1-(3＇,4＇,5＇-三取代苯基)-四氫異喹啉類化合物及其用途的制作方法

專利名稱：：1-(3＇,4＇,5＇-三取代苯基)-四氫異喹啉類化合物及其用途的制作方法l-(3'，4'，5'-三取代苯基)-四氫異喹啉類化合物及其用途本申請是申請日為2005年7月11日，申請號為200510082721.2的中國專利申請的分案申請。本發明屬于繊機鵬m^領或。具體而言，本發職步^SK^劍^iW七爐唭W雄,十對^^七^7^頓4^口人綱鵜細胞(PC-3)，(CNE)，口JEJ^i細胞(KB)，AB嶋細胞(扁)，Al干癌細胞17404)，人子宮5鵬鵬(Hela)臓溯鵬細胞生娜'賠鵬選。微七激撥鵬有一^^iJWWKfe微fe麗卿乍娜^f勿用途。目前，由于X^M中帶^^1^^問題，人鄉生^3^W1:WF降，月^Ht彌的B^萄敏贈illW上升。然而治療月贈賺附教鵬并不能令Am并且目前拋幗1朋#1^^擇性不高所^對正常^麟勞'限制了i^ti^SiW性。Bt匕哥飾發現性高6#|>郷1^^^世界范圍內妳;01熱^。劍f:teswj于棚i^t)W5瓶。娜樹機媳戰辦廣泛#^鋭約勿，鄉i1^明它纖有多方面勝W性，頓激菌，鶴，i肺嫩媳，艦穆媒飾亡率失常，降壓等。鵬來，人ff雌JJ^i!l木化^鵬拋橢活&戧^^糊m^直禾n^fc而且^T育^f乍為拓撲辯W^躋ij^ff乍用的。而鵬維W分繊鵬芳基HS^^讓對七溯鬼臼驗鵬有摘絲分裂,掘細WtM壞作用。它的^1打生劍搬賠(W-16)禾瞎尼賠(VM-26)者P^雖烈TO^Ht活fea^目前臨麻朔的一禾^j^^1！^^。它們的,拭(A)下戶標其中，當R^fi^子，Ri為甲勘寸，^J^0^;當Ri^l^子，R為^D^乙叉PWS^im戯P"甲叉吡^^W分另iJ^j搬離噔尼離。本發明人概J^^f七^^維點謝働，^W娥繊1位引入3，4^HTO^，細合淑驟P系^俱^^^勾附七，。*^&^^是中國^^劍1^1^^譜廁鴨細^&我f,了人鍵媳鵬(PC-3)，劓臓鵬(CNE)，口JKJ:^ffi(KB)，AS轆鵬(A549),AfF癌細胞(BEL7404)，人子宮鵬細胞(Hela)湖檷,乍為體夕陶1^6示，對獄繊合成出的所有化溯及中雕逝亍:MfeWfe
發明內容本發明的目Wffi于樹共一種具有鄉明"^細Kfe長活鵬K3'，4',5'-H^^y^iW七溯。具體而言，本發日鵬共了一種具有式(i)戶;s^^iiw七她<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中1，2勧、日河以;^^郷又鎮3，4勧、舸以^單R!，R2，R3可說目^F同，可以分另隨自氫，含1一8^1^@，^j^S，！遂卣素，月錢，R,和R2也可^S^成偕二甲^^偕二Z^R4，R5，R6可叫目N^同，可分另瞇自含l一8個a^J^^，^W，P謹，囟素，I綞，R4，R5以及Rs，R6力、日顧以形成偕二甲^M偕二Z^。R4，R5，r6不MM^同辯勾&^l-2個Wt^g;當l和2fetl司，3和4^tl司同時為單鄉寸，R2，R4，R6不眘洞時媳；當Ri，R2同為甲繊寸，R3，R4，R6不能同時媳；Rj，R5，&同為甲&織寸，RhR2不斷偕二甲^^偕二^^c當l，2節司^i(又嫌寸，R7不施當l，2勧司^E^斷，R7可鵬自誠子，取f^W球甲S!^W甲鵬；廂懶艦{駒鵬自藤織石瞎，織含1—84鎢1一841^^1—8^^魅本發明的另一目的繊共了式(1)化^m恪方法本發明的另一目的繊共了中蹄栻(IV)化激式(IV)本發明的另一目的鵬共了式(i)禾栻ov)化溯用刊,治月1)1^]職。本發日鵬共了一禾栻(1)戶/S^W，4',5'-HW^)^fli!l祉她式(l)其中1，2排"M以^m^娜鵬3，"幼舸以^單R!，Ra，R3可掛目(^^同，可以分另i跑自氫，含1一8^1^^1^S，|邀卣素，麟，&和R2也可^^W皆二甲f^偕二Z^(S;R4，R5，R6可說目(^F同，可分另瞇自含1一8^^^，^!^S，f蓬，卣素，月錢，R4，R5以及R力R6力'日廁以形成偕二甲^M皆二^mR4，R5，R6不會^7^瞷辯勾l^t1-2個TO^^S;當1和2#^|司，3和4^tf司同時為單m，R2，R4，R6不會洞時媳當Ri，R2同為甲,寸，R3，R4，R6不能同時媳Rt，Rs'關為甲*13織寸，&，R2不宮跌偕二甲S^偕二Z^So當l，2勧司^^又謝，R7^E;當l，2^tl司^ra^織寸，R7可鵬自S)I子，取^^m^球甲^^^甲,；用^E^，4倒鵬自藏，織石藤多感含1一8^織1—8^tt^^1-8^K]鵬，織本發明賦(1)化"^W,其中當l，2^tl、萌卩3，4^tl、司^^單銀R7選自^!i子，取fM^鄉W^EMWW，為預賦(I-A)和(I-B)化激H3'，4'，5'-，f^H",4"M^iltt化像式(I-A)式(I-B)其中R,,R2，R3，R4，Rs'R6的敘域(1)柳同。本發TO^i(I-A)和(I-B)化創,化激I-A1iV-苯甲鵬"6,7-亞甲Z^lW-二甲^4'-^W^^l"，冬M^I木,6化恤誦A2:，〃-織W^6,7-亞甲:^^K"-二甲^4'-W^^)4",冬0i^i!ft化激I-A3.'那〃誠￥8^6,7-亞甲^^1<3'55'-二甲^4'國:^^^1"，冬^^§^化恤-A4:AK3〃-,W^，7-亞甲:^S國lW-二甲i^4'-^S錄l"，4"M^im化恤誦A5:邪〃-甲難甲^,7-亞甲=1>(3'55'-二甲^4'-:^^^1",4~^^，化飾-A6:辟〃-甲^^甲^6,7-亞甲I^^H3;5'-二甲m4'-^j^^^H"，冬EmM]ft化激I-A7:AK3〃-月離甲S^,7-亞甲r^K3',二甲aS4'-W^^H",冬gm^i!ft化剖勿I-A8:AK4〃^T麟甲^6,7-亞甲Z^陽W-二甲^4'-^^^H"，4"Em^ft化^f勿I-A9:iV<2〃，6"-二M甲^6,7-亞甲^^l"(3'》二甲^4'-^^，13,冬四i[^i啉，化溯I-A10:7V-苯W^6,7-亞甲Z^H3',5'國二甲^4'^^H"，冬E^Pift，化剖勿I隱All:那〃-,TO^6，7-亞甲Z^-lW-二甲織4'"l^^l，2m^i]ft化^勿I-A12:AK3〃-i^甲S^，7-亞甲:^^-l々',二甲^4'4^^H",冬ffi^i^化恤-A13:AK2〃-織W^6,7-亞甲Z^-K3',二甲^4'，^^H",4"MM^化激I-A14:7V-苯W^6,7-亞甲:^-K3'乂二甲雜-4'-烯丙^^l",冬Em^木，化飾-A15:iV-苯TO^,7-亞甲Z^S-H3',5'-二甲竊D傲^M峰l",冬2^fli！^化溯I-A16:At頓甲鵬々7-亞甲Z^^lW-二甲^4'-1^^^M",冬^ffli]ft化恤-雄AK3〃-誠甲S^，7-亞甲^iS-H3'，5'-二甲織-4'-^^^^)4",4Em^M木，化飾-A18:AK2〃-織甲i^6，7-亞甲:if^-H3'乂二甲雜4'-1^^1"A0^i^化恤-A19:那〃-鮮甲^,7-亞甲:11<3',5'-二甲難"4'-=^^^1",4~^木，化飾-A20:7V-苯TO^6，8-二甲織7-^S-W-二甲織4'陽^^^^H，HS^W，化激I-A21:AK4〃-織W^6,8"二甲織-7-^^lW-二甲^4'-W^^)"l"，4"M^i脈化激I-A22:邪〃-織TO^，8-二甲難-7-^j^K3'乂二甲織4'-^^^H3，4"M^i畔&化激I-A23:邪〃國織TO^，8"二甲織7-^^-W國二甲^4'墨^^^^H，^flt啉，化像-A24:AK3〃隱鮮W^6，8-二甲織7-^S"H3',5'陽二甲^4'隱^m^^H;U4"^^i啉，化鄉-Bl:6,7-亞甲Z^，'-二甲^4'-^^^H，M^^化激I祉6,8-二甲織7-^^-K3',5'-二甲^4'-^^^^l",豐E^im<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>本發明賦(1)中，其中i，2勧、,口3，4i^^x漸，r7^&為Tffi賦(n)化溯:H3'，4',5'-HW^)"^ift化她其中1，2^幼、舸以^E^郷又鎮3，"幼、舸以^^單Ri，Ra，R3可講目I^F同，可以分另i跑自氫含1—8個g^l^a^，！遂齒素，麟，Rj和&也可ya^成偕二甲^^偕二z^Rt，Rs，R6可講目I^F同，可分另'跑自含l-8^Hl^S，d^S，P逮，卣素，月鍾，R4，R5以及Rs，R6力、^J以形成偕二甲^^偕二Z^當1和2位，3和4位同時為雙織寸，Ri，Ra，R3，R4不f洞時媳；當&，&為偕二甲^鴨謝，R4，R6織寸，R5不麟5^T^;Ri，R2，R4，&均為甲^^，Rs不會臓；R!為甲織R2^S^強，R4，Re織寸，Rs不斷趨、1^f^t甲雜。本發fMi^(n)化^f,舌化溯n-Al:6"^]^-K3',5'-二甲維4'-^^徵鄉衣化^勿n隱A2:6l遂-K3'乂二甲織4'機^lfli^化溯n-A3:6"烯丙織-H"-二甲^S4'-烯RM^)^^化溯n-A4:6"異^^-lW-二甲f^4項J[j^^^fli!ft化鎖腿6,7-亞甲I^-W-二甲^4'-^^^^flifc化溯n-B2:6,7-亞甲:i^K3',4',5'-H11^^^)^^化溯n-B3:6,7隱亞甲:i^K3',二甲鶴"4',^^^fli^化溯n-B4:6,7-亞甲Z^lW-二甲雜-4'-烯^^^^ift化溯n-B5:6,7國亞甲Z^K3',二甲織4'^^^^)^iJ^化溯IK:1:6,8"二甲織7-W^K3'乂二甲f^4'-^^^^h^ifr化溯ItO:6,8-二甲織-7離l柳'國二甲^4';^^^flift化溯IIC4:6,8"二甲織7-烯丙織H3',二甲^4'-烯^^^)^WoOBnOBnOHII-C1II-C2II-C3II-C4本發明賦(1)中，其中l，2j幼司^^X敏3，4fetf司^^單斷，R7TO&為預賦加)化她K3',4'，5'-H^^)-3,冬二^i!W七激式(III)其中1，2勧、舸以^^3，4{幼舸以^^#R,，&，R3可說目^F同，可以分另i跑自氫，含l一8個^t^m=^，第籃卣素，月錢，R！和R2也可M^成偕二甲ft^偕二Z^R4，R5，R6可講目I^M^同，可分另i跑自含1—8lM!^S，1^，羊蘊，卣素，月綞，Rt，R5以及Rs，R6力、日TW以形成偕二甲i^偕二Z^當l和2fetl司為雙能3和4^tl司為單御寸，R,，R2，R3，R4^H個yJJ:不倉洞時媳；當R4，&同為甲織，Ri'R2相同為甲^^^t分別為繊口甲繊寸，Rs不倉爐R4，Rs，R6同為甲氧勘寸，RpR2不能同時為偕二甲iS或偕二Z^;當R!，R2為W胴蹄堪、甲^5MtaX代而R3，R4，R6同織寸，R5不^^甲f(^1^m本發日Jtt^t^(m)化創艦舌化^勿m-Al:6"^ffi^lW-二甲f^4'-^f^^3,冬二a^ift化溯m誦A2:6l藩lC-二甲^4',^^^,冬二^g!ft化激m-Bl:6,7-亞甲Z^lW-二甲SS4'-^^^3,冬Z^fli^化，m-B2:6,7-亞甲Z^S-H3',4'^5'-^S^^3，豐二^ift化溯m-B3:6，7-亞甲Z^^K3'，隱二甲織-4'孝^^K3,4-二i^flift化激ni-B46,7-亞甲Z^"K3'，5'陽二甲^4'-烯丙it^^3,冬二i^ift化^4勿HI-B5:6,7-亞甲Z^H3'，5'-二甲flS4'-異iJ^S峰3,4-二^i!l木，化溯邁(1:6,8^二甲織7-^^H3'，5'-二甲m4'-^^^3，4"二i^i!t木，化彌nto:6,8-二甲織7-^^^K3'w-^^^^3,冬:ia^flifto<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>本發明的另一目的^f共了式(1)中H3',4',5'-^mf^)^Wf七^^恪方法，i^"鄉錄戔賺腿卿條甲,陬條ZI媯原纖腫間體AK刺球逸苯甲鵬ov)，化溯(iv)在織化石H^E^f牛下脅JCPPf靴導H3',4',5'-H^f^)-3,冬I^fli!m七^1血)，化鑭加)可在以^衝憤J，"^^為蹄IJ，2(XrC的歸顯樹4^f牛下^a帶將K3',4',5'國H^f^h^g^f七溯ai);另一方風^M化fi^f，化激an)也可M^靴ff七^jk3',4',5'-HM"^H",冬0i^iW七合物(i-b)，化溯a-b)又可與凝中苯w^(^m基wcsM離射,iv-,K3',d條糾3,冬W^im激a國a)。具御搭過禾敦口下戶標<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中Ri，R2，R3，R4，R5，R6，R7的定義域(1)化^tlW紋相同。需要說明的^&m七^l^翻R，Ra，R3，R4，R5，R6，117含有^微創^^扭^MK代化^紐對^A似兌傲辨穀啲，如m-A2是由in-Al脫^1^f對戶耐穀啲；而翻R!，R2，R3，R4，R5，R6，R7中含有烯丙雜，異!^])^W鄉七^^是由木i^趣七^aW^f牛下與烯丙基溴^^i)^ISlSfffi穀i丄如n"C4是由IK:3靴躺。鵬離中，中,栻(IV)戶/^AK刺球踏苯TO姚^til^有弱繼船性<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式(IV)本發iTOm(IV)化劊繊化溯IV-1:邪-W^)苯彌3',5'-二甲m4'-^^)苯甲醐安，化溯IV-2:邪彌苯ZS(3;5'-二甲^4'機苯Wm化鑭IV-3:雖^TO)^Z^("'-二甲,'-^^a苯彌安，化激IV4:贈織苯彌W-二甲^^4'纖苯甲鵬，化溯IV-5:AK豐甲,^Z^(3;5'-二甲^4'-^^a苯嘟安，化激IV6:膠甲,苯彌3^'-二WS-4'纖苯卿安，化溯IV-7:邪，冬亞甲Z^)苯Z^3'乂二甲^4'-^^)苯糊安，化溯IV"8:邪,4-亞甲:r^)苯Z^3;5'-二甲^4'鄉苯嘟安，化溯IV-9:邪,4"亞甲r^^Z^3'W-^TO苯TOm化激IV-10:AK3,+亞甲1^^)苯彌3',4',5'-S纖苯鴨安，化溯IV-11:，-二甲m4^TO苯彌3',二甲W4'-^^)苯嘟安，化溯IV-12:，-二甲^S4^彌苯Z^3'，5'-二^m4'機苯嘟安，化激IV-13:，-二甲^4^織苯Z^3'，4'，-^^苯卿安。IV國IOIV-11IV-12H,CO.IV-13TWl帶飾御^i^^^l鵬本發明。諱'飾御娜蛤出了條瞎她^t^艦機M^gy^^^活Hi^。必領說明，下織,^翻于說明本對^^:發明的限制。豐,發明的娜林發日鵬纖^4都屬于本發明要求傲戶的范圍。帝,l:化鑭IV-1[A^TO苯彌3',5'-二甲鶴-4'-^^a苯卿旬鵬^將3二甲^^1^苯^m4.4g(16.0mmo1)溶于200ml干Ml^a甲微，fe)^f牛下滴力P^氯20mlQ30mmd)，力胖^Si^2小時，MMta^Sm。^1敏^W^于50ml書iM二氯甲烷中，ft)^f牛下，滴力頃鵬3-=1^^苯^安4.5§(19.8mmol)和0.5ml三ZJ鋤200mirm甲;^^中，望mHiS^，力隊10^/(Sil化l^^液50ml，i^半30併中，分HBW禾財目，分另,t頓n^fi(50mlX2)，水(50mlX2)稱頓Rt&7K(50mlX2)洗滌。經力MI^P凰^B^呢，以ZMZI^S油醚(1:5)劃鵬JMK職斤分離，得白鲴體2,62g，帥為33.0%。Rf(戰Z^^石油醚1/1):0.63;^NM^WOMH^CDCb):S2.90ft2ti".7,6.9取0/2"Ar),3.68"2Bi^.9,6.7,6.0取a/2"NH),3.80&6tiOCftx2)，5.02&OC場Phx2)，6.04(hr^l!iN^),6.糾.88(叫3HH4，闊,6.87(s^2H^H-2,,,724諷1U月5.4,03取H-5)，72豐7.46(1^鵬OCH2Ph-//x2);MS(H)m/《+歐^^閨497(M)+(3),287(1),210(2),181(8),91(100).帝麵2—13:鵬與列1航鄉恪以下t臓麵2-13化激-OBnIV-1iv誦i化娜16R表<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>順咄的^^靴^:IV-2:膠微，Rf(乙酸ZI^石油醚2:1):0.12;!HNMR(400MH^CP3OD):S2.82ft2Bi^7.7，7.0Hz;C7/,Ar),3.55(t取>7.3,7.4取a/rN),3.87&6FiOC場x2)，6.626.72(叫3IiH4，H^)，7.08私lli>7.7取H-5),7.12&2HH-2',闊.IV-3:白feg^Rf(Z^ZI^/石油醚1:1):0.73;^NMR(400MH^CDCl3):S2.89ft2Fi",9，65H2;a/,Ar),3.66(q,2Fi冗.4,6.9,62取C//rNH),3.82fe6fiOC場x2)，5.04"2FiOC場Ph),5.05"2FiOC場Ph),620(br^lfiNfl)，6.89(s^取H曙2',B6〕,6.94(私取^=6.5,2.0取H-3,H-5),7.17(私2^^6.6,2.0取H-3,H-5^727-7.47扭lOIiOCH2IMx2).IV4:膠微，Rf(Z^ZI^/石油醚2:1):0.34;^NMR(40OMH^CD3OD)5281ft2Fi^7.7，73取O^Ar),3.52(t2Fi^7.7，7.3取0/rNH),3.87(&aiOC場x2)，6.71(私2Ei^.4，1.8Hz3-3，H-5),7.07"2Ht片4他H國；闊,7.1他H-2',同.IV國5:白棚體Rf(ZMZ^^/石鵬1:1):0.52;!HNMR(400MH^CDQ3)52.87ft2H^冗.9化a/rAr),3.66(q,2ti月.8，5.6,5.7H^O/rNH),3.79(s,3H,OC/^)，3.83(s，6H,OC/^x2)，5.04&2Fi7，.47扭5HOCH2Ph-//).IV6:膠微，Rf(ZMZI^/石油醚2:1):0.60;!HNMR(400MH^CP3OD)52.84ft2Ei^7.7,7.0取Ci/2"Ar),3.53ft2!i>73O^NH),3.75(s^3!iOC場)，3.87(s^眠OC場x2),6.85(私2H22取H-3,H-5),7.11(s^H-2',闊,7-16(da2ti月.4,l地H-2^,.IV國7:白fe^Rf(Z^ZI^/石油醚1:1):0.55;&NMR(400MH^CDC13)S2.84(t冗.9a/,Ar),3.63(q,2!i冗.7，62,6.7取0/rNH),3.83&6EiOC場x2),5.04fe取OC場Ph、5.93(s^2Ei00/^0)，6.12(h^1HN/^6,68(私l!i,7.8,1.6取H^6),6.73"lfi^l.6H^H-2),6.76"lH5^7.8H^H-5),6.90(s52EiH-2'，闊，729-7.47扭5H001孫-坊IV"8:膠微，Rf(Z^2JB^&油醚1:1):0.25;!HNMR(400MH^DMSOd6)S2,74ft2fi^7.4，72取O/rAr),3.41(q,2H"3，6.0，72取C/^NH)，3.79(s^6FiOC場x2)，5.96fe2Ei00//)),6.69"IH片.OH^H^),6.82(8^1PiH-2),6.83私lH^7.4Hz^H-5)，7.14(s^2FiH-2',IW〕.IV-9:白體Rf(Z^ZII/石tflil1:1):0.65;!HNMR(400MH^CDCl3)S2.82ft2H冗.9，6.7H^a/Mr),3.62(q,祖冗5,63,6.6Hz^C//,NH),5.08(s^2tiOC柳),5.10&2BiOC股h、5.92(s^2!iOC柳，闊,723-7.42(ia15HOCH2Ph-//x3).IV-10:膠^f勿，Rf(ZMZI^/石油醚l:l):0.7;'HNMR(4(X)MHz;CD3OD)52.78ft2ti^7.7,7.3取OfrAr)，3.47(q,取>73，1.1,6.6取af,NH),5.88fe2Fi00//)),6.68(私1&>8.0，1.5取H^6),6.72H-2),6.74&1.5化H-5),6.80fe2tiH-2',闊.IV-11:白棚體Rf(ZMZI^/石油醚1:1):0.60;丄HNMR(400MH^CDC13)52.88(12^^=7.0!^O/rAr),3.69(q,祖^6.4，6.6，6.8C/^NH),3.78(s^6FiOC場x2),3.83(s^6tiOC場x2)，4.982EiOC場Ph)，5.05(s^2BiOC柳)，6.08(hrs^諷卿6.44(s^2IiH-2,闊，6.89(諷H-2',闊，727-7.50扭10HOCH2Ph-//x2).IV-12:膠微，Rf(疆ZI^/石油醚1:3):0.45;^NMR(400MH^CQjOD)S2.86ft2!i月2Hz^72^,工oo、4,/~o.onzOH)，6.08(hr^1HNH),6.45(s^H-2,闊,6，2HH-2',嗎IV-13:白棚體Rf(乙酸乙酉^石鵬1:2):0.42;!HNMR(400MH^CDa3)52.84ft2H冗.8，7.0(bt^l!iNfl)，6.412IiH國2，,6.98(s^取H-2',B6，，723-7.46(叫20HOCH2Ph-/M).18OBnIII畫Al靴鋤OV-l)(見第,1)638mg(128mmol)混釺5Qml甲苯中，力DA^M機025mlG.6mmol)，[^;充4小時，冷M^亂Mffi^去甲苯，^^t^于30mlZMZI沖，》i5f7鎮ITKTOJ^7jC調PH至8—9，分出7媳，用Z^ZI,(10mlX2)，合^flt目，依細水(10mlX2)，t頓O^SfoK(10mlX2)銜條，力J^lfrf燥。鵬，M/gffi^l用ttlt斤分離鄉七G鵬偽ZMZI^"油醚1:2)得370mg固體產率為60.3%。m-Al化激Rf(乙酸ZI妬油醚l:3)0.18;'HNMR(400MHz^CDCl3)S2.82(t2H^7.4,6.9取0^)，3.84(諷6.91A.862FiH-5,H-7),7.52.730(i^1lliOCH2Ph-//x2,H-8);MS(H)wfe(艦^5)479(M)+(6),480(M+l)+(2),478(M-1)十(2),388(12),297(8),279(6),91(100).律麵15:化激m-A2[6!逮-H3^二甲i^4l織雜3,冬二^itt]繊J^:OHni-A2榭七^4勿(m-Al)(見帶飾ijl4)127mg(0265mmo1)溶于15ml甲醇中，力隊10。/o艦30mg，常溫常壓衝複化3小沐濾余凝'^1體瓶搬職形屯化(鵬臓仿/甲醇50:1)得70mg紅^t^J，？^^^為88.6%。m-A2化溯Rf(氯仿/鴨50:1)0.20;iHNMR(400MH^CP3OD)S292(t2a^73,6.61^0^24)，^0,12取H-8);MS(0)wfe(艦鎖299(M)+(IOO乂300(M+l)+(15),298(M-l)十(84),282(62),268(50),253附146(38).帶細16~20:*鵬列l"5航織,下^^讓腳化激19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>TM出的^^中靴^HjSf^mm-Bl:黃棚體，Rf(ZMZI^石油醚1:1):0.25;iHNMR(400MH^CDCl3)S2.71(t2H^7.4,72取lliH-5),6.782IiH-2'，〕,6.79(s^lliH-8)，729-7.51(叫5IiOCH2Ph-7/).m-B2::黃棚體Rf(Z^ZJ^石油醚1:1):0.35;iHNMR(400MH^CDCl3)52.71ft2ii^7.4,72H^H-5),6.75(s^ltiH-8)，6.92fe2!iH-2:,H4〕,725-7.44(叫15IiOCH2Ph-//x3).HI-B3:紅feHH本Rf(氯仿/￥1150:1):0.30;^NMR(400MH^CDC13)52.77ft2ti>7.4,72取a/24),3.80(t52H5^82,6.5H^a/2"3),3.92(s56H5Oaf3x2),6.02(s2IiOO^O),6.79&H-5),6.87(s^lliH-8),6.92(s^2FiH陽2二闊.IIK:i:^feW，Rf(Z^乙酉^/石油醚3:1):0,35;iHNMR(400MH^CDa3)52.71ft2Ii月.8，9.6H^HK2:^fe@l#，Rf(疆乙酉^石油醚1:1):0.15;iHNMR(400MH^CDC13)S2.69(t2ti^.8,7.0取OC柳x2、6.61(s^lliH-5),6.85(s^2tiH義,,723-7.45扭20HOCH2H>//x4).先,21:化溯腿[6,7-亞甲r^，'-二甲ftS4'-烯^^^3,4"Zm^il,搭'OCHm國B4^f七激(DI-B3)(見葡飾iJ18)275mg(0.84mmol)溶于20ml翻中，力nA^7KM^138mg(1mmol)，微半下力OAJt丙纖02mlG3mmd)，力頃^^諧，7賴PM^Mffi^^激U,4^t^于30ml水中，用^7KZii^(10mlX3)，合并^^mt目，依細10^cMft化鈉(10mlX2)，水(10mlX2)禾,喰脈(10mlX2)微條。^鵬，網勿用賺腦胸化(鵬偽ZM乙酷石油醚1:3)得86mg^，f"2^^27.90/^。Rf(乙酸ZI^石油醚1:1):0.20;'HNMR(400MHz^CDCl3)52.70ft2Ii^7.6,7.1H^a/24)，3.75(t2ti>8.3,6.6取C恥)，3.85fe6ti0C場x2)，455鎮2tih.4Hz^OC/OT),5.18"諷月0.3取tans€H=0/2),530(dcUH^17.U2ci^CH=Cft),5.98(s^2H^00^0),6.11(m^lliOCH2C/MH2),6,75(s^1HH-5),6.78&2fiH-2:W),6.80feltiH-8);MS,wM木歐寸鎖367(M)+(35),326(100),311(6)，296(40),149(28).諾麵22:化創勿腿[6,7-亞甲rf^K3'乂二甲^4'-異Jj^^^3,冬二a^i^],1鵬魂翻21相同,法，用異Jj^^備希^^徵'KIV-B5^fe化激/^為34.0%。m-B5化^4勿Rf(，ZI^/石油醚1:1):0.30;iHNMR(400MHz^CDCl3)S1.65&3IiC島),1.71(s^HC場),275(t2[i^7.6,7.1取C7f24)，3.80(t2H5t^7.1，7.4Hz5a/2"3),3.86(s6H5OCi/jx2)，4.55說2Ei^7.1取0O/2CH),5.57ftin-B521BnOH3CO丫OCH3OBnII-A1^f七溯(in-Al)(見帝齢ijl4)2.5g(525腦l)溶于60ml^t4l^中，力隊10X艦300mg，在2(XTC鵬12小時，然后細魏亂W，翩，4^tl滯擺形靴(鵬偽M乙酉妬油醚1:2)得842mg，，紳為33.5%。n-Al化激Rf(^ZI^/石油醚l:l):0.50;!HNMR(400MH^CDCl3)S3.87(&6^0C場x2),5.10(s2EiOC場Ph),H-8)，8.51(4lfi月,8取H-3);MS(EI)(ffi^^)477(M)+(9)，386(25),295(3),91(100).葡J^f列24:化溯H-A2[61謹-K3',5'-二甲維4'權^^iJ^離lH3CO丫OCH3OHII-A2豐^^臨例15相同的方法，用n-Al為原料制導式n-A2化合物(率92.5%)，其中原Jf斗II-Al由制^f列23帶Jt尋。Rf(ZMZI^/石油醚2:1):0.30;丄HNMR(400MH^CDC13):S3.77(^6BiOC場x2),6.83(^2fiH-2'，H"6〕,MS(EI)wfe(木S^"，297(M)+(100),298(M+l)+(22),296(M-l)+(65),282(26),266(25).吿麵25:化激H-A3[6"烯l^^M"'-二甲織4'-烯W^^)^M]頓lJ^:22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>豐^g與希^f列21相同6^I^法，用n-A2為原刺制導式n-A3化，0^35.3%)，其中原刺II-A2由制糊24鵬。Rf(乙酸Z^/石油醚2:1):0.80;iHNMR(400MH^DMSOd6)53.80(^6HOC場x2),4.49(42Ii月.9，1.5取Oa//:H=CH2),474(逸2!i1.5取OO/^OKIt),5.17(dq,1&/=10.5，15,1.8,1.1tan&€H=C//74〕，5.30(dq，lli^103,1.5,1.8,1.1取tansrCHK://^,5.34(dq,1H^163,1.5,1.8取d&CHN:Wi5.46(dq，諷月7二1.5,1.8攻cis-CHK:酬,6.01掘扭2HOCHbCAKl^6.88&2H取H4),8.44械lfi月.5化H-3);MS卿w/e(艦糊377(M)+(100),337(24)，336(100),295(8).帶細26:化溯II-A4[^eWS-H3',5'-二甲W4'-異傲^^^^^糊i1t^^i賺ij22相同fi^"法，用n-A2為原^禍勝式n-A4化激0^22.0^)，其中原刺II-A2由帝恪例24帝勝。Rf(乙酸ZII/石油醚1:1):0.45;iHNMR(400MH^DMSOd6)S11^0^1.77(s^l!iC場),1.80&1HC島)，1.83(s^1HC場、3.89&6tiOC島x2),4.58"2Fi>7.1Hz^00/^314,,4.68"2Fi冗.9取OQ/2CH"6),5.56&lli^1.4,1.4歐OCH^/KM)5.62ft1Pi^1.5,1.5Hz;OCH2C/^C^6.88(s^2HH-2'，H"6〕,7.15樣lfi^25H^H-5),720(cki11^月>3,2.51^11-7),755鎮1H月.5取H4X8.06械1H^2取蹄8.50"l!i月.8取H-3);MS卿We(W^)433(M)+(2),365(82),297(100),282(32),251(23).23第麵27i^列23-26航激,下舒勵翻27-35化她<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>麗咄的^￡中靴^^n-Bl:白棚體，Rf(ZMZIB/石油醚1:1):0.45;'HNMR(400MH^CDa3)S3.92(s^6FiOC場x2),5.11取H4)，8.49(dt1H^2取H-3).n-B2:白棚體Rf(，ZIE/石鵬l:2):0.65;iHNMR(400MH^GDCl3)S5.15fe2HOC場Pb4，,15IiOCH2Ph-//x3),7.52"lfi月.4取H4),8.45"1H月.8Hz;H-3)^-B3:^H棚體Rf(ZMZI^/石油醚l:l):0.15;iHNMR(400MH^CDa3)S3.93&6HOC場x2),n-B4:^H棚體Rf(Z^Zl^/石油醚l:l):0.40;iHNMR(400MHz^CDCl3)S3.89&6FiOC場x2),4.60沐2ti冗.05,1.1,1.4取OCi/^CH)，522(dq,lfi^10.5,1.1,0.8,0.8取trans^HK:/^),5.35(化1H^18.7,1.7，1.4,1.4H^ci&€H=Ci/2),6.10(&取OO/^O),6.15(mlliOCH2C/46.85(&2BiH-2'，H"6〕,7.15fe1HH國5),7.40(s^1HH"8)，7.51(4lfi月.8Hz,H4),8.44(41H月.8取H-3).n-B5:^MfelSI^Rf(ZMZIi/石油醚l:l):0.60;!HNMR(400MH^CDCl3)S1.72(s^3HC場),1.77H-3).白棚體Rf(ZMZil^石油醚1:2):0.55;iHNMR(400MH^CDCl3)5325(&3H00/^8),3.84&6HOa/,3'，0C/^5'),4.01(s^3H00/^6),5.06(s^2FiOC場Ph),5.09(s^2fiOC場Ph乂6.70(s^2H^H-2'，HA》ILC2:白棚體Rf(乙酸ZI^/石油醚2:3):0.40;^NMR(400MH^CDC^S3.17&31^00^8),4.05(n^20IiCH2Ph-ifx4),7.80械1H月.6H^H4),8.67(41li月.6取H-3).ITC3:白棚體Rf(，ZW石油醚l:l):0.15;'HNMR(400MH^DMSOd6)53.14(s3HCO/,8)，3.74(s^6FiOC/Z,3',OC恥'),3.雄3IiOC//^),6說(s^2FiH-2',闊，723&諷H-5),7.58"1H月.5Hz;B4)，8,25(41H月.5歐H-3).IK)4:白fe(S^Rf(ZliZI^石油醚1:1):0.35;1HNMR(400MHz5CDa3)5339(s53IiOC//r8),3.83(s^6FiOC/^3',Oa/r5'),3.99(s^3H00/^)，4.55沐2^^=6.1,1.1,1.4歐OO/^CH),4.57(逸2H".5，1.1,1.4取OQ/^CH),5.17(dq,lg0.8,0.4,0.8取tan&CH《//,7),520(dq,lliW.O,0.8，0.4，1.5SMy^化，-Bl[6,7-亞甲^^K3',5'-二甲織4'-^fS徵123,4"Hi^it]糊i搭:o、oH3CO丫OCH3OBnI-B1^f七^tJ(in-Bl)(見帶J^f列16)2.1g(5mmo1)溶于100ml鴨中，力OA^ZI安02ml，然后ffi^賂7賴嚇30^中fe&併助隊1g^m化鈉，然Jg^USiS3小時，^^激U，^t^于150ml繼ZJ旨/水(1/1)盼混合液中，分鵬細，擬翻ZaZI,3次Q5mlx3)，合將拋目，脈，頓喰船她滌，^!^fm跡慮鄉導飾.6§，辣763%。Rf(戰ZIB/石油膨二Z^安10:10:0.1):0.25;&NMR(400MH^CDCb)5275(nUHH4),3.03扭2BiH-3,H4)，323扭1HH-3)，3.79(諷OC場x2)，4.98(s，1H，H-l)，5.00(s,2H,OC朋h),5.89(dd,2H，J^82,1.4取OC/f20),624(saFtH隱5)，6.52(s^2HH-2'，H-6'),6.60(s,lH，H-8)，7.50-7.28(m,5H,och2p,MS(0)(ffi^t鎖419(M)+(60),328(100),296(22)，176(36),91(16).審麵37:化飾-B2[6,8-二甲織7-^]^lW-二甲^4'-^^^^H"，豐M^^糊^H3CO、H3CO丫OCH3OBnI-B2豐^^fM^列36相同6t^法，用hk:i為原^難幌式i-b2化激0^52.3、其中原浙iik:i鵬恪例20鵬。Rf(乙酸ZI^石油膨二ZM10:10:0.1):0.25;^nmr(400mh^CDC13)52.81扭1Hb4),2.91(mlliH4),2.96(叫lliH-3),3.08(叫1HH-3),328fe3Ii0O/r8),3.73(s^6Fi0O/r3'，00^5〕,3.85(s^3!i00/^6),4.93(q,2Fi^10.8,6.0,10.8取0C場Ph-7)，5.01(s^2fi0O/2Pb4'),5.30(s^lliH-l),6.40(s^祖H-2'，,,6.48fe1HH-5),6.60(諷H-8)，722-7.46(叫鵬OCH2Ph-//x2);MS(H)/《ffig鎖541(M)+(33),450(100),359(10),298(50),91(40).葡翻38:化像-Al[iV-苯fm^,7-亞甲Z^-W-二甲織4'-^^^HM^木]卿l八AA,N-OOCH3OBnI-Al^f七溯I-Bl(鵬ij^f列36)200mg(0.48畫l)溶于40mH甲微，力隊3滴DMF，然后ffi^水浴下滴力瞎W^t0.06ml(0.51mrno1),力P^^giSM^然后力隊10^aft化lrt^液5ml，,30併中，分tii^;U目，分另鵬t頓n^ft(10mlx2)，水(10mlx2)禾nt魅0^S7K(10mlx2)微條。纟^fe)^^F傲^P凝賠，以ZaZI^S油醚(1:5)為M^iJTOKtt^斤分離，得白felS^165mg，)^^為65.7%。Rf(ZMZI級油醚1:2):0.50;'HNMR(400MH^CDC13)S2.62扭1HH4)，290扭1HH-4)^9扭lliH-3)，3.62扭lliH-3)，3.75g6H^00/5><2),5.00g2EiOC柳),5.90(私2BiJ=13.4,12取OC柳,6.13MS(ESI)/K搬鎖524(M+1)+(100).第讓39~61:職與處帝麵38,去，,臓2冬26航鄉恪以下M^麵化激表四<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>，咄的録四中靴^:I-A2:Rf(乙酸ZIE/石鵬1:2):0.50;iHNMR(400MHz^CDCl3)52.66(叫l!iB4),2.92(1^1HB4)，3.33(叫1HH-3),3.61(叫1HH-3),3.74fe6H^OC場x2),5.00(s^2tiOC柳)，5.96"2Bi月2.8取H-5〃)，728"7.40(叫5HOCH2Ph-^),7.49ft2Ii^10.7,72取H-2〃，B6〃).I誦A3:Rf(乙酸ZII/石鵬1:2):0.55;iHNMR(400MH^CDa3)S2.58KUiH4),2,79(叫1HH4),3.12(i^lliH-3),3.49(w1HH-3),3.65(s^6tiOC島x2X489&2HOC場Ph),5.85(私2tiJ:12.8,12Ar"鄰.I-A4:Rf(Z^ZI^油醚1:2):0.55;^NMR(400MH^CDCl3)S2.63扭lfiHA2,90扭lliH4),3.32(nUHH-3),3.56(m,1H,H-3),3.78(s,6H,OC樂x2),5.00(s,2H,OC坊Ph),5.96(私2H^28=13.8,:H-5〃)，7.12"2H^7.7取H-2〃)，7267.50扭6FiOCH2Ph-//,W).I國A5:Rf(乙酸ZII/石油醚1:2):0.60;1HNMR(400MHz)CDCl3)S2.38(s^IiC^),2.62(m51UH-2〃，H4",H-5〃)，727-7.40扭附OCH2Ph-//，W).I-A6:Rf(乙酸ZIi/石油醚1:2):0.30;!HNMR(400MH^CDCl3)S2.62(rn^lfiH4),290(r^1HH4)，3.30扭lliH-3),3.74(叫7EiOC樂3',00^5',H-3)，3.,3!i00^4〃),5.00&2fiOC柳),5鄰諷>8.9,2.8,22取H-3〃，H-5")，727-7.50扭7fiOCH2FW/，H-2〃andH巧〃).I陽A7:^&lfeRf(乙酸ZII/石鵬1:2):0.55;'HNMR(400MH^CDC13)S2.70(叫1貼4),2.90(1^H4)，338-3.582BiH-3),3.78&6H^OC島x2、5.00&2BiOC場Ph),5.98(42EiJ=7.7取OCF"),6.10(s^1HH-5〃),7.62諷啦月.0,0.8取114〃),7.69(41H風6H^H-2〃),7.72諷lH^2^.6Hz^〃).I-A8:黃棚體，Rf(乙酸ZI^石油醚1:2):0.45;1HNMR(400MHz9CDCl3)52.68(nUHH4),2.90(m5OC柳,6.10(bt^H-l),6.58&2!iH-2'，H《'),6.62(s^lliH-5),6.88(諷H-8),727-7.50扭5HOCH2Ph-fl),7.56(cH2H^7.8,1.7取H-2",H《'、828(成2!i月.7,1.9,1.8Hz^H-3"，H-5").I-A9:Rf(乙酸ZI^石油醚1:2):0.65;NMR(400順CDC13)52組78(叫諷H4)，2.88-3.07(叫1HH4),321-3.46(1^2^H-3),3.78(s^6fiOC場x2)，5.00&2tiOC場Ph),5.98(私2H^=14.5,12727-7.40(叫5!iOCH2Ph-/47.48(私2H^戰32取H4〃).I-A10:Rf(，ZI^石油醚l:2):0.15;iHNMR(400MH^CDCl3)S2.62(nUH叫2.90扭諷H4),3.30扭lliH-3)，3.62(叫1HH-3),3.806!iOC場x2),5.55felliO瑪5.90諷2tiJ=14.0,12取I-A11:Rf(疆ZI^石油醚2:3):0.20;工HNMR(400MH2;CDCb)S2.63(nUHH4),290扭1HH4),336(叫諷H隱3),3.61扭1HH-3),3.80&6fiOC島x2X5.52fe1HOfl),5.90"/=13.8取H-5〃),7.40(t2H^10.7,72取H-2",W).I-A12:Rf(Z^ZII/石油醚l:l):0.30;iHNMR(400MH^GDCl3)S2.63(nUHH4),2.90(r^OC柳,6.15(brs^1HH-l),6.592HH陽2'，闊,6.62(s^lfiH-5)，6.83(諷H-8)，7.08扭2H^B4〃,H-5'、7.14"21^7.6取11-2〃)，7.40諷1H^7.8，133取W).:l):0.30;&NMR(400MH^CDa3)S2.5^2.79取H4),3.303.51(叫2HH-3),3.78(s>吼OC場x2、5.55lli0巧,5.95(42HJ二15.9取OO^O),6.18(hr^lliH-l),恥〃)，734~7.42扭2!iH4〃，H-5〃).I-A14:Rf(Z^ZI^/石油醚l:2):0.45;HNMR(400MH^CDCb"2.62(nUHH4)，290(mM0.6取tansrCHC塌，5.34諷1H月5.8,8.8取ci&CHC塌,5.98(私2!iJ二13.4,0.9Hz>OC柳,6.10扭2HH-l,OCH2C/^6.58&2H^H-2'，闊,6.62&1PiH-5),6.90(諷H~8),扭5PiAr〃-H).I-A15:Rf(戰乙醇石油醚1:2):0.35;'HNMR(400MH^CDCl3)Sl.66(s^3IiC風1.74(s^H■/=6.8取OOiCH),5.58ftla^7.7,7.3Hz;OCH2Cf45.98(私2!iJ二B2^12Hz;00/^0)，6.16(ht^lfiH墨l),6.58&H-2',H-6')，6.62(s^H-5),6.90(諷H-8),7.34~7.46扭5!iAr〃鄰.I陽A16:Rf(ZMZI^/石油醚1:2):0.45;1HNMR(400MHz)CDCl3)S0.84(m54H5H-2〃,H-3〃),126(MlliH-l〃),2.64-3.00(叫2tiH4),32&3.55(叫2FiH-3),3.72(s^6Fi0C場x2),5.96"2FiJ二172取OC//"),620(s^1HH-l),6.44&2!iH-2',H4〕，6.57(s^lfiH-5),6.75(s^1HH4),727-7.50(叫5Pi0CH2P1W^I-A17:Rf(MZLI^石油醚l:2):0.40;'HNMR(400MH^CDCl3)52.65(nUHH-4),2.92(m^諷2H^132,12Ar〃鄰.I-A18:^JK，Rf(乙酸ZW石油醚l:2):0.30;LHNMR(400MH2;CDa3)S2.58^2.79(叫2tiB4),3.303.51取H-3),3.78(s^吼OC場x2),5.00&2BiOC場Ph),5.98(私取《/=16.5,1.4Hz^00^0),6.18(hr^7.6取W),7H51扭OCH2Ph-i/,H4〃，H-5〃).I陽A19:^Q^Rf(乙酸Zilg/石鵬l:2):0.45;NMR(400MH^CDCb)5H82(叫MH4乂322-3.42(m^2IiH-3),3.78(s^6!iOC場x2),5.002HOC場Ph),5.98(私2H^:12.0，0.8取00^0)，6.10&H-l),6.57fe取H-2'，,，6.62(s^lliH-5),6.92(諷H-8),729>7.50(叫9H0CH2P1W/,Ar〃-H).I-A20:^^Rf(ZMZI^石油醚l:4):0.10;iHNMR(400MH^CDCl3)52磁60扭4HH-3,H4),"n，.嗎mn，."、^ra-z，『,,."、^，-^w/.葉,ww^WxW-H).I-A21:^1^Rf(乙酸凍石油醚l:2):0.50;^NMR(400MHz;CDd3)5264-2.96扭2H3-4),H-5〃,H-5)，722-7.43(nU2IiOCHbPh-i/xlH-2〃,H6〃).30I-a22:^^feRf(ZlgZI^石鵬l:2):0.45;!HNMR(400MH^CDC13)S2.62-3.05扭取H4、Ar〃鄰.I-a23:^1^Rf(Z^ZIB/石油醚l:2):0.45;NMR(400MH^CDQ)5263-3.062liH4),H-5〃),723-7.49(rn^1lHOCH2Pbi/x23〃^).I-a24:^^Rf(ZliZI^石鵬1:2):0.40;NMR(400MH^CDC13)32.64~3.11(叫取B4)，Ar〃-H).式(i)化^tm^S的生微嫩卜xt^,BfeSI舌人頓ii^細胞(PC-3)，(CNE)，(口月^Jbi^fflJlft(KB)，Al轆細胞(A549)，AW癌細胞(BEL7404)，人子宮鵬細胞(Hela)6^S^刮生i^^表日觀談l"(3',4',5'-H^^^I^Wi^勿及其中I^B系歹眺^4勿(具體見,D鄉幗4長具有鄉,，頓會^^,方治月1[勿。本發明賦(i)化^^口翻as^,可以^i^上常用,斗纖^^，第衞驟鵬月檷￡娜,人耐鵬邗方治月働繊跑勿。i^^W且^ryOT湖劑、片劑、,U、，U、月，ij、滴MU、夕卜用，U、軟膏齊im'JWf勿。本發明賦a)化^^r藥用fes^w,以與現^h市,^f她虎i^^鵬(DDP)、飄麟,立替^Knatecan、CPT—11)、^Si^f妷^^atVinorebine，腦諧輛、脫Wt^t/^畫鵬Gemcitabiiie，Gemzar，鵬、足葉乙武(Etoposide)、(Paclitaxel)^^f吏用，諾ii^穀懼有月1^生彌i賠ffil^ffl胞葡魅且創勿，可用于治療月^t織。i^^且^J可(Mffi注射劑、片劑、,'J、輸'J、翻、隱滴細、夕卜用翻、軟膏齊'徵Jg^。為了教牟本發明6^，TE分另iJM七^]7^頓1^MI^:^PM乍用的^i^^果，說日鵬第,贓中,職。,蛤出了條眺^m^活(^。必領說明，本發明的,隄用刊兌明本發B^^愚，明的限制。豐^js:發明^W^發明逝lW^a都屬于本發明要求M^的范亂艦j^jl:化激IVa對KBWMS^性KB(口Rh^S)iMOTRPM薩歸S^，麟#10%的齢鵬，100U/mL青霉薪口100U/mL^^K。M以敏L5Xl(^e^nASij96孑版中，在37。C含5^CQ2都:^附^a^l中培養24小時。細鵬活糊鵬改^MIT法。,勉4小,瞎后，分別翁iM]j七^V]a的二甲W^液以mS^戯PAP粉L中，4好L44tr^S^^"別為100ng/mU33.3M^mUll.l^mL和37^mLo72小時后，力HAlOioL麗(5mgAi!L)6tiM^t應M^節7。C:t識小時后，離。、5併1te^m證，敏卿OA200mL二甲鵬以繊a^MIT離甲臜(formazan)，鵬鵬oimazanffil1^怒70nm波長下比色^活率由船艦于對照鵬比值體。其靴^TVaXM鵬糊i鵬(IQo)由齊膨鵬麟翻。實鎩侖KB^m式化德鵬^HM毒TO^紅娜ff介擬示。*^^明麟1《4',5'-三取f^)"鄉祉溯鵬中l、鵬洲七她鵬細鵬撤]毒想輛倉^I^JI鵬賄拋贈作用^tl。鵬，ijl^l^法，劍fWi式了戶廂^f七^!寸KB^^^性，具^i^jft^S。趕<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>艦^」4:化溯Ik對扁&^&性A549(Ai轆)WSRPM函蹄掛薪，土薪S^腦的月許鵬，麗/mL青霉薪口麗/mLfi^^S。鵬以敏L5Xltf^J,U%孑版中，在37。C含5XCQ2激^n&^^l抖薪24小時。#活飾改良,法具ft^勁n^^iji。化(^為3.1xlO—M實鎩侖^^^明麟K3',4',5'-三取f^)^t祉激鵬中l、聯系感，寸扁aaW撤輛倉^^敲拋儘用的繊。鵬娜'J4,法，劍〖篤式了卿艦^f扁agM]MS性，具幾個鄉,(賺O。孰化斕戈號IVaIc6.4x10、3.7x10、離鄉列5::化激IVa對BEL74(WMW^HBfe離性BEL"7W(Aff癌)^MRPM1640歸超薪，蹄耕含10%的月許鵬，麗/mL青霉薪口100U/mLWI^^。鵬以敏L5Xltf^^pAij96孑版中，在37。C含5XCQ2激^n鄉^T昏中培養24小時。細IS^活WM飾改良MrT法具ft^勁fg^ij1。化溯IVa的IQo為3.7xlO^M實鄉侖膝録明麟"(3',4',5'-3M^)^ill祉溯鵬中,系歹iJf七，扭E^740^m有總^1#性，舸倉^l^f鵬有拋幗乍用的魏勿。根據實施例5的方法，我illii式:n^ft^七^4爾寸BE^74(H細胞的藥理活性，具體數據見表九。軌化爐戈號VIIcVIIIblQo3.6x10、2.4x10、離鄉列6:化溯IVf對Hela6^§性Hela(人子宮,)mWRPM翻職掛薪，聯耕含10%的月許鵬，100U/mL青霉薪口100U/mL^^t。鵬以敏L5XltfemSI]n^lj96孑版中，在37。C含5XCQ2澉^n鄉^i中培養24/J對。^活WW調改良MIT法具^^勁口,!Jl。實鎩侖:稱驗日Atl^K3',4'，5'國HW^^m溯鵬中l、聯蘇iJf七像扭elaaM^鵬細麟性，輛會^WMffi^棚螗作用的繊。木鵬，ij6^^法，劍，賦了戶佛1]^七^]^血細|6^|^&具M^Jtth<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>權利要求1.一種1-(3＇，4＇，5＇-三取代苯基)-四氫異喹啉化合物及其可藥用的鹽，具有式(I-A)所示結構式(I-A)；其特征在于式(I-A)化合物是選自下列結構N-苯甲酰基-6，7-亞甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；N-(4″-氟苯甲酰基)-6，7-亞甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；N-(4″-氯苯甲酰基)-6，7-亞甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；N-(3″-氟苯甲酰基)-6，7-亞甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；N-(3″-甲基苯甲酰基)-6，7-亞甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；N-(4″-甲氧基苯甲酰基)-6，7-亞甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；N-(3″-腈基苯甲酰基)-6，7-亞甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；N-(4″-硝基苯甲酰基)-6，7-亞甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；N-(2″，6″-二氟苯甲酰基)-6，7-亞甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；N-苯甲酰基-6，7-亞甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-羥基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；N-(4″-氟苯甲酰基)-6，7-亞甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-羥基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；N-(3″-氟苯甲酰基)-6，7-亞甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-羥基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；N-(2″-氟苯甲酰基)-6，7-亞甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-羥基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；N-苯甲酰基-6，7-亞甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-烯丙氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；N-苯甲酰基-6，7-亞甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-異戊烯氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；N-環丙甲酰基-6，7-亞甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；N-(3″-氯苯甲酰基)-6，7-亞甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；N-(2″-氟苯甲酰基)-6，7-亞甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；N-(2″-氯苯甲酰基)-6，7-亞甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；N-苯甲酰基-6，8-二甲氧基-7-芐氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；N-(4″-氟苯甲酰基)-6，8-二甲氧基-7-芐氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；N-(4″-氯苯甲酰基)-6，8-二甲氧基-7-芐氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；N-(3″-氟苯甲酰基)-6，8-二甲氧基-7-芐氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；N-(3″-氯苯甲酰基)-6，8-二甲氧基-7-芐氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；6，7-亞甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；6，8-二甲氧基-7-芐氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。2.根據權利要求1所述的化合物及其可藥用的鹽在制備防治腫瘤疾病藥物中的應用。3.根據權利要求1所述的化合物及其可藥用的鹽在制備防治腫瘤疾病藥物中的應用，其特征在于所述藥物中含有治療有效量的作為活性成分的是所述化合物和其可藥用鹽的混合物。4.根據權利要求2或3所述的應用，其特征在于所述藥物由所述化合物及其可藥用的鹽或上述物質的混合物與制劑允許的藥物賦形劑或載體制備成藥物組合物。全文摘要本發明涉及一種腫瘤細胞毒性的具有式(1)所示的1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-異喹啉化合物及其中間體系列化合物或者其可藥用鹽或溶劑化物，本發明還涉及制備式(1)化合物的制備方法及其藥物組合物和醫藥用途。本發明的化合物具有一定的抑制腫瘤細胞生長活性，可預期作為抗腫瘤藥物用途。本發明所示結構式(1)如圖。文檔編號A61K31/4738GK101440096SQ20081018904公開日2009年5月27日申請日期2005年7月11日優先權日2005年7月11日發明者丁紅霞,偉呂,昱趙申請人:浙江大學