專利名稱：：一種肝素衍生的多糖混合物及其制法和藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及由肝素衍生的多糖混合物，及其制備方法與含有所述多糖混合物的藥物組合物。
背景技術：
：肝素是動物(豬或牛)來源的硫酸多糖混合物，由于它們具有良好的抗血栓形成性質，因而得到了廣泛應用，例如制備抗血栓形成藥物、治療心血管疾病的藥物、和治療腦血管疾病的藥物等。然而，天然肝素有許多缺陷，這些缺陷限制肝素的應用。一個主要缺陷是肝素用藥過多可致自發性出血，故每次注射前應測定凝血時間。此外，肝素還可引起過敏反應、血小板減少、骨質疏松和自發性骨折。肝素鈉自發性出血危險很大，臨床使用中必須監測凝血時間，這給醫生和患者均帶來很大不便。同時，血小板減少和骨質疏松等不良反應也讓醫生在使用中有所顧忌。因此，廣大醫藥工作者希望找到一種優化方法，既保留肝素鈉的高效抗血栓，又能減少其出血等不良反應。科學研究表明，肝素的高抗凝血活性(抗凝血因子IIa活性)可能引起出血，降低抗IIa活性可降低出血風險。肝素的高抗凝血因子IIa活性與其分子鏈的長短即分子大小有關。因此，通過對肝素的化學降解，可獲得低分子肝素，如對肝素酯的進行堿性降解(或解聚)，獲得了依諾肝素鈉。臨床試驗表明，這些降低了抗凝血因子IIa活性的低分子肝素大大降低了肝素的出血等缺陷。但是，這些產物還具有較高抗凝血因子IIa活性，因此，仍然具有一定的出血等風險。中國專利CN01814187中公布了一種低分子量肝素混合物，其平均分子量為15003000道爾頓。然而，該文獻的混合物含有大量(至少約35%)分子量過低(如小于1700道爾頓)因而無抗凝血因子Xa活性的組分。此外，該文獻公開了一種制備方法，其中包括了與芐索氯銨二次成鹽以及用胍類有機堿進行降解的步驟。然而，二次成鹽會增加成本，且胍類有機堿易殘留于成品中，造成危害。因此，本領域迫切需要開發既具有優異抗血栓形成性質，且副作用小(如出血風險低)的肝素產品。
發明內容本發明的目的就是提供一種具有優異抗血栓形成性質，且副作用小(如出血風險低)的肝素產品。在本發明的第一方面，提供了一種肝素衍生的多糖混合物，所述混合物是肝素或肝素酯或肝素酯鹽的降解產物，并且所述混合物具有下述特性-重均分子量為31004500道爾頓；_抗凝血因子Xa的活性為100-150IU/毫克，抗凝血因子IIa的活性為0.001-10IU/毫克，且抗凝血因子Xa活性與抗凝血因子IIa活性的比值》10;-在所述混合物中的構成多糖中，在其一端具有不飽和的4，5-葡糖醛酸2-0-硫酸酯結構單元；禾口-所述的多糖混合物為堿金屬鹽或堿土金屬鹽形式。在另一優選例中，所述多糖混合物的抗凝血因子Xa活性是125-150IU/毫克。在另一優選例中，重均分子量是32004000道爾頓。在另一優選例中，所述混合物為鈉鹽、鉀鹽、*丐鹽或鎂鹽形式。在另一優選例中，所述混合物的抗凝血因子IIa活性為0.01-5IU/毫克。在另一優選例中，所述混合物的抗凝血因子Xa活性與抗凝血因子Ila活性的比值>20，較佳地^25，更佳地^30。在另一優選例中，按下式計，所述混合物中分子量《1700道爾頓的肝素衍生的多糖的含量Y《20%:分子量《1700道爾頓的肝素衍生的多糖的重量Y=-X100%。肝素衍生的多糖混合物的重量較佳地，所述的含量Y《15%;更佳地，所述的含量Y《10%。在另一優選例中，所述的肝素是來源于牛、豬的肝素，即豬肝素或牛肝素。在本發明的第二方面，提供了本發明上述的肝素衍生的多糖混合物的制備方法，包括步驟(a)在水性溶劑中，在pH10-14(更佳地11-13)和堿金屬氫氧化物存在下，降解肝素芐酯堿金屬鹽或堿土金屬鹽，從而形成降解的肝素衍生的多糖；禾口(b)從反應體系中分離或純化出本發明所述的肝素衍生的多糖混合物。在另一優選例中，所述的肝素芐酯堿金屬鹽或堿土金屬鹽的酯化度是60_99%，更佳地為7095%。在另一優選例中，所述的堿金屬氫氧化物為氫氧化鉀或氫氧化鈉。在另一優選例中，在降解步驟(a)中，所述堿金屬氫氧化物和肝素芐酯堿金屬鹽或堿土金屬鹽的重量比為0.060.2，更佳地為0.080.15。在步驟(a)中，反應溫度范圍在60°C9(TC，更佳地為70°C85°C;反應時間范圍在30分鐘3小時，更佳地為13小時。在另一優選例中，在步驟(b)中還包括對制得的所述的肝素衍生的多糖混合物用硼氫化鈉進行脫色處理。在本發明的第三方面，提供了本發明所述的肝素衍生的多糖混合物的用途，它們被用于(a)制備抗血栓形成藥物；(b)制備治療心血管疾病的藥物；或(c)制備治療腦血管疾病的藥物。在本發明的第四方面，提供了一種藥物組合物，它含有作為活性組分的本發明上述的肝素衍生的多糖混合物和藥學上可接受的載體。具體實施例方式本發明人經過廣泛而深入的研究，通過改進肝素衍生多糖混合物的制備方法，采用在特定條件下用無機堿進行降解，并用甲醇使得處于特定重均分子量范圍內的衍生多糖析出，從而首次制備了一種具有優異抗血栓形成性質，且副作用小(如出血風險低)的肝素產品。本發明的肝素衍生的多糖混合物具有以下主要優點(l)無活性成分的含量低；(2)抗凝血因子Xa的活性高(通常為100-150IU/毫克)且抗凝血因子Ila的活性很低(通常為0.001-10IU/毫克)，故抗凝血因子Xa活性與抗凝血因子Ila活性的比值遠大于10(如20-200或更高)。如本文所用，術語"本發明的混合物"和"本發明的肝素衍生的多糖混合物"可互換使用。本發明的肝素衍生的多糖混合物可以采用如下方法制備在水性溶劑(如水或水與醇(如甲醇、乙醇)形成的混合溶劑)中，借助氫氧化鈉，對高酯化度的肝素芐酯鈉鹽進行降解，從而形成降解的肝素衍生多糖，然后進行分離和/或純化。在本發明的一個優選例中，所述的制備方法包括步驟1、將肝素與季銨鹽(以苯乙銨鹽為佳，例如氯化芐乙氧銨)在惰性溶劑(如水)中反應形成鹽，從而得到肝素芐乙氧銨鹽。肝素與季銨鹽(如氯化芐乙氧銨)的重量比約為1:4，以1:2.52.8為佳。其中，反應溫度和時間沒有特別限制，通常反應溫度可以為4°c-e(TC，較佳地為10-50°C;反應時間通常為5分鐘-24小時。2、在惰性溶劑(如二氯甲烷)中，將肝素銨鹽(如肝素芐乙氧銨鹽)與芐基氯反應形成肝素酯。通常所形成的肝素酯的酯化度為60%99%，優選地75%95%。在形成肝素酯后，可進一步與醋酸堿金屬鹽(如醋酸鈉)的甲醇溶液反應，形成肝素酯堿金屬鹽。其中，酯化反應的溫度和時間沒有特別限制，通常反應溫度可以為15-60°C;反應時間通常為30分鐘-72小時。一種特別優選的肝素酯是肝素芐酯。形成肝素酯堿金屬鹽的反應溫度和時間沒有特別限制，通常反應溫度可以為15-6(TC;反應時間通常為15分鐘-24小時。一種特別優選的肝素酯堿金屬鹽是肝素芐酯鈉。在一具體實施例中，為得到范圍為60%99%的酯化度，在3-5份體積的氯溶劑中，用每1份重量肝素芐乙氧銨鹽約與11.5份體積的芐基氯是特別有利的，在溫度為25°C45t:下，以30°C4(TC為佳，持續2448小時的反應時間來進行。在反應結束后，加入反應體積11.5倍體積的10%醋酸鈉甲醇溶液，得到肝素芐酯鈉鹽。3、在水性溶劑中，在pH10-14(更佳地pH11_13)下，用堿金屬氫氧化物對肝素酯堿金屬鹽進行降解，形成降解的肝素衍生多糖。如本文所用，術語"水性溶劑"包括水以及水與醇(如甲醇、乙醇)形成的混合溶劑。例如，醇含量低于5%(v/v)的水溶液可視為水性溶劑。—種優選的無機堿是氫氧化鈉。通常，堿和酯的重量比范圍為0.060.2，更佳地為0.080.15。降解反應中的溫度通常為50°C90°C，以60°C85t:更佳，反應時間范圍在30分鐘3小時，以13小時為佳。降解反應中，水/酯重量比范圍通常為550:1，較佳地為1030:1。4、對于制得的肝素衍生多糖，可以用常規方法進行分離和純化。本發明的由肝素衍生的多糖混合物，它們與天然肝素相比，具有更高的抗血栓活性和更低的副作用。換言之，抗凝血因子X(因子Xa)的活性很高，而抗凝血因子IIa(因子IIa)的活性很低。例如，本發明混合物的抗凝血因子Xa活性/抗凝血因子IIa活性比>10，較佳地^20，更佳地^25。更具體地，本發明的多糖混合物具有下述特性它們的重均分子量為3100-4500道爾頓，抗凝血因子Xa活性為100-150IU/毫克，抗凝血因子IIa活性為0.001-10IU/毫克，抗凝血因子Xa活性/抗凝血因子IIa活性比高于10;這些混合物的構成多糖中，在其一端具有不飽和的4，5-葡萄糖醛酸2-0-硫酸酯結構單元；這些多糖混合物呈堿金屬鹽或堿土金屬鹽形式。在本發明中，作為堿金屬鹽或堿土金屬鹽，優選地是鈉、鉀、鈣和鎂鹽。藥物組合物和施用方法本發明的肝素衍生的多糖混合物可以用作抗血栓形成劑，預防靜脈血栓栓塞性疾病(預防靜脈內血栓形成)，特別是與骨科或普外手術有關的血栓形成。治療已形成的深靜脈栓塞，伴或不伴有肺栓塞。治療不穩定心絞痛及非Q波心梗，用于血液透析體外循環中，防止血栓形成。此外，本發明的肝素衍生的多糖混合物還可用于治療或輔助治療心血管疾病和腦血管疾病。因此，本發明還提供一種藥物組合物，它含有作為活性組分的本發明的肝素衍生的多糖混合物和藥學上可接受的載體。通常，在藥物組合物中，本發明的肝素衍生的多糖混合物的含量為0.01-50wt^，更佳地為0.l_30wt%。一種優選的藥物組合物劑型為注射劑(包括溶液和凍干劑)。本發明的藥物組合物可用常規方法制備和施用。一種優選的施用方法是皮下或靜脈內給藥。本發明的主要優點在于(1)無抗血栓活性的成分含量低(通常可小于10%)。(2)抗凝血因子Xa的活性高(通常為100-150IU/毫克)且抗凝血因子IIa的活性很低(通常為0.001-10IU/毫克)，抗凝血因子Xa活性與抗凝血因子IIa活性的比值遠大于10(如20-200或更高)，因此抗血栓性能優異，且副作用低。(3)本發明的制備方法無二次成鹽步驟，并且采用無機堿，故成本低，不會產生有機堿殘留。(4)在本發明的制備低分子肝素混合物的過程中，硫酸皮膚素(分子量約20000道爾頓以上)不會發生降解，故很容易在后續的分離或純化步驟中與重均分子量僅3100-4500道爾頓的肝素衍生多糖分開，故本發明的混合物中不含或基本上不含硫酸皮膚素等非肝素成分。下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件(如《歐洲藥典》中所述的條件)，或按照制造廠商所建議的條件。通用測定方法(1)肝素酯或肝素酯鹽的酯化程度可以常規的HPLC來測定，即通過測定在0°C下由酯的皂化所產生的苯甲醇量來確定酯化程度。(2)分子量和分子量分布以及抗Xa和抗IIa效價均采用歐洲藥典中常規的低分子肝素質量標準的方法進行。實施例1肝素芐乙氧銨鹽的制備向氯化芐乙氧銨(270g)的水溶液(1250ml)中，加入含市售的肝素鈉(100g)的水(1000ml)溶液(注豬來源的肝素)。攪拌下放置30分鐘，形成肝素芐乙氧銨鹽沉淀。然后，將反應混合物在室溫下過濾，獲得濾餅，用水洗滌后真空干燥，獲得肝素芐乙氧銨鹽(約310克)。實施例2肝素衍生的多糖混合物的制備1、肝素芐基酯鈉鹽的制備將芐基氯(15ml)加入到肝素芐乙氧銨鹽(15g)二氯甲烷(75ml)溶液中。將溶液加熱到35t:，維持36小時。然后加入10%的醋酸鈉甲醇溶液(90ml)，析出肝素芐基酯鈉鹽沉淀。將反應混合物過濾，獲得濾餅，用甲醇沖洗濾餅并干燥。由此得到以鈉鹽形式存在的肝素芐基酯(7.lg)(簡稱為"肝素芐基酯鈉鹽")。經測定，酯化程度為91%。2、肝素衍生的多糖混合物將上面得到的以鈉鹽形式存在的肝素芐基酯(5g)溶于水(125ml)中，加熱至75°C。向此溶液中加入氫氧化鈉(0.45g)，并維持溫度在75°C，1.5小時，從而使肝素降解。然后將反應混合物冷卻至約20°C，加入鹽酸進行中和。再加入氯化鈉使得反應混合物中的氯化鈉濃度為10%(w/v)。向反應混合物中加入甲醇(375ml)，析出沉淀，過濾獲得濾餅，甲醇洗滌后，真空干燥，獲得肝素衍生的多糖混合物(淺黃色，3.9g)。3、純化將上一步驟制備的肝素衍生的多糖混合物溶于水中，形成濃度約10%的水溶液。用1MNaOH調節pH至8.4±0.2。將硼氫化鈉(按15g/kg肝素衍生的多糖混合物計)加入到該溶液中，靜置1個小時，然后用3M鹽酸將pH調節至4.0-4.4以消除過多的硼氫化物。靜置30分鐘，并用2MNaOH調節調節pH至7.0。然后加入溶液體積3倍體積的甲醇，析出沉淀，過濾獲得濾餅，用甲醇洗滌后，真空干燥，從而得到純化的肝素衍生的多糖混合物(白色，3.7g)。經測定，所述的肝素衍生的多糖混合物的性質如下<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>此外，在所述多糖混合物中甲醇和二氯甲烷的殘留量測不出，表明該多糖混合物的安全性好。經常規方法測定，在所述混合物中的構成多糖中，在其一端具有不飽和的4，5_葡糖醛酸2-0-硫酸酯結構單元。實施例3肝素衍生的多糖混合物的制備1、肝素芐基酯鈉鹽的制備將芐基氯(15ml)加入到肝素芐乙氧銨鹽(15g)二氯甲烷(75ml)溶液中。將溶液加熱到35°C，維持48小時。然后加入10%的醋酸鈉甲醇溶液(90ml)，析出肝素芐基酯鈉鹽沉淀。將反應混合物過濾，獲得濾餅，用甲醇沖洗濾餅并干燥。由此得到以鈉鹽形式存在的肝素芐基酯(7.4g)。經測定，酯化程度為97%。2、肝素衍生的多糖混合物將上面得到的以鈉鹽形式存在的肝素芐基酯(5g)溶于水(125ml)中，加熱至75°C。向此溶液中加入氫氧化鈉(0.5g)，并維持溫度在75t:，1.5小時，從而使肝素降解。然后將反應混合物冷卻至約20°C，加入鹽酸進行中和。再加入氯化鈉使得反應混合物中的氯化鈉濃度為10%(w/v)。向反應混合物中加入甲醇(375ml)，析出沉淀，過濾獲得濾餅，甲醇洗滌后，真空干燥，獲得肝素衍生的多糖混合物(淺黃色，4.Og)。3、純化將上一步驟制備的肝素衍生的多糖混合物溶于水中，形成濃度約10%的水溶液。用1MNaOH調節pH至8.4±0.2。將硼氫化鈉(按10g/kg肝素衍生的多糖混合物計)加入到該溶液中，靜置l個小時，然后用3M鹽酸將pH調節至4.0-4.4以消除過多的硼氫化物。靜置30分鐘，并用2MNaOH調節調節pH至7.0。然后加入溶液體積3倍體積的甲醇，析出沉淀，過濾獲得濾餅，用甲醇洗滌后，真空干燥，從而得到純化的肝素衍生的多糖混合物(白色，3.8g)。經測定，所述的肝素衍生的多糖混合物的性質如下重均分子量3,100道爾頓分子量小于1700道爾頓的組分含量(Y)18%抗凝血因子Xa活性106IU/毫克抗凝血因子IIa活性2.9IU/毫克抗凝血因子Xa活性/抗凝血因子IIa活性比36.6經常規方法測定，在所述混合物中的構成多糖中，在其一端具有不飽和的4，5_葡糖醛酸2-0-硫酸酯結構單元。實施例4肝素衍生的多糖混合物的制備lj干素芐基酯鈉鹽的制備8將芐基氯(15ml)加入到肝素芐乙氧銨鹽(15g)二氯甲烷(75ml)溶液中。將溶液加熱到37t:，維持36小時。然后加入10%的醋酸鈉甲醇溶液(90ml)，析出肝素芐基酯鈉鹽沉淀。將反應混合物過濾，獲得濾餅，用甲醇沖洗濾餅并干燥。由此得到以鈉鹽形式存在的肝素芐基酯(7.2g)。經測定，酯化程度為93%。2、肝素衍生的多糖混合物將上面得到的以鈉鹽形式存在的肝素芐基酯(5g)溶于水(125ml)中，加熱至75°C。向此溶液中加入氫氧化鈉(0.45g)，并維持溫度在75°C，1.5小時，從而使肝素降解。然后將反應混合物冷卻至約20°C，加入鹽酸進行中和。再加入氯化鈉使得反應混合物中的氯化鈉濃度為10%(w/v)。向反應混合物中加入甲醇(750ml)，析出沉淀，過濾獲得濾餅，甲醇洗滌后，真空干燥，獲得肝素衍生的多糖混合物(淺黃色，3.9g)。3、純化將上一步驟制備的肝素衍生的多糖混合物溶于水中，形成濃度約10%的水溶液。用1MNaOH調節pH至8.4±0.2。將硼氫化鈉(按10g/kg肝素衍生的多糖混合物計)加入到該溶液中，靜置l個小時，然后用3M鹽酸將pH調節至4.0-4.4以消除過多的硼氫化物。靜置30分鐘，并用2MNaOH調節調節pH至7.0。然后加入溶液體積3倍體積的甲醇，析出沉淀，過濾獲得濾餅，用甲醇洗滌后，真空干燥，從而得到純化的肝素衍生的多糖混合物(白色，3.6g)。經測定，所述的肝素衍生的多糖混合物的性質如下重均分子量3，600道爾頓分子量小于1700道爾頓的組分含量(Y)13%抗凝血因子Xa活性126IU/毫克抗凝血因子IIa活性5.3IU/毫克抗凝血因子Xa活性/抗凝血因子IIa活性比23.8經氫譜法測定，在所述混合物中的構成多糖中，在其一端具有不飽和的4，5-葡糖醛酸2-0-硫酸酯結構單元。實施例5肝素衍生的多糖混合物的制備1、肝素芐基酯鈉鹽的制備將芐基氯(15ml)加入到肝素芐乙氧銨鹽(15g)二氯甲烷(75ml)溶液中。將溶液加熱到40°C，維持24小時。然后加入10%的醋酸鈉甲醇溶液(90ml)，析出肝素芐基酯鈉鹽沉淀。將反應混合物過濾，獲得濾餅，用甲醇沖洗濾餅并干燥。由此得到以鈉鹽形式存在的肝素芐基酯(7.3g)。經測定，酯化程度為93%。2、肝素衍生的多糖混合物將上面得到的以鈉鹽形式存在的肝素芐基酯(5g)溶于水(125ml)中，加熱至80°C。向此溶液中加入氫氧化鈉(0.45g)，并維持溫度在75°C，1.5小時，從而使肝素降解。9然后將反應混合物冷卻至約20°C，加入鹽酸進行中和。再加入氯化鈉使得反應混合物中的氯化鈉濃度為10%(w/v)。向反應混合物中加入甲醇(750ml)，析出沉淀，過濾獲得濾餅，甲醇洗滌后，真空干燥，獲得肝素衍生的多糖混合物(淺黃色，3.9g)。3、純化將上一步驟制備的肝素衍生的多糖混合物溶于水中，形成濃度約10%的水溶液。用1MNaOH調節pH至8.4±0.1。將硼氫化鈉(按12g/kg肝素衍生的多糖混合物計)加入到該溶液中，靜置l個小時，然后用3M鹽酸將pH調節至4.0-4.4以消除過多的硼氫化物。靜置30分鐘，并用2MNaOH調節調節pH至7.0。然后加入溶液體積3倍體積的甲醇，析出沉淀，過濾獲得濾餅，用甲醇洗滌后，真空干燥，從而得到純化的肝素衍生的多糖混合物(白色，3.7g)。經測定，所述的肝素衍生的多糖混合物的性質如下重均分子量3,300道爾頓分子量小于1700道爾頓的組分含量(Y)16%抗凝血因子Xa活性116IU/毫克抗凝血因子IIa活性3.8IU/毫克抗凝血因子Xa活性/抗凝血因子IIa活性比30.5實施例2-5結果表明，本發明肝素衍生的多糖混合物具有優異的抗血栓性能，且副作用低，而且基本上沒有有機堿和硫酸皮膚素等不利成分的殘留。實施例6藥物組合物注射液的制備(相當于50mg肝素衍生的多糖混合物/支)1.處方實施例2中制備的肝素衍生的多糖混合物50克注射用水加至500ml_制成1000支2.工藝2.1處方量的降解物溶于一定量(約400毫升)的注射用水中；2.2用注射用水定容至500ml;2.3無菌過濾，灌裝，2.4質量檢驗。實施例7藥物組合物注射液的制備(相當于30mg肝素衍生的多糖混合物/支)1.處方實施例5中制備的肝素衍生的多糖混合物注射用水加至30克500ml1000支-定量(約400毫升)的注射用水中制成2.工藝2.1處方量的降解物溶于-2.2用注射用水定容至500ml;2.3無菌過濾，灌裝，2.4質量檢驗。在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范權利要求一種肝素衍生的多糖混合物，所述混合物是肝素或肝素酯或肝素酯鹽的降解產物，其特征在于，所述混合物具有下述特性-重均分子量為3100～4500道爾頓；-抗凝血因子Xa的活性為100-150IU/毫克，抗凝血因子IIa的活性為0.001-10IU/毫克，且抗凝血因子Xa活性與抗凝血因子IIa活性的比值≥10；-在所述混合物中的構成多糖中，在其一端具有不飽和的4，5-葡糖醛酸2-O-硫酸酯結構單元；和-所述的多糖混合物為堿金屬鹽或堿土金屬鹽形式。2.如權利要求1所述的多糖混合物，其特征在于，所述多糖混合物的抗凝血因子Xa活性是125-150IU/毫克，和/或重均分子量是32004000道爾頓。3.如權利要求1所述的多糖混合物，其特征在于，所述混合物為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽形式。4.如權利要求l所述的多糖混合物，其特征在于，所述混合物的抗凝血因子IIa活性為0.01-5IU/毫克。5.如權利要求1所述的多糖混合物，其特征在于，所述混合物的抗凝血因子Xa活性與抗凝血因子IIa活性的比值^20，較佳地^25，更佳地^30。6.如權利要求l所述的多糖混合物，其特征在于，按下式計，所述混合物中分子量《1700道爾頓的肝素衍生的多糖的含量Y《20%:分子量《1700道爾頓的肝素衍生的多糖的重量Y=-^~~~X100%。肝素衍生的多糖混合物的重量7.—種權利要求1所述的肝素衍生的多糖混合物的制備方法，其特征在于，包括步驟(a)在水性溶劑中，在pH10-14和堿金屬氫氧化物存在下，降解肝素芐酯堿金屬鹽或堿土金屬鹽，從而形成降解的肝素衍生的多糖；禾口(b)從反應體系中分離或純化出權利要求1所述的肝素衍生的多糖混合物。8.如權利要求7所述的方法，其特征在于，所述的肝素芐酯堿金屬鹽或堿土金屬鹽的酯化度是60-99%，更佳地為7095%。9.如權利要求l所述的肝素衍生的多糖混合物的用途，其特征在于，用于(a)制備抗血栓形成藥物；(b)制備治療心血管疾病的藥物；或(c)制備治療腦血管疾病的藥物。10.—種藥物組合物，其特征在于，它含有作為活性組分的權利要求1所述的肝素衍生的多糖混合物和藥學上可接受的載體。全文摘要本發明涉及一種肝素衍生的多糖混合物及其制法和藥物組合物。具體地，本發明的肝素衍生的多糖混合物是肝素或肝素酯或肝素酯鹽的降解產物，并具有以下特性重均分子量為3100～4500道爾頓；抗凝血因子Xa的活性高且抗凝血因子IIa的活性低。本發明肝素衍生的多糖混合物的抗血栓性能優異，且副作用低，沒有有機堿和硫酸皮膚素等不利成分的殘留。文檔編號A61P9/00GK101711771SQ20081020081公開日2010年5月26日申請日期2008年10月7日優先權日2008年10月7日發明者徐學明申請人:上海喜恩醫藥科技發展有限公司;上海醫藥工業研究院