特征在于該組合物 由格列吡嗪原料藥和一種或一種以上藥學上可接受的藥用載體和/或輔料，按重量份計為1 :
0. 1 500組成；規格為l 10mg。該格列吡嗪腸溶制劑組合物制備方法是在成型的素粒/微丸
上包上腸溶材料制成腸溶顆粒劑，或將成型素粒裝入腸溶膠囊制成腸溶膠囊，或將腸溶顆粒/ 腸溶微丸直接裝入普通硬膠囊制成相應的腸溶型膠囊。
所述的格列吡嗪腸溶制劑組合物，還可進一步含有制藥工業上常用的載體和/或輔料， 例如腸溶材料、粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑、增溶劑、乳化劑、增塑劑、助
流劑等。
所述的腸溶材料選自丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸與丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物、羥丙 基醋酞纖維素、醋酞纖維素、羥丙甲纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚醋 酸乙烯鄰苯二甲酸酯等的一種或多種。
所述的粘合劑選自以下物質中的一種或多種淀粉、明膠、糖(如木糖、乳糖等)、合成 膠、海藻酸鈉、羥甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇、乙基纖維素、水、 蠟、醇等。
所述的填充劑可以選自以下物質中的一種或多種磷酸二鈣、硫酸鈣、纖維素、微晶纖 維素、羥丙基甲基纖維素、木糖、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、干淀粉等。
所述的崩解劑可以選自以下物質中的一種或多種低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、 微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、淀粉其衍生物等。
所述的潤滑劑可以選自以下物質中的一種或多種滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂 酸、氫化植物油、聚乙二醇等。
所述的增溶劑可以選用酒石酸、檸檬酸、聚乙二醇等的一種或多種；乳化劑可以選用
span80 \ span85等的一種或多種；其中增塑劑可以選自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋 酸酯、乙酰單甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油等中的至少一種。本發明所涉口服腸溶制劑可按干法、濕法、噴霧干燥、離心造粒等現有制粒工藝制備， 然后經過相應制劑的成型工藝，即可得對應的口服腸溶制劑。
本發明提供的格列吡嗪腸溶制劑使得格列吡嗪在胃中不崩解，不對胃粘膜造成刺激，可 以避免服藥引起的惡心、腹痛、腹瀉等不良反應。
本發明提供的組格列吡嗪腸溶制劑組合物制備工藝質量可控性和穩定性好。
具體實施例方式
實施例1
腸溶膠囊
處方
格列吡嗪 5. OOg
淀粉 30.00g
糊精 15. OOg
50%乙醇溶液 適量
^ 1000粒
制備工藝
將格列吡嗪、淀粉、糊精分別過80目篩，按處方量稱取淀粉、糊精，置混合機中混合 后再與格列吡嗪等量遞增法混勻，加50%乙醇溶液適量制軟材，于顆粒機中制粒，將顆粒于 45°C干燥30min ，再通過搖擺式顆粒機，用20目篩網整粒。對混合顆粒進行含量測定，并 確定腸溶膠囊殼容量范圍填充。檢查合格后，包裝。
按上述方法制備的格列吡嗪腸溶膠囊，符合《中國藥典2005年版二部》'制劑通則'中 規定的相關檢測項目的要求。
實施例2 腸溶微丸膠囊 處方素微丸
格列吡嗪 1. OOg
木糖 15. OOg
微晶纖維素 25. OOg
硬脂酸鎂 0.50g 50%乙醇溶液 適量制 成 1000粒
處方腸溶包衣液
滑石粉 4份
鈦白粉 6份
聚丙烯酸樹脂n 20份
聚丙烯酸樹脂ni io份
吐溫80 1.5份
丙二醇 3份
50 %乙醇溶液 適量
制備工藝
將格列吡嗪、木糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂分別過120目篩，按素微丸處方量稱取木糖、 微品纖維素、硬脂酸鎂置混合機中混合后再與格列吡嗪等量遞增法混勻，置于離心制粒機中， 噴入適量的50%乙醇溶液制素微丸，按腸溶包衣液處方配備包衣液對素微丸進行包衣，對包 衣微丸進行含量測定，確定普通硬膠囊殼容量范圍填充。檢查合格后，包裝。
按上述方法制備的格列吡嗪腸溶微丸膠囊，符合《中國藥典2005年版二部》'制劑通則' 中規定的相關檢測項目的要求。
實施例3 腸溶顆粒劑 處方素顆粒
格列吡嗪
聚乙烯吡咯烷酮
乳糖
微晶纖維素
50%乙醇溶液
處方腸溶包衣液 滑石粉 鈦白粉
2.00g 38. 0g 178.OOg 262.OOg 5. OOg
1000袋
4份 6份
6羥丙甲纖維素酞酸酯 35份
吐溫80 1份
丙二醇 3份
50 %乙醇溶液 適量
制備工藝
將格列吡嗪、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂分別過120目篩，按素顆 粒處方量稱取聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂置混合機中混合后再與格列吡 嗪等量遞增法混勻，置于離心制粒機中，噴入適量50%乙醇溶液制素顆粒，按腸溶包衣液處 方配備包衣液對素顆粒進行包衣，對包衣顆粒進行含量測定。檢査合格后，包裝。
按上述方法制備的格列吡嗪腸溶顆粒，符合《中國藥典2005年版二部》'制劑通則'中 規定的相關檢測項目的要求。
權利要求
1、一種格列吡嗪腸溶制劑組合物及其制備方法，其特征在于該組合物由格列吡嗪原料藥和一種或一種以上藥學上可接受的藥用載體和/或輔料，按重量份計為1∶0.1～500組成；規格為1～10mg。該格列吡嗪腸溶制劑組合物制備方法是在成型的素粒/微丸上包上腸溶材料制成腸溶顆粒劑，或將成型素粒裝入腸溶膠囊制成腸溶膠囊，或將腸溶顆粒/腸溶微丸直接裝入普通硬膠囊制成相應的腸溶型膠囊。
2、 按照權利要求1所述，其特征在于格列吡嗪腸溶制劑組合物，還可進一步含有制藥工業上常用的載體和/或輔料，例如腸溶材料、粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑、增溶劑、乳化劑、增塑劑、助流劑等。
3、按照權利要求1和2所述，其特征在于腸溶材料選自丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸與丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物、羥丙基醋酞纖維素、醋酞纖維素、羥丙甲纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯等的一種或多種。
4、 根據權利要求2所述的藥用載體，其特征在于所述的粘合劑選自以下物質中的一種或多種淀粉、明膠、糖(如木糖、乳糖等)、合成膠、海藻酸鈉、羥甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纖維素、水、蠟、醇等。
5、 根據權利要求2所述的藥用載體，其特征在于其中填充劑可以選自以下物質中的一種或多種磷酸二鈣、硫酸鈣、纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、干淀粉等。
6、 根據權利要求2所述的藥用載體，其特征在于其中崩解劑可以選自以下物質中的一種或多種低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、淀粉其衍生物等。
7、 根據權利要求2所述的藥用載體，其特征在于其中潤滑劑可以選自以下物質中的一種或多種滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇等。
8、 根據權利要求2所述的藥用載體其特征在于其中增溶劑可以選用酒石酸、檸檬酸、聚乙二醇的一種或多種；乳化劑可以選用span8(Rspan85的一種或多種；其中增塑劑可以選自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰單甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油等中的至少一種。
9、 按照權利要求l所述，其特征在于所述制備方法中，顆粒/微丸可按千法、濕法、噴霧干燥、離心造粒等現有制粒工藝制備，然后經過相應制劑的成型工藝，即可得對應的口服腸溶制劑。
全文摘要
本發明公開了一種格列吡嗪腸溶制劑組合物及其制備方法，主要由格列吡嗪原料藥及適當輔料制成。本發明提供的格列吡嗪腸溶制劑與格列吡嗪普通制劑相比較具有對胃部刺激少從而減少不良反應等優點。該格列吡嗪腸溶制劑組合物對有胃不適疾病的病人特別適用。本發明提供一種較現有格列吡嗪相關制劑更安全且療效更好的新劑型，其制備工藝質量可控性和穩定性好。
文檔編號A61P37/00GK101502516SQ200810215519
公開日2009年8月12日 申請日期2008年9月4日 優先權日2008年9月4日
發明者英 安, 張慧英, 張玲玲, 賀同慶, 賈法強 申請人:山東淄博新達制藥有限公司