一種治療癌性疼痛的中藥組合物及其制備方法

專利名稱：：一種治療癌性疼痛的中藥組合物及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種治療癌性疼痛的中藥組合物及其制備方法，屬中藥領域。技術背景癌性疼痛是癌癥最常見，最難控制的癥狀，由于疼痛的加劇和強烈刺激，直接影響患者的食欲、睡眠、心理狀況和治療效果，是惡性腫瘤患者失去治療信心和生存欲望的重要原因之一。全世界每年新發的癌癥病人約700萬，其中3050%伴有疼痛，我國現有癌癥病人200萬，每年新發病人160萬，據調查我國的癌痛發生率為51.5%，據世界衛生組織(WHO)報道，全世界每天約有350400萬癌癥病人在忍受著疼痛的折磨，其中半數以上屬中度或重度疼痛，嚴重降低了患者的生存質量。為了提高病人生存質量，減輕乃至解除疼痛,WHO于1982年成立了世界衛生組織癌痛治療委員會，世界各國學者努力尋找癌性疼痛的新治療方法，以期使癌癥患者從疼痛中解救出來。目前應用世界衛生組織(WHO)大力推廣的"三階梯藥物止痛法"控制癌痛的方案，療效雖然比較確切，但長期使用鎮痛劑毒副作用大，成癮性、依賴性強，并受患者耐受性的限制，致使部分病人止痛效果欠佳。因此癌性疼痛的相關研究己成為全球性的重要研究課題。
發明內容本發明的目的是提供一種療效顯著的治療癌性疼痛的中藥組合物及其制備方法。治療癌性疼痛的中藥組合物(下簡稱癌痛平)由以下原料藥制成鼠婦3-5重量份、蚤休4-6重量份、蓽茇3-5重量份、制白附子3-6重量份、制乳香1-3重量份、制天南星2-6重量份。本發明還分別針對不同類型的癌性疼痛，增加以下原料藥組份氣虛型癌性疼痛增加黨參l-2重量份，黃芪1-3重量份；血虛型癌性疼痛增加增加當歸l-3重量份，生地1-2重量份；陰虛型癌性疼痛增加沙參l-3重量份，麥冬1-2重量份；陽虛型癌性疼痛增加桂枝l-2重量份，烏藥l-2重量份；氣滯型癌性疼痛增加柴胡l-2重量份，枳殼l-3重量份；濕阻型癌性疼痛增加蒼術1-3重量份，半夏1-重量份；熱毒型癌性疼痛增加野菊花1-2重量份，大青葉1-3重量份。在上述各組合物中，均可含有甘草1-2重份。本中藥組合物癌痛平可以是顆粒劑、膠囊劑、片劑、口服液、合劑或水劑等各種劑型。本發明以中醫理論為指導，針對癌性疼痛病因為癌毒內郁，痰淤互結，經絡壅塞，提出了"消癌解毒、化痰祛瘀、通絡止痛"之治療方法，采用辨證與辨病相結合選藥組方研制而成的中藥組合物"癌痛平"治療癌性疼痛，具有安全、有效、穩定、可控和經濟的特點，臨床療效顯著。經臨床試驗，60例患者隨機分為兩組，治療組(30例，口服癌痛平膠囊)、對照組(30例，口服舒爾芬片)，治療1周，觀察兩組患者疼痛相關情況，血漿p-內啡肽(P-EP)、cAMP水平，血液流變學指標、生活質量的改善以及藥物不良反應發生率等方面變化情況，結果證明癌痛平膠囊的總有效率為90%，對照組為83%，兩組臨床療效比較差異無顯著性。藥效學實驗證明，癌痛平制劑能抑制對乙酸刺激、電刺激、熱刺激所致的小鼠疼痛反應，不僅具有良好的鎮痛作用，而且具有較好的抗癌作用；增強非特異性免疫功能和細胞免疫功能明顯。可見，癌痛平具有較好的臨床鎮痛效果，能提高癌癥患者的生活質量，且藥源豐富、價格低廉、服用方便、無明顯毒副作用，在國內外有廣闊的市場和良好的開發前景，推廣應用后將會取得顯著的社會效益和經濟效益。本發明提供癌痛平的制備方法，按如下步驟(1)分別稱取中藥原藥材鼠婦、蚤休、蓽茇、制白附子、制乳香、制天南星；(2)蓽茇、制乳香兩味藥材，用60~70%的乙醇回流提取兩次，得醇提液；乙醇的加入量第一次加為藥材量的710倍量，第二次為58倍量，每次回流2^4小時，(1)鼠婦、蚤休、制白附子和制天南星四味藥材，水煎煮兩次，水提液濃縮至相對密度1.0-1.09;加水量第一次為藥材量的10~14倍量，第二為812倍量，每次水煎煮2~4小時；(2)步驟(3)所得水提濃縮液加95%乙醇至含醇濃度為60°/c^80%，至沉淀析出，放置澄清1224小時，取上清液；(3)將步驟(4)所得上清液與步驟(2)所得蓽茇、制乳香的醇提液合并；減壓薄膜濃縮，得相對密度為0.8-1.1的癌痛平浸膏。將上述浸膏按常規方法加入適量輔料，制成合劑或加水稀釋成口服液。將浸膏液噴霧干燥成干粉；加適量輔料(如糊精和甜菊糖)，混勻，干法制粒(滾壓法20-60目)，得顆粒劑，或灌裝成膠囊劑。將浸膏液噴霧干燥成的干粉加0.2-0.8%硬脂酸鎂，勻混，壓片得片劑，具體實施方式實施例l癌痛平膠囊的制備方法癌痛平制劑的六味原藥中，將蓽茇、制乳香兩味用70%乙醇提取兩次，第一次加7倍量，第二次加5倍量，每次2小時。鼠婦、蚤休、制白附子、制天南星四味加水煎煮兩次，第一次加11倍量，第二次加10倍量，每次2小時；合并水提液，濃縮至相對密度1.05~1.09，加95%乙醇至含醇濃度為60%,使之產生沉淀，放置18小時，取上清液與蓽茇、制乳香的醇提液合并。醇合并液，0.085Mpa、65-70'C下過減壓薄膜，濃縮至相對密度1.02~1.05(60°C)。濃縮液噴霧干燥(進風溫度17(TC，出風溫度70'C)，加適量糊精和甜菊糖，混勻，干法制粒(滾壓法，20^60目)，裝膠囊，分裝，即得。制備癌痛平膠囊的三批中試數據如表1:表1癌痛平膠囊三批中試紀錄<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實施例2癌痛平對乙酸剌激致小鼠疼痛的藥效試驗取KM小鼠，隨機分為四組，各組分別按以下劑量灌胃給藥。(1)空白對照組蒸餾水20ml/kg;(2)曲馬多組0.06g/kg;(3)癌痛平I組9.0g/kg;(4)癌痛平II組36.0g/kg。四組小鼠分別給藥lh后，每鼠腹腔注射0.5%乙酸0.21111/只，觀察注射乙酸后15min內，各組小鼠出現的扭體反應動物數和扭體反應次數，結果見表2。表2癌痛平對乙酸所致小鼠疼痛反應的影響(扭體法)(X士S)組別動物數劑量扭體反應次數無扭體反應(只)(g/kg)(節5min)動物數(只)空白對照組12一34.3±15.80曲馬多組120.0612"癌痛平I組149.018.3±11.2'0癌痛平n組1336.012.6±9.8"1注*p<0.05,林p<0.01，與空白對照組比較結果顯示，癌痛平i、n組及曲馬多組均能減少小鼠的扭體反應次數，與空白對照組比較具有顯著性差異(P<0.05，o.oi)，表明癌痛平對乙酸刺激所致的小鼠疼痛(扭體反應)有顯著的抑制作用。實施例3癌痛平對電剌激致小鼠足跖疼痛反應的影響用YSD-4型藥理生理多用儀進行以下測定(設置參數連續、時間0.5s、頻率8HZ):先將小鼠放在導電銅絲板上，通電后調節電壓輸出鈕，使電壓由低到高，以秒表記錄時間。當小鼠出現第一聲尖叫時立即斷電，記錄電壓和頻率值，作為該小鼠的痛閾值(若用藥前到達痛閾值超過15秒者剔除不用)。然后取KM小鼠，隨機分為四組，各組分別按下灌胃給藥(1)空白對照組蒸餾水20ml/kg;(2)曲馬多組0.06g/kg;(3)癌痛平I組:9.0g/kg;(4)癌痛平II組36.0g/kg。每組小鼠均在給藥后0.51!、lh、2h、3h分別進行以下兩步試驗①在原電壓和頻率的情況下，測定出現小鼠尖叫的動物數和未尖叫的動物數(即鎮痛動物數)，并計算鎮痛百分率[(鎮痛動物數/動物數)xioo%];②電壓由低到高，測定小鼠出現第一聲尖叫的痛閾值(測兩次，每次間隔lmin，取均值)。試驗結果見表3、4。表3癌痛平對電刺激致小鼠足跖疼痛的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注*{X0.05,**p<0.01，與空白對照組比較。表4癌痛平對電刺激致小鼠足跖疼痛的影響(7±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實驗結果顯示，癌痛平I、II組及曲馬多組均能減少小鼠對電刺激致痛反應的動物數，提高小鼠對電刺激致疼痛反應的電壓閾值，與空白對照組比較有顯著性(P<0.05，0.01)，表明癌痛平對電刺激致小鼠足跖疼痛反應有顯著的抑制作用。實施例4癌痛平對對熱剌激致小鼠疼痛反應的影響(熱板法)取KM雌性小鼠，55±0.5°。恒溫熱刺激致痛，預先測定痛閾值，以小鼠舔后足為疼痛反應信息，以痛反應的潛伏期為痛閾指標，其中痛閾值不超過30s的為合格小鼠。挑選出的合格小鼠，隨機分為4組，各組分別按下給藥(1)空白對照組蒸餾水20ml/kg;(2)曲馬多組0.06g/kg;(3)癌痛平I組9.0g/kg;(4)癌痛平II組36.0g/kg。各組小鼠均分別在給藥后0.5h、lh、1.5h、2h測其痛閾值。結果見表5。表5癌痛平對小鼠的鎮痛作用(熱板法)(J±S)組別動物數(只)劑量痛閾值(s)給藥前0.5h給藥后痛閾提高百分率(％)lh1.5h2h空白對照組11一13.9±5.8一2.8±6.2一4.ftt4.7一3.4士5.21.扭4.4曲馬多組19.9il6.4'26.5±20.0*35.8±15.4*27.5士2.04'110.0612.6±3.1癌痛平I組109.012.0±3.6一1.0±5.51.7±4.9'2.9±5.9'3.8±11.3癌痛平II組1136.012.8±4.32.3±3.5*2.1±3.4"1.5士5.4'4.9±5.0注*P<0.05,**P<0.01，與空白對照組比較。實驗結果顯示，癌痛平i、n組及曲馬多組均能提高小鼠的痛閾值，與空白對照組比較有顯著性(P<0.05，0.01)，表明癌痛平對熱刺激致小鼠足跖疼痛反應有顯著的抑制作用。實施例5癌痛平對HAC肝癌小鼠的影響無菌條件下，在KM雌性小鼠右腋下接種HAC肝癌細胞2Xl()S個/只，次日隨機分為4組分別為(1)模型組蒸餾水20ml/kg;(2)環磷酰胺組15mg/kg;(3)癌痛平I組9.0g/kg;(4)癌痛平II組36.0g/kg。同期另設一空白對照組。各組按上述劑量每日灌胃給藥1次，連續給藥8日。末次給藥后次日，進行如下試驗①稱其體重；②眼眶取血，測定白細胞(WBC)數；③處死小鼠后取出腫瘤、脾臟和胸腺，并稱其重量；④組織學檢查將腫瘤組織用4%甲醛溶液固定，石蠟包埋，切片，HE染色后用光鏡檢査，并用圖象處理系統處理并計算腫瘤壞死的程度[用面密度(目標總面積/場總面積)表示]，結果如下小鼠體重、脾重、胸腺重和白細胞數，見表6。表6癌痛平對MC肝癌小鼠體重、脾重、胸腺重和白細胞數的影響(7±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注#p<0.05，雜[XO.Ol，與空白對照組比較；*p<0.05，**p<0.01，與模型組比較癌重及癌重抑制率[(對照組癌重一治療組癌重)/對照組癌重X100y。]，見表7。表7癌痛平對HAC肝癌小鼠癌重的影響(J±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注*p<0.05，**p<0.01，與模型組比較經組織學檢査腫瘤壞死程度，見表8。表8癌痛平對HAC肝癌小鼠腫瘤壞死程度(面密度)的影響(7±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注**p<0.01，與模型組比較實驗結果顯示①癌痛平I、II組均能減輕HAC肝癌小鼠的癌重，其抑癌率分別達到64.0%和523%;癌痛平在抑癌的同時，未見明顯脾臟和胸腺重量的減輕、白細胞數下降，而環磷酰胺組明顯可見脾臟和胸腺重量均減輕、白細胞數減少，提示癌痛平對免疫系統抑制作用小。②癌痛平能提高HAC肝癌小鼠癌組織的壞死程度，與模型組比較具有顯著性差異(P<0.01)。表明癌痛平對肝癌小鼠具有較好的抗癌作用。實施例6癌痛平對人肝癌細胞株SMMC-7721的抑制作用的體外試驗將細胞培養瓶中貼壁的細胞，用0.25%胰蛋白酶消化，加含10%FCS的RPMI-1640培養液，并用玻璃滴管輕輕吹打成單細胞懸液。將細胞濃度調整為lxl04/ml，接種于96孔培養板內。各孔加入SMMC-7721細胞懸液90nl，然后分成以下的組別(1)空白對照組RPMI-1640培養液；(2)CTX組終濃度為56ng/ml;(3)癌痛平I組終濃度lpg/ml(按生藥量計算)；(4)癌痛平II組終濃度10ng/ml(按生藥量計算)；(5)癌痛平m組終濃度100jig/ml(按生藥量計算)。各組加入體積均為10nl。37'C、5MC02條件下進行培養。噻唑藍還原法(MTT法)測定SMMC-7721細胞增殖反應，結果見表9。表9癌痛平對人肝癌細胞株S顧C-7721的抑制作用(f±S)組別動物數濃度(pg/ml)A值(490nm)、o泰紫空白對照組6一0.48±0.03一CTX組6560.28±0.03**41.7癌痛平I組610.40±0.0916.7癌痛平n組6100.42±0.0712.5癌痛平m組61000.20±0.03**58.3注**p<0.01，與空白對照組比較實施例7癌痛平對環磷酰胺免疫抑制小鼠腹腔巨噬細胞吞噬功能的影響取雄性ICR小鼠50只，隨機均分為(1)空白對照組蒸餾水20ml/kg;(2)模型組蒸餾水20ml/kg;(3)云芝多糖組0.4g/kg;(4)癌痛平I組9.0g/kg;(5)癌痛平II組18.0g/kg。除空白對照組外，其佘各組小鼠腹腔注射環磷酰胺40mg/kg，每日1次，連續5曰。同時給藥組分別各組按上述劑量以20ml/kg灌胃給藥，每日l次，連續給藥6日。末次給藥1小時后，各鼠腹腔注射5%雞紅細胞(CRBC)生理鹽水溶液0.4ml，8小時后處死小鼠，消毒腹部，露出腹膜，腹腔內注入生理鹽水2ml，輕揉腹部lmin，吸取腹腔液，混勻后滴于載玻片上，在37'C孵箱中溫育30min，取出后以生理鹽水沖洗玻片上未被吞噬的CRBC及其它細胞，吹干后以甲醇固定5min，Giemsa液染色20min，以水沖洗，晾干后用油鏡觀察200個巨噬細胞，按下列公式計算吞噬百分率和吞噬指數。實驗結果見表10。吞噬百分率=(吞噬CRBC的巨噬細胞數/觀察的巨噬細胞數)X100%吞噬指數=被吞噬的CRBC總數/觀察的巨噬細胞總數表IO癌痛平對環磷酰胺免疫抑制小鼠巨噬細胞吞噬功能的影響±S)組別劑量(g/kg)動物數(只)吞噬百分率(%)吞噬指數空白對照組—1031.6±5.30.43±0.07模型組一1014.5土3.8^0.19土0.05^云芝多糖組0.41024.9±5.4**0.28±0.06**癌痛平I組9.01016.7±2.40.20±0.02癌痛平II組18.01019.0±3.3*0.23±0.04注##p<0.01，與空白對照組比較；*p<0.05,,與模型組比較實驗結果顯示，環磷酰胺能使小鼠的吞噬百分率及吞噬指數顯著下降，模型組與空白對照組比較具有顯著性差異(PO.Ol)，而癌痛平I、II組及云芝多糖組能明顯對抗環磷酰胺對小鼠吞噬功能的抑制作用，表明癌痛平具有增強非特異性免疫功能的作用。實施例8癌痛平對環磷酰胺免疫抑制小鼠遲發型足跖腫脹的影響取雄性ICR小鼠50只，隨機均分為(1)空白對照組蒸餾水20ml/kg;(2)模型組蒸餾水20ml/kg;(3)云芝多糖組0.4g/kg;11(4)癌痛平I組:9.0g/kg;(5)癌痛平II組18.0g/kg。各鼠頸背部皮下注射2%綿羊紅細胞0.2ml致敏。除空白對照組外，其余各組小鼠腹腔注射環磷酰胺40mg/kg，每日l次，連續5日。同時給藥組分別各組按上述劑量以20ml/kg灌胃給藥，每日1次，連續給藥6日。末次給藥1小時后，各鼠右后足跖皮下注射20%綿羊紅細胞4(^1，左后足跖皮下注射等體積無菌生理鹽水，24小時后，測量左、右后足跖的厚度，以其差值表示腫脹度，結果見表ll。表11癌痛平對環磷酰胺免疫抑制小鼠遲發型足跖腫脹的影響(X±S)劑量動物數足跖腫脹度組別(只)(xl(T2mm)空白對照組一1076.7±10.2模型組一1028.6*9.0**云芝多糖組0.41045.3±8.7**癌痛平I組9.01036.1±11.9癌痛平n組18.01040.5±13.3*注##p<0.01,與空白對照組比較；**p<0.01*p<0.05，與模型組比較實驗結果顯示，環磷酰胺能明顯減弱綿羊紅細胞所致小鼠遲發型足跖腫脹，模型組與空白對照組比較具有顯著性差異(po.oi)，而癌痛平i、n組及云芝多糖組則能對抗環磷酰胺的抑制作用，其中癌痛平ii組與模型組比較具有顯著性差異(p<0.05)，表明癌痛平對細胞免疫功能具有增強作用。實施例9癌痛平對環磷酰胺免疫抑制小鼠血清溶血素含量的影響取雄性ICR小鼠50只，隨機均分為以下五組(1)空白對照組蒸餾水20ml/kg;(2)模型組蒸餾水20ml/kg;(3)云芝多糖組0.4g/kg;(4)癌痛平I組9.0g/kg;(5)癌痛平II組18.0g/kg。各鼠先進行腹腔注射1.25乂109/1111綿羊紅細胞0.21111致敏；然后，除空白對照組(l)外，其余各組小鼠腹腔注射環磷酰胺40mg/kg，每日l次，連續5日，同時各給藥組分別各組按上述劑量以20ml/kg灌胃給藥，每日1次，連續給藥6閂。末次給藥l小時后，眼眶取血，分離血清，以生理鹽水將血清稀釋400倍。試管中加入上述稀釋血清lml，5%綿羊紅細胞0.5瓜1，10yo豚鼠血清lml，37'C水浴中保溫10min，然后轉移至冰浴中以終止反應。將反應管以3000rpm離心10min，取上清液1ml加入都氏試劑3ml，混勻后室溫放置10min，721型分光光度計測定540nrn處吸收值。另取試驗用的經過洗漆的綿羊紅細胞(5%)0.25ml，加都氏試劑3.75ml，搖勻后放置10min，540nm處比色，該值即為綿羊紅細胞半數溶血時的吸收度值。樣品的半數溶血值(HCso)=(樣品的吸收度值/綿羊紅細胞半數溶血時吸收度值)X400。結果見表12。表12癌痛平對環磷酰胺免疫抑制小鼠血清溶血素含量的影響(^土S)劑量動物數血清溶血素組別(只)(HC50)空白對照組—10122.5±32.7模型組—1043.7土16.6新云芝多糖組0.41058.4±13.3癌痛平I組9.01044.8±12.1癌痛平n組18.01056.5±12.3注湖IKO.OI，與空白對照組比較實驗結果顯示，環磷酰胺能明顯降低小鼠血清溶血素含量，模型組與空白對照組比較具有顯著性差異(PO.Ol)，而癌痛平II組、云芝多糖組對低下的小鼠溶血素水平呈回升趨勢，但與模型組比較無顯著性差異(P>0.05)。表明癌痛平對體液免疫的增強作用較弱。實施例IO癌痛平成癮性試驗取KM小鼠，體重2022g，早S各半。隨機分為5組，即(1)空白對照組蒸餾水20ml/kg;(2)曲馬多組0.06g/kg;(3)癌痛平I組9.0g/kg;(4)癌痛平II組18.0g/kg;(5)癌痛平III組36.0g/kg。每日灌胃1次，連續給藥14天。各組按上述劑量以20ml/kg灌胃給藥。給藥2h后，各組小鼠腹腔注射納洛酮10mg/kg催癮，然后立即把小鼠放到一個高35cm，直徑30cm的玻璃圓臺內，觀察用藥后10min內的跳躍次數和跳躍動物數。結果進行乂2檢驗(計數資料)和t檢驗(計量資料)，結果見表13。表13癌痛平對小鼠成癮反應的影響組別動物數(只)劑量(g/kg)跳躍次數(次/10min)(X土S)瑕^躍動物數(只)空白對照組20—0.8±3.61曲馬多組200.066.0土6.5"12**癌痛平I組209.00.4±1.81癌痛平n組2018.00.5±1.62癌痛平m組2036.00.1±0.21**p<0.01與空白對照組比較實驗結果顯示陽性藥曲馬多在給藥14天后，小鼠出現較明顯成癮性，表現為在用納絡酮阻斷后小鼠出現跳躍反應，與空白對照組比較具有顯著性差異(PO.Ol)。而癌痛平三個劑量組僅出現個別小鼠跳躍反應，與空白對照組比較無明顯差異(P>0.05)，表明癌痛平無成癮性。實施例ll癌痛平噴干粉的急性毒性試驗一、一次給藥的小鼠急性毒性試驗試驗方法取KM小鼠10只，體重1820g，雌雄各半。實驗前禁食(不禁水)12小時后，以8.4g/ml的濃度按O.4ml/10g—次灌胃給藥，連續觀察一周，記錄受試小鼠活動、行為及死亡等情況，死亡小鼠及時進行尸檢。試驗結果按上述劑量給藥的小鼠，于給藥后當日出現活動減少，糞便質地較軟但成形，顏色為棕褐色；給藥第2日后小鼠活動、體重增長等均正常，一周內也未見小鼠有其它異常情況發生。故癌痛平在最大濃度、最大體積時一次給藥未見小鼠死亡，表明癌痛平毒性較低，無法測出LDso，因此改做一日內多次最大給藥量試驗。二、一日內多次給藥的小鼠最大給藥量試驗實驗方法-取KM小鼠20只，體重1720g，雌雄各半。實驗前禁食(不禁水)12小時后，以8.4g/ml的濃度每次按O.35ml/10g、一日二次進行灌胃給藥，連續觀察一周，記錄受試小鼠活動、行為及死亡等情況，死亡小鼠及時進行尸檢。試驗結果按上述劑量給藥的小鼠，于給藥后當日出現活動減少，糞便質地較軟但成形，顏色為棕褐色；給藥第2日后小鼠活動、體重增長等均正常，一周內也未見小鼠有其它異常情況發生。故癌痛平一日內多次給藥的小鼠最大給藥量為588g/kg。上述一、二實驗結果顯示癌痛平一日內多次灌胃給藥的最大給藥量為588g/kg，如按臨床成人一日口服量為56g/60kg計算，則該藥的小鼠一日灌胃的最大給藥量為臨床成人一日口服量的632倍[(588g/kg)/(56g/60kg)]，表明癌痛平口服安全度較大。實施例12臨床試驗一.入選參試患者符合以下條件1.診斷標準(l)西醫診斷確診為原發或繼發轉移的癌癥患者，并以疼痛為主要癥狀或伴有疼痛癥狀。(2)中醫辨證為癌毒內郁、痰瘀互結證精神萎靡，面色黯黑，疼痛時輕時重，多為脹痛、刺痛，痛有定處，或可觸及包塊，按之則甚，夜寐困難，食納無味，舌質暗紅、紫暗或有瘀斑(點)，苔膩或少苔有裂紋，脈弦、滑數或澀。2.其它條件(1)確診為原發或繼發轉移的癌癥患者，以疼痛為主要癥狀或伴有疼痛癥狀；(2)符合中醫癌毒內郁、痰瘀互結證的辨證標準；(3)Karnofsky(KPS)評分>60分；(4)肝腎功能及血象正常；(5)預計生存>2個月；(6)年齡1865歲；(7)能夠隨訪。二.排除病例(1)合并心血管、肝臟、腎臟和造血系統等嚴重原發性疾病患者；(2)精神病患者；(3)妊娠或哺乳期婦女；(4)過敏體質者；(5)未按規定用藥，無法判斷療效或同時使用了其他治療方案者；(6)治療過程中出現病情惡化，或因其他原因中途退出治療者。二.試驗采用隨機數字表法將患者分為兩組，治療組(30例，口服癌痛平膠囊)；對照組(30例，口服舒爾芬片)，治療1周，觀察兩組患者疼痛相關情況，血漿P-內啡肽(P-EP)、cAMP水平，血液流變學指標、生活質量的改善以及藥物不良反應發生率等方面變化情況。1治療方法治療組口服癌痛平膠囊每粒膠囊0.4g，含生藥2.128g,由南京中醫藥大學中醫藥研究院提供，批號20061120)，每次4粒，每日3次，7天為1個療程。對照組口服舒爾芬片(含磷酸可待因15mg、雙氯芬酸鈉25mg，山西省太原晉陽制藥廠生產)每次40mg，每日3次，7天為1個療程。患者治療期間停止使用其它鎮痛藥物或鎮痛療法，放、化療等抗癌治療、支持療法根據病情需要使用。2.治療結果(1)臨床療效標準分為以下四等級-治愈疼痛停止，其他癥狀消失，生活質量明顯提高。顯效疼痛強度減輕1級以上，發作次數或疼痛持續時間減少1/2以上，其他癥狀基本消失，生活質量提高或穩定。有效疼痛強度減輕不足l級，發作次數或疼痛持續時間減少不足1/2，其他癥狀改善，生活質量穩定。無效疼痛強度未減輕，發作次數或疼痛持續時間未減少，其他癥狀無改善，生活質量降低。(2)疼痛程度評估標準以主訴疼痛程度分級法(VRS)和數字分級法(NRS)綜合判定。VRS:根據患者主訴疼痛的程度分為四級，0級無痛，I級輕度疼痛，II級中度疼痛，EI級重度疼痛；NRS:用010的數字代表不同程度的疼痛，0為無痛，10為最劇烈疼痛，讓患者自己圈出一個最能代表其疼痛程度的數字。兩種疼痛程度分級法的相互關系為0-4為輕度疼痛，5-6為中度疼痛，7-10為重度疼痛。(3)生活質量改善標準根據KPS標準進行判定凡在療程結束后較治療前增加大于或等于20分者為提高，減少大于或等于20分者為降低，增加或減少不足20分者為穩定。兩組治療結果比較如下(1)兩組療效比較治療組30例，治愈4例(13.3%),顯效12例(40.0%),有效11例(36.7%),無效3例(10.0%)，愈顯率53.3%，總有效率卯.0%;對照組30例，治愈3例(10.0%)，顯效ll例(36.7%)，有效ll例(36.7%)，無效5例(16.7%)，愈顯率為46.7%，總有效率83.3%。兩組總有效率比較差異無顯著性，兩組療效相當。(2)兩組患者治療前后(治療前/治療后例)疼痛強度比較治療組無痛0/4例，輕度7/15例，中度17/6例，重度6/5例。對照組無痛0/3例，輕度6/14例，中度16/616例，重度8/7例。治療后兩組患者疼痛強度均有明顯下降，治療前后比較差異有顯著性(P<0.05)。(3)兩組患者治療前后疼痛情況比較見表14。疼痛次數、疼痛持續時間、壓痛指數、叩痛指數治療前兩組比較差異無顯著性，治療后兩組均比治療前顯著改善(PO.Ol)，兩組治療后比較差異無顯著性。表14兩組患者治療前后疼痛情況比較(J±S)組別例數疼痛次數(次/d)疼痛持續時間(h)壓痛指數叩痛指數治療前3.60±1.352.79±1.480.80±0.71U3±0.64治療301.43±1.01*0.95±0.94'0.37±0.52*0.5肚0.49'治療后治療前3.20±1.033.45±1.350.85±0.510.95±0.46對照301.60±1.22'1.65土1.58'0.45±0.51*0.53士0.37'治療后注與本組治療前比較，*P<0.01(4)兩組患者止痛作用起效時間及維持時間比較起效時間(h):治療組為0.58±0.33，對照組為0.53±0.28;維持時間(h):治療組為3.66±1.82，對照組為3.83±2.13。兩組止痛作用起效時間及維持時間的比較差異無顯著性。(5)兩組患者治療前后生活質量改善情況(按照KPS評分)治療組治療后生活質量提高15例、穩定12例、降低3例；對照組提高7例、穩定18例、降低5例。治療組治療后生活質量的改善明顯優于對照組(P<0.05)。(6)兩組患者治療前后血液流變學指標變化見表15。兩組治療前血液流變學指標比較差異無顯著性，治療組治療后比治療前顯著改善(PO.01);對照組治療前后比較差異無顯著性。表15兩組患者治療前后血液流變學指標變化比較±S)全血黏度(mPa.s)血漿黏度紅細胞壓積血沉組別例數-高切(150s—')低切(10s_1)(cp)(%)(mm/h)治療前4.73±0.128.63±0.181.56±0.0545.94±1.0028.70±3.33治療10，，，《,治療后4.02i0.14'7.70±0.38*1.34±0.06*41.30±1.卯*22.3QJk3.68'治療前4.75±0.12S.60i0.151.54±0.0445.67±0.8427.70±2.71對照10治療后4.73±0.118.58±0.151.53±0.0545.59±0.8427.30±2.16注與本組治療前比較，*P<0.01(7)兩組患者治療前后血漿P-EP、cAMP測定結果見表16。血漿P—EP含量兩組患者治療后與治療前比較均顯著提高(PO.Ol)，血漿cAMP含量兩組患者治療后與治療前比較均顯著降低(PO.Ol)。表16兩組治療前后血漿e—EP、cAMP含量的變化(_T±S)組別例數P—EP(nmol/L)cAMP(pmol/ml)治療前3.66±0.1120.34±0.88治療106.48士0.43'15.47±0.62*治療后治療前3.62±0.1520.23±0.97對照106.53±0.49'16.34±0.68*治療后注與本組治療前比較，*P<0.01(8)不良反應情況根據鎮痛藥常見的不良反應，主要表現為惡心、嘔吐、便秘、腹痛、頭暈、皮疹、注意力不集中等方面監測，治療組未出現任何不良反應，對照組有3例患者出現惡心、嘔吐和便秘。兩組治療前后血、尿、便常規，肝、腎功能檢査皆在正常范圍，隨訪無異常。權利要求1.一種治療癌性疼痛的中藥組合物，其特征是有由以下原料藥制成鼠婦3-5重量份、蚤休4-6重量份、蓽茇3-5重量份、制白附子3-6重量份、制乳香1-3重量份和制天南星2-6重量份。2.根據權利要求l所述的治療癌性疼痛的中藥組合物，其特征是含有黨參1-2重量份，黃芪1-3重量份。3.根據權利要求1所述的治療癌性疼痛的中藥組合物，其特征是含有當歸1-3重量份，生地1-2重量份。4.根據權利要求1所述的治療癌性疼痛的中藥組合物，其特征是含有沙參1-3重量份，麥冬1-2重量份；5.根據權利要求l所述的治療癌性疼痛的中藥組合物，其特征是含有桂枝1-2重量份，烏藥1-2重量份；6.根據權利要求1所述的治療癌性疼痛的中藥組合物，其特征是含有柴胡1-2重量份，枳殼1-3重量份；7.根據權利要求1所述的治療癌性疼痛的中藥組合物，其特征是含有蒼術1-3重量份，半夏1-重量份；8.根據權利要求l所述的治療癌性疼痛的中藥組合物，其特征是含有熱毒型癌性疼痛增加野菊花1-2重量份，大青葉卜3重量份。9.根據權利要求l、2、3、4、5、6、7或8中的任意一種所述的治療癌性疼痛的中藥組合物，其特征是含有甘草1-2重份。10.根據權利要求9所述的治療癌性疼痛的中藥組合物，其特征是劑型為顆粒劑、膠囊劑、片劑、口服液、合劑或水劑。11.權利要求l的治療癌性疼痛的中藥組合物的制備方法，其特征是按如下步驟(1)分別稱取中藥原料藥鼠婦、蚤休、蓽茇、制白附子、制乳香、制天南星；(2)蓽茇、制乳香兩味原料藥，用60~70%的乙醇回流提取兩次，得醇提液；鼠婦、蚤休、制白附子和制天南星四味原料藥，水煎煮兩次，所得水提液濃縮至相對密度1.05-1.09;(3)步驟(2)所得水提濃縮液加95%乙醇至含醇濃度為60~80%，使沉淀析出，放置澄清1224小時，取上清液；(4)將步驟(3)所得上清液與步驟(2)所得蓽茇、制乳香的醇提液合并；減壓薄膜濃縮，得相對密度為0.81.1的癌痛平浸膏。全文摘要本發明涉及治療癌性疼痛的中藥組合物，簡稱癌痛平。由原料藥鼠婦3-5重量份、蚤休4-重量份、蓽拔3-5重量份、制白附子3-6重量份、制乳香1-3重量份、制天南星2-6重量份制成；本發明還提供了癌痛平的制備方法。經藥理藥效試驗和臨床應用，癌痛平具有良好的鎮痛作用，提高癌癥患者的生活質量，而且具有較好的抗癌作用；增強非特異性免疫功能和細胞免疫功能明顯。臨床治愈顯效率為53％，總有效率為90％。該制劑藥源豐富、價格低廉、服用方便、無明顯毒副作用，具有良好的開發前景。文檔編號A61K36/88GK101670035SQ20081019607公開日2010年3月17日申請日期2008年9月12日優先權日2008年9月12日發明者吳勉華,朱華旭,程海波,許惠琴,郭立瑋申請人:南京中醫藥大學