專利名稱：一種曲安奈德氣霧劑及其制備工藝的制作方法
技術領域：
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本發明涉及藥物制劑，具體涉及一種曲安奈德氣霧劑及其制備工藝，尤其涉 及拋射劑為HFAl34a的氣霧劑。
背景技術：
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目前，氣霧劑使用的主要拋射劑是CFC,即氟利昂或氯氟垸烴。在處方中 常見一種或幾種拋射劑聯合使用，已達到理想的拋射動力和穩定性。但是CFC 是破壞地球臭氧層、形成臭氧空洞的元兇之一。眾所周知，臭氧層變薄形成空洞 會降低它對紫外線的削弱作用，而過量的紫外線輻射會導致白內障、皮膚癌患病 率上升；另外CFC還具有很高的溫室效應的潛能，是一種強的溫室效應劑。所 以，從環境因素考慮，需要有更好的拋射劑來代替CFC。 1997年的蒙特利爾公 約要求各國在2003年禁止使用CFC拋射劑和致冷劑，因而對環境無破壞作用的 氫氟烷烴逐步開始使用。HFA的理化性質基本與CFC—致，目前國內外常用的 氫氟垸烴類拋射劑有四氟乙烷(HFA134a)和七氟丙烷(HFA227)。 HFA不含氯， 不破壞大氣臭氧層，是一個對臭氧層友好的替代物。研究證明，HFA的臭氧耗 損潛能為零，溫室效應潛能也大大低于CFC。是一種良好的CFC氣霧劑拋射劑 替代物。
曲安奈德(Triamcinolone Acetonide)是近年來一種新的長效糖皮質激素， 具有強而持久的抗炎、抗過敏作用。其作用機理如下抑制巨噬細胞對抗原的吞 噬和處理；抑制B細胞轉化為漿細胞，干擾體液免疫；穩定溶酶體膜，減少溶 酶體內水解酶的釋放，抑制白細胞和巨噬細胞移行至血管外，減少炎癥反應；增
大肥大細胞顆粒的穩定性，減少組織胺釋放，從而減少血管舒張及降低毛細血管
通透性；使血管敏感性增高，收縮性加強，減少局部充血及體液外滲；對纖維母 細胞DNA有直接抑制作用，抑制肉芽組織形成。其在鼻腔內具有明顯的抗類作
3用，能增強內皮細胞，平滑肌細胞和溶酶體膜的穩定性。抑制免疫反應，降低抗 體合成，減少組織胺的釋放，降低抗原與抗體結合時激發的酶促反應。主要用于 預防和治療常年性、季節性過敏性鼻炎和血管舒縮性鼻炎。通常將其制成氣霧劑 使用，但是，現有氣霧劑中使用的拋射劑是CFC，存在較大的環保影響。
發明內容
本發明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，建立一種CFCs的替代 物HFA氣霧劑及其制備工藝。
本發明提供了一種曲安奈德氣霧劑，由下列重量份配比的原料組成
曲安奈德5-15份 無水乙醇 600-1700份 HFA134a 10000-11000份
油酸 0-3份 。
本發明的氣霧劑屬于溶液型氣霧劑制劑。
本發明的另一目的是提供了一種曲安奈德氣霧劑的制備工藝。
在HFA的灌裝過程中，采用兩步法灌裝，即先灌裝含藥溶劑，再灌裝HFA。 首先將細粉化為0-10微米之間的微粒的藥物活性成分曲安奈德、溶劑無水乙醇、 表面活性劑及潤滑劑油酸置于密閉容器中，攪拌，使活性物質完全溶解于溶劑， 并按照灌裝量將溶解于溶劑的混合液灌入開口容器中，將氣霧劑闊門抓封在灌裝 后的開口容器上，最后利用HFA灌裝系統將拋射劑灌入封口后的密閉容器中， 灌裝壓力為9-12個大氣壓。
本發明建立一種溶液型的曲安奈德HFA氣霧劑。不使用CFCs，減少環境污 染。本發明工藝制得的氣霧劑中人體可吸收的顆粒比例較高且穩定。
具體實施例 實施例1:配方組成曲安奈德0.5g
無水乙醇63.2g HFA134a 1000g
首先將細分化的藥物活性成分曲安奈德0.58和63.28溶劑無水乙醇置于密閉 容器中，攪拌，使活性物質完全溶解于溶劑，循環，并按照灌裝量637mg灌入 開口容器中，將氣霧劑閥門抓牢在灌裝后的開口容器上，最后利用HFA灌裝系 統將10g的拋射劑灌入封口后的密閉容器中，灌裝壓力為10個大氣壓。共灌裝 100瓶，每瓶120噴，規格36微克每噴。
其中曲安奈德溶液濃度0.047%
每噴重量79.0毫克
每噴理論含藥量37.13微克
每噴實際含藥量30.32微克
回收率81.7%
回收率相對標準偏差6.5%
MMAD (空氣動力學位數直徑)1.2 FPD (人體可吸收藥物量)9.3微克 FPF% (人體可吸收藥物量占總給藥量比例)30.67%
實施例2:
配方組成曲安奈德l.Og
無水乙醇 100.0g HFA134a 1000g
首先將細分化的藥物活性成分曲安奈德l.Og和100.0g溶劑無水乙醇置于密 閉容器中，攪拌，使活性物質完全溶解于溶劑，循環，并按照灌裝量1001mg灌 入開口容器中，將氣霧劑閥門抓牢在灌裝后的開口容器上，最后利用HFA灌裝 系統將10g的拋射劑灌入封口后的密閉容器中，灌裝壓力為10個大氣壓。共灌
5裝100瓶，每瓶120噴，規格72微克每噴。 其中曲安奈德溶液濃度0.091% 每噴重量80.2毫克 每噴理論含藥量72.98微克 每噴實際含藥量61.30微克 回收率84.0% 回收率相對標準偏差6.8% MMAD (空氣動力學位數直徑)1.3 FPD (人體可吸收藥物量)18.40微克 FPF% (人體可吸收藥物量占總給藥量比例)30.02%
實施例3:
配方組成曲安奈德l.Og
無水乙醇 120.5g HFA134a 1000g 油酸 0.2g
首先將細分化的藥物活性成分曲安奈德l.Og和120.5g溶劑無水乙醇置于密 閉容器中，攪拌，使活性物質完全溶解于溶劑，循環，并按照灌裝量1206mg灌 入開口容器中，將氣霧劑閥門抓牢在灌裝后的開口容器上，最后利用HFA灌裝 系統將10g的拋射劑灌入封口后的密閉容器中，灌裝壓力為10個大氣壓。共灌 裝100瓶，每瓶120噴，規格72微克每噴。
其中曲安奈德溶液濃度..0.089%
每噴重量79.8毫克
每噴理論含藥量71.02微克
每噴實際含藥量60.65微克
回收率85.4%回收率相對標準偏差5.2%
MMAD (空氣動力學位數直徑)1.2
FPD (人體可吸收藥物量)19.06微克
FPF% (人體可吸收藥物量占總給藥量比例)31.43%
實施例4:
配方組成曲安奈德1.5g
無水乙醇 150.2g HFA134a l勵g 油酸 0.25g
首先將細分化的藥物活性成分曲安奈德1.5g和150.2g溶劑無水乙醇置于密 閉容器中，攪拌，使活性物質完全溶解于溶劑，循環，并按照灌裝量1517mg灌 入開口容器中，將氣霧劑閥門抓牢在灌裝后的開口容器上，最后利用HFA灌裝 系統將10g的拋射劑灌入封口后的密閉容器中，灌裝壓力為11個大氣壓。共灌 裝100瓶，每瓶120噴，規格110微克每噴。
其中曲安奈德溶液濃度0.134%
每噴重量81.2毫克
每噴理論含藥量108.81微克
每噴實際含藥量92.8微克
回收率85.3%
回收率相對標準偏差5.6%
MMAD (空氣動力學位數直徑)1.3
FPD (人體可吸收藥物量)28.77微克
FPF% (人體可吸收藥物量占總給藥量比例)31.00%
實施例5:配方組成曲安奈德1.5g
無水乙醇 no.og
HFA134a lOOOg 油酸 0.25g
首先將細分化的藥物活性成分曲安奈德1.5g和no.og溶劑無水乙醇置于密
閉容器中，攪拌，使活性物質完全溶解于溶劑，循環，并按照灌裝量1715mg灌 入開口容器中，將氣霧劑閥門抓牢在灌裝后的開口容器上，最后利用HFA灌裝 系統將10g的拋射劑灌入封口后的密閉容器中，灌裝壓力為10個大氣壓。共灌 裝100瓶，每瓶120噴，規格110微克每噴。
其中曲安奈德溶液濃度0.128%
每噴重量81.5毫克
每噴理論含藥量104.3微克
每噴實際含藥量85.4微克
回收率81.9% 回收率相對標準偏差7.8%
MMAD (空氣動力學位數直徑)1.2
FPD (人體可吸收藥物量)27.08微克
FPF% (人體可吸收藥物量占總給藥量比例)31.71%
其中，藥物活性成分的回收率均達到75%，回收率的相對標準偏差均在10% 以下，同時人體可吸收藥物量占總給藥量的比例均達到25%以上。
同時，由該處方及制備工藝所開發的曲安奈德HFA氣霧劑，穩定性良好。 實例一3個月穩定性加速試驗數據如下(0.047%w/w)，穩定性良好。 第0個月每噴重量79.0毫克
每噴理論含藥量37.13微克
8每噴實際含藥量30.32微克 回收率81.7% 回收率相對標準偏差6.5%
MMAD (空氣動力學位數直徑)1.2 FPD (人體可吸收藥物量)9.3微克 FPF% (人體可吸收藥物量占總給藥量比例)30.67% 第l個月每噴重量78.5毫克
每噴理論含藥量36.89微克
每噴實際含藥量31.15微克
回收率84.4%
回收率相對標準偏差6.0%
MMAD (空氣動力學位數直徑)1.2
FPD (人體可吸收藥物量)9.5微克
FPF% (人體可吸收藥物量占總給藥量比例)30.50%
第2個月每噴重量81.2毫克
每噴理論含藥量38.16微克 每噴實際含藥量30.96微克
回收率81.1% 回收率相對標準偏差7.3%
MMAD (空氣動力學位數直徑)1.3 FPD (人體可吸收藥物量)8.5微克 FPF% (人體可吸收藥物量占總給藥量比例)27.45%
第3個月每噴重量78.4毫克
每噴理論含藥量36.84微克 每噴實際含藥量29.73微克
回收率80.7% 回收率相對標準偏差6.5%MMAD (空氣動力學位數直徑)1.1 FPD (人體可吸收藥物量)8.7微克 FPF% (人體可吸收藥物量占總給藥量比例)29.26% 。
權利要求
1、一種曲安奈德氣霧劑，其特征在于，所述氣霧劑由下列重量份配比的原料組成曲安奈德 5-15份無水乙醇 600-1700份HFA134a 10000-11000份油酸 0-3份。
2、 根據權利要求1所述的氣霧劑，其特征在于，所述氣霧劑為溶液型氣霧 劑制劑。
3、 一種權利要求1所述的曲安奈德氣霧劑的制備工藝，其特征在于，所述 制備工藝在HFA的灌裝過程中，采用兩步法灌裝，即先灌裝含藥溶劑，再灌裝 HFA。
4、 根據權利要求3所述的曲安奈德氣霧劑的制備工藝，其特征在于，該工藝包括下列步驟 配方曲安奈德5-15份 無水乙醇 600-1700份 HFA134a 10000-11000份 油酸 0-3份 ；方法將藥物活性成分曲安奈德、溶劑無水乙醇、表面活性劑及潤滑劑油酸置于密 閉容器中，攪拌，使活性物質完全溶解于溶劑，并按照灌裝量將溶解于溶劑的混合液灌入開口容器中，將氣霧劑閥門抓封在灌裝后的開口容器上，最后利用HFA 灌裝系統將拋射劑灌入封口后的密閉容器中。
5、 根據權利要求4所述的制備工藝，其特征在于先將藥物活性成分曲安奈德 細粉化為0-10微米之間的微粒，然后置于密閉容器中。
6、 根據權利要求4所述的制備工藝，其特征在于灌裝壓力為9-12個大氣壓。
全文摘要
本發明提供了一種曲安奈德氣霧劑，為溶液型氣霧劑制劑。本發明使用CFCs的替代物HFA134a作為拋射劑，減少環境污染。實驗結果顯示，本發明工藝制得的氣霧劑中人體可吸收的顆粒比例較高且穩定。本發明工藝簡單，適于工業化生產。
文檔編號A61K9/12GK101623257SQ20081020429
公開日2010年1月13日 申請日期2008年12月10日 優先權日2008年12月10日
發明者曾昭氚, 杰 田 申請人:上海復星普適醫藥科技有限公司;上海復星醫藥(集團)股份有限公司