專利名稱：一種鹽酸甲氯酚酯與聚乙二醇的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種鹽酸甲氯酚酯與聚乙二醇的藥物組合物
及其制備方法。
2背景技術：
鹽酸甲氯芬酯(Meclofenoxate Hydrochloride)是使用多年的中樞神經系統的興 奮藥，1957年由法國科學院合成，化學名為2-( 二甲基氨基)乙基對氯苯氧基乙酸酯鹽酸 鹽。能促進腦細胞的氧化還原代謝，增加對糖類的利用，對中樞抑制患者有興奮作用。用于 治療外傷性昏迷、酒精中毒、新生兒缺氧癥、兒童遺尿癥，療效確切，安全性好。
由于鹽酸甲氯芬酯在水溶液中極不穩定，目前國內外上市的供靜脈注射給藥的劑 型為凍干制劑和無菌分裝制劑。然而，無菌分裝制劑生產環境要求較高，產品穩定性不理 想，限制了本品的廣泛應用；凍干粉針制劑為水溶液干燥后制得的，產品的穩定性不好，盡 管許多廠家在生產過程中加入大量穩定劑，用于改善藥品穩定性，但效果仍不盡人意。因此 研制鹽酸甲氯芬酯的具有高穩定性的制劑，為臨床需要。
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發明內容
為了解決現有技術鹽酸甲氯芬酯易水解，在水溶液中極不穩定的問題，本發明提
供一種性質穩定、貯存方便的鹽酸甲氯芬酯與聚乙二醇的藥物組合物及其制劑。 本發明的技術方案如下 本發明提供了一種鹽酸甲氯芬酯與聚乙二醇的藥物組合物，該藥物組合物中鹽酸
甲氯芬酯與聚乙二醇的重量比為i : o. 002-0. i，優選為i : o. oos-o. 05。本發明所述聚乙二醇為PEG-2000、 PEG-4000或PEG-6000，優選為PEG_4000。
本發明藥物組合物可以與藥學上可接受的輔料制成任一劑型；優選注射劑，包括 溶液型注射劑和注射用無菌粉末(包括注射用冷凍干燥制劑和注射用無菌分裝制劑)；進 一步優選為制成注射用無菌分裝制劑。 本發明還提供了鹽酸甲氯芬酯與聚乙二醇藥物組合物無菌分裝制劑的制備方法
稱取無菌鹽酸甲氯芬酯和聚乙二醇；將聚乙二醇超微粉化，將鹽酸甲氯芬酯和超微粉化的
聚乙二醇置于無菌容器中，使用混粉機械進行無菌混粉，分裝于抗生素玻璃瓶中。 經過本發明人的長期研究發現，將鹽酸甲氯芬酯與聚乙二醇組成藥物組合物聯合
應用，聚乙二醇可有效吸收制劑和貯藏過程中引入的水分，形成內水，防止鹽酸甲氯芬酯水
解，或分散水分，平衡整個系統內的水分，降低鹽酸甲氯芬酯的水解，與市售注射用鹽酸甲
氯芬酯相比，提高了鹽酸甲氯芬酯的穩定性，便于長期貯藏。
與現有技術相比，本發明組合物的優點在于鹽酸甲氯芬酯與聚乙二醇聯合應用，
與單用鹽酸甲氯芬酯相比，穩定性明顯提高，提高了臨床用藥的安全性。 以下通過實驗例進一步說明本發明的有益效果，但不應理解為對本發明的限制。 實驗例l聚乙二醇的型號篩詵
供試品鹽酸甲氯芬酯與不同型號的聚乙二醇的藥物組合物，配比1 : 0.04，
不同型號的聚乙二醇包括PEG-1500、PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000和PEG_8000。
實驗方法將供試品置于相對濕度為92. 5%的干燥器內放置10天，在第5天和第 10天分別取樣檢測以下檢測項目。 吸濕性根據供試品放置0天、5天和10天的重量，計算供試品的吸濕性。 有關物質照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄V D)測定。 色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇_乙腈_碳
酸銨水溶液(1.57g— lOOOmL)-乙醚(20 : 55 : 25 : 3)為流動相；檢測波長為273nm，
理論板數按鹽酸甲氯芬酯峰計應不低于1500。 取供試品適量，加流動相制成每lmL中約含0. 4mg的溶液，作為供試品溶液；精密
量取lmL，置lOOmL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。取對照溶液20 y 1
注入液相色譜儀，調節儀器靈敏度，使主成分峰高為滿量程的10% 20%;再精密量取上述
兩種溶液各20 分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。根據雜
質峰與主峰面積計算有關物質含量。 實驗結果 表l聚乙二醇型號篩選
供試品時間性狀吸濕性(％)有關物質(％)
鹽酸甲氯芬 酉旨+PEG-1500o天 5天 IO天白色蠟狀粉末 白色蠟狀塊狀物 無色液體/ 26.2 34.51.31 1.52 6.58
鹽酸甲氯芬 酯+PEG-2000o天 5天 IO天白色粉末 白色粉末 白色塊狀物/ 17.5 23.61.32 1.56 3.73
鹽酸甲氯芬 酯+PEG-4000o天 5天 IO天白色粉末 白色粉末 白色粉末/ 15.4 18.61.37 1.48 1.71
鹽酸甲氯芬 酯+PEG-6000o天 5天 IO天白色粉末 白色粉末 白色粘稠塊狀物/ 16.6 25.2135 2.19 4.03
鹽酸甲氯芬 酉旨+PEG-8000o天 5天 IO天白色粉末 白色塊狀物 白色粘稠塊狀物/ 18.4 26.61.46 5.25 8.71 由表1可見，供試品在濕度為92. 5%的干燥器內放置10天 (1)鹽酸甲氯芬酯與PEG-1500的藥物組合物放置10天的有關物質明顯升高，吸濕 性較強，性狀變化較大； (2)鹽酸甲氯芬酯與PEG-2000的藥物組合物放置5天的有關物質及性狀均無明顯 變化，放置10天有關物質稍有升高，性狀有結塊； (3)鹽酸甲氯芬酯與PEG-4000的藥物組合物的有關物質及性狀均無明顯變化；
(4)鹽酸甲氯芬酯與PEG-6000的藥物組合物放置5天的有關物質及性狀均無明顯變化，放置10天有關物質稍有升高，性狀為白色粘稠塊狀物； (5)鹽酸甲氯芬酯與PEG-8000的藥物組合物的有關物質顯著升高，性狀也有明顯變化。 因此，可選用PEG-2000、 PEG-4000或PEG-6000與鹽酸甲氯芬酯聯合應用。 補列2雄申氯細鎖C配廿雄 供試品不同配比的鹽酸甲氯芬酯與PEG-4000的藥物組合物，配比包括1 : 0.001、
i : o.oo2、i : o.oosu : o.oiu : o.02、i : o.03、i : o,04、i : o.osu : o.07、i : o. i， 實驗方法將供試品置于相對濕度為92. 5%的干燥器內放置10天，在第5天和第10天分別取樣檢測，吸濕性、有關物質檢測方法參考實驗例1。
實驗結果 表2鹽酸甲氯芬酯與PEG-4000的配比篩選
5配比時間性狀吸濕性(°/。)有關物質(％)
o天白色粉末/1.35
1: 0細5天白色粉末，有結塊25.12.03
IO天白色塊狀物30.52.85
o天白色粉末/1.35
1: 0.0025天白色粉末23.11.82
IO天白色粉末，稍有結塊27.72.13
o天白色粉末/1.37
1: 0.0055天白色粉末18.71.65
io天白色粉末22.51.95
o天白色粉末/1.26
1: 0.015天白色粉末18.21.61
io天白色粉末21.81.92
o天白色粉末/1.37
1: 0.025天白色粉末17.31.57
IO天白色粉末20.61.85
o天白色粉末./1.30
1: 0.035天白色粉末16.51.55
IO天白色粉末19.11.81
o天白色粉末/1.36
1: 0.045天白色粉末15.71.51
10天白色粉末18.81.75
o天白色粉末/1.35
h 0.055天白色粉末15.61.49
IO天白色粉末18.41.67
o天白色粉末/1.27
1: 0.075天白色粉末14.91.46
io天白色粉末17.91.63
o天白色粉末/1.33
1: 0.15天白色粉末14.11.42
IO天白色粉末17.31.58 由表2可見，不同配比的供試品在濕度為92. 5%的干燥器內放置10天 鹽酸甲氯芬酯與PEG-4000配比為1 : 0. 001，放置過程中產生結塊，性狀有明顯變
化，有關物質也明顯增多； 鹽酸甲氯芬酯與PEG-4000配比為1 : 0. 002，放置10天稍有結塊，性狀變化不明顯，有關物質無明顯變化； 鹽酸甲氯芬酯與PEG-4000配比1 : 0. 005-0. 1的范圍內，有關物質和性狀均無明顯變化。 為了節約原料，鹽酸甲氯芬酯與PEG-4000配比在1 : 0.002-0. 01范圍內均可，優選為配比在l : 0.005-0. 05范圍內。 實驗例3鹽酸甲氯芬酯與PEG-4000組合物的影響因素考察
供試品鹽酸甲氯芬酯與PEG-4000的藥物組合物，參見實施例處方3，簡稱供試品B ; 注射用鹽酸甲氯芬酯，市購，簡稱供試品A ;
考察條件 強光照射取供試品B按市售藥品包裝，和供試品A置光照實驗箱(4500Lx)內10天，分別于第5、10天取樣測定； 高溫條件取供試品B按市售藥品包裝，和供試品A置6(TC恒溫箱內10天，分別于第5、10天取樣測定； 高濕條件取供試品A和供試品B，打開包裝，把內容物置于稱量瓶內，分別置于相對濕度為75%和92. 5%的干燥器內10天，于第5天、10天分別取樣測定。
吸濕性、有關物質檢測方法參考實驗例1。 含量測定方法取裝量差異項下的內容物約0. 2g，精密稱定，加冰醋酸15mL溶解后，加醋酸汞試液5mL與結晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0. lmol/L)滴定至溶液顯綠色，并將滴定的結果用空白試驗校正。每lmL高氯酸滴定液(0. lmol/L)相當于29. 42mg的C12H16C1N03 HC1。
實驗結果 表3鹽酸甲氯芬酯與PEG-4000組合物的影響因素考察
考察因素供試品時間 (天)性狀吸濕性 (%)有關物質 (%)含量(％)
/A0白色結晶粉末/132100.4
/B0白色粉末/1.35■3
A5白色結晶粉末/2.70100.0
光昭A10白色結晶粉末/2.7999.7
B5白色粉末/1.42100.2
B10白色粉末/1.6199.6
A5白色結晶粉末/1.8499.2
商溫A10白色結晶粉末/1.9599.0
B5白色粉末/1.69100.1
B10白色粉末/1.7899.5
A5白色粘稠塊狀物23.47.90/
高濕75%A B10 5白色粘稠塊狀物 白色粉末25.8 13.58.85 1.41/ /
B10白色粉末16.31.73/
A5無色液體47.622.38/
高濕A10無色液體60.627.39/
92.5%B5白色粉末16.4L53/
B10白色粉末19.11.82/ 由表3可見 強光照射試驗結果表明，在照度為45001x的可調光照箱中光照10天，供試品A有
7關物質有所增加，性狀和含量無明顯變化，供試品B性狀、有關物質和含量均無明顯變化；
高溫試驗結果表明，在溫度為60°C的恒溫干燥箱內放置10天，供試品A有關物質有所增加，性狀和含量無明顯變化，供試品B性狀、有關物質和含量均無明顯變化；
高濕度試驗結果表明在相對濕度為75%的條件下，供試品A放置10天吸濕性為25.8X，有關物質明顯增加，性狀為白色粘稠塊狀物，供試品B放置IO天吸濕性為18.8%，有關物質和性狀均無明顯變化；在相對濕度為92. 5%的條件下，供試品A放置IO天吸濕性為61. 6% ，有關物質顯著增加，性狀為無色液體，供試品B放置10天吸濕性為38. 5% ，有關物質稍有增加，性狀稍有結塊。 由上述實驗結果可知，高濕為鹽酸甲氯芬酯的主要影響因素，與供試品A相比，供試品B在高濕條件下具有好的穩定性，有關物質無明顯增加。
實驗例4鹽酸甲氳芬酯與PEG-4000會日合物的穩宗件考察 供試品鹽酸甲氯芬酯與PEG-4000的藥物組合物，參見實施例處方3，按市售藥品包裝，簡稱供試品B; 注射用鹽酸甲氯芬酯，市購，簡稱供試品A; 試驗方法取上述兩種供試品，于溫度為40士2。C、相對濕度為75±5%的條件下放置6個月，分別于第0、1、2、3、6個月末取樣，測定有關物質和含量，方法參考前文。
實驗結果 表4鹽酸甲氯芬酯與PEG-4000組合物的穩定性考察
供試品~~時間(月) 有關物質(％)~~含量(％) 由表4可見，于溫度為40 ± 2°C 、相對濕度為75 ± 5 %的條件下放置6個月，供試品
A的性狀在第3個月和第6個月為白色粉末，有關物質有所增加，含量有所降低； 供試品B在6個月內有關物質稍有增加，性狀和含量均無明顯變化，與供試品A相
比具有更好的穩定性。 鹽酸甲氯芬酯與PEG-4000聯合應用，能有效地提高鹽酸甲氯芬酯的穩定性，有利于藥品長期貯藏，保障了臨床用藥安全性。
具體實施例方式
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發明的上述內容作進一步的詳細說
1.361.581.671.83
761:3—8—
1.40
1.45
1.52
1.55
100.4
100.6
99.4
98.6
96.2
100:6
100.1
99.8
99.6
100.1
fe- fe- fe- fe- fe-
粉粉粉粉粉
i印i服1 i昍i昍
結結結結結
色色色色色
白白白白白
o
2 3 6
A
V -一\ V -1/ V
粉粉粉粉粉
色色色色色
白白白白白
o 1 2 3 6
B
8明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。實施例本發明組合物無菌粉針的制備
處方1鹽酸甲氯芬酯100gPEG-20000. 5g共制備1000瓶處方2鹽酸甲氯芬酯100gPEG-4000lg共制備1000瓶處方3鹽酸甲氯芬酯250gPEG-40003g共制備1000瓶處方4鹽酸甲氯芬酯250gPEG-40004g共制備1000瓶處方5鹽酸甲氯芬酯250gPEG-60005g共制備1000瓶 制備方法按處方稱取鹽酸甲氯芬酯和相應型號的聚乙二醇(PEG)，將PEG粉碎成粒徑為10 m的超微粉，將鹽酸甲氯芬酯和超微粉化的PEG置于無菌容器中，使用混粉機械進行無菌混粉，分裝于抗生素玻璃瓶中。
權利要求
一種含有鹽酸甲氯芬酯的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物由鹽酸甲氯芬酯與聚乙二醇制成，其中鹽酸甲氯芬酯與聚乙二醇的重量比為1∶0.002-0.1。
2. 如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，鹽酸甲氯芬酯與聚乙二醇的重量比 為1 : 0. 005-0. 05。
3. 如權利要求1 2任一權利要求所述的藥物組合物，其特征在于，聚乙二醇為 PEG-2000、 PEG-4000或PEG_6000。
4. 如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，聚乙二醇為PEG-4000。
5. 如權利要求1 2任一權利要求所述的藥物組合物，其特征在于，制成注射液。
6. 如權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，制成無菌分裝制劑。
7. 如權利要求6所述的無菌分裝制劑的制備方法，包括以下步驟稱取無菌鹽酸甲氯芬酯和聚乙二醇；將聚乙二醇超微粉化，將鹽酸甲氯芬酯和超微粉 化的聚乙二醇置于無菌容器中，使用混粉機械進行無菌混粉，分裝于抗生素玻璃瓶中。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，公開了一種鹽酸甲氯酚酯與聚乙二醇的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物中鹽酸甲氯酚酯與聚乙二醇的重量比為1∶0.002-0.1。本發明解決了現有技術中鹽酸甲氯酚酯遇水易水解，貯藏不穩定的問題，本發明藥物組合物性質穩定、貯藏方便，增強了臨床用藥安全性。
文檔編號A61P25/00GK101756952SQ20081018754
公開日2010年6月30日 申請日期2008年12月25日 優先權日2008年12月25日
發明者孟憲慧, 賈中新, 車馮升, 郭維城, 霍彩霞 申請人:海南四環醫藥有限公司;海南四環心腦血管藥物研究院有限公司