專利名稱：：洛伐他汀分散片及其制備方法洛伐他汀分散片及其制備方法
技術領域：
：本發明關于一種用于治療心腦血管的洛伐他汀分散片及其制備方法，屬藥物領域。現有的洛伐他汀制劑有片劑、膠囊、滴丸等劑型，由于洛伐他汀為脂溶性成分，難溶于水，普通制劑如片劑、膠囊因溶解和崩解緩慢而影響藥物的正常吸收，大大限制了洛伐他汀在臨床上的應用，因此開發洛伐他汀的新制劑是必要的。分散片是指在水中能夠迅速崩解分散的一種制劑形式，是近年來發展起來的一種速效制劑，由于其特有的優勢，越來越受到人們的關注，中國藥典2000版二部，首次收載了這一劑型，下面就其性能、特點作一簡單介紹(一)與普通片劑相比，具有如下特點1、分散狀態佳、崩解時間短、藥物溶出迅速；2、吸收快、生物利用度高；3、服用方便，可吞服、沖服、含服，特別適合于吞咽困難的中老年心腦血管患者；(二)與泡騰片、凍千速溶片相比-分散片的工藝與普通片相同，不需泡騰崩解劑，不需控制室溫和相對濕度，不需真空冷凍干燥和特殊包裝，無需特殊要求，生產成本低。(三)與滴丸相比分散片與滴丸同屬速效制劑，分散片具有服用方式更具多樣性，崩解更快，生物利用度更高的特點，生產設備與普通片劑相同，不需增加特殊設備。因此本發明與現有技術相比，具有突出的特點和顯著的進步。藥理研究表明洛伐他汀具有下列藥理作用降低正常的和升高的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。低密度脂蛋白(LDL)由極低密度脂蛋白(VLDL)生成，主要通過與LDL受體結合代謝。辛伐他汀降低LDL作用的機制在于降低VLDL膽固醇濃度和LDL受體的誘導作用，從而導致LDL-C的產生減少和/或分解代謝增加。載脂蛋白B(ApoB)在辛伐他汀治療期間也有下降。因為每個LDL微粒包含一分子ApoB，而且在主要以LDL-C升高的病人(不伴隨VLDL升高)體內僅發現很少的ApoB，均提示辛伐他汀不僅通過降低LDL而降低膽固醇，而且減少外周的LDL微粒的濃度。另外，辛伐他汀可降低VLDL和甘油三酯(TG)，并升高HDL-C.辛伐他汀對于脂蛋白、纖維蛋白原和冠心病的其他的生化指標的影響尚不明確。洛伐他汀的毒理作用表明小鼠給予劑量達25mg/kg/天的92周研究中，未見其致癌性作用(通過AUC計算，平均血漿藥物濃度高于人口服80mg辛伐他汀血藥濃度的一倍)。大鼠給予辛伐他汀25mg/kg/天連續，雌性大鼠甲狀腺濾泡腺瘤的發生率有統計學意義地顯著升高，通過AUC計算，其暴露水平較人服用辛伐他汀80mg高ll倍。大鼠連續兩年，劑量為50和100mg/kg/天的致癌性研究，發現肝細胞腺瘤和癌(在雌性的兩個劑量組和雄性100mg/kg/天組)。在雄性和雌性的兩個劑量組中甲狀腺濾泡細胞腺瘤增多，雌性100mg/kg/天組甲狀腺濾泡細胞癌增多。其他HMG-CoA還原酶抑制劑均出現甲狀腺腫瘤發生率增高。其血藥濃度(AUC)相當于人類每日劑量80mg平均血漿藥物暴露水平的7和15倍(雄性)和22和25倍(雌性)。洛伐他汀具有很好的安全性。心腦血管疾病是危害人類的重大疾病之一，是人類死亡的主要原因之一，是人類的頭號殺手，世界衛生組織的報告也說明了這一點，我國的心腦血管疾病呈明顯的上升態勢，每年死于心腦血管疾病的患者有300萬人，1000萬人受到心腦血管疾病的困擾，其中高血脂是造成心腦血管疾病發病率的重要因素之一，洛伐他汀作為降血脂藥物，其實用性是可以肯定的。本發明是采取如下的技術方案實現的本發明制劑按重量比含有如下組分洛伐他汀5%-35%輔料95%-65%優選洛伐他汀9%-30%輔料91%-70%其中輔料包括填充劑、潤滑劑、崩解劑。壓片方法采用濕法制粒壓片。因為分散片的主要參數是在水中的崩解速度，因此崩解劑的選擇至關重要，經過發明人的反復試驗，確定優選的崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種，以及崩解促進劑十二垸基硫酸鈉，占總重量百分比5%-25%。崩解劑可以內加或外加或內外均加。填充劑包括乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉、淀粉中的一種或幾種，占總配方百分比的40%-85%。潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠的一種或幾種，占總配方重量百分比的0.5%-5%。壓片工藝經過發明人的反復試驗，確定采用濕法制粒壓片，潤濕劑為無水乙醇或一定濃度的乙醇水溶液。制法將洛伐他汀與填充劑混合，不加或加部分或加全部崩解劑，加入潤濕劑制軟材，制成濕顆粒，干燥，整粒，加入另外部分或全部崩解劑，再加入潤滑劑，混勻，壓片，即得洛伐他汀分散片，根據中國藥典2000版的要求檢驗。根據中國藥典2000版，定義分散片的參數如下分散均勻性取分散片2片，置于100ml水中振搖，在20。C土rC水中，三分鐘全部崩解并全部通過2號篩。溶出度檢查依照中國藥典2000版二部附錄XC第二法測定溶出度。本發明的實施如下實施例1:'處方成分％(重量)洛伐他汀13乳糖13預膠化淀粉20微晶纖維素46.5低取代羥丙基纖維素6.875%乙醇適量硬脂酸鎂0.7制法將洛伐他汀、乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、充分混勻，加入75%乙醇制成軟材，20目篩制粒，60。C烘干，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，即得洛伐他汀分散片。得到的分散片具有如下特性分散均勻性取分散片2片，置于100ml水中振搖，在20。C土rC水中，三分鐘全部崩解并全部通過2號篩，依法檢査合格。溶出度檢查如下表表l:洛伐他汀分散片與普通片溶出度比較<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實施例2:處方成分％(重量)洛伐他汀15乳糖24預膠化淀粉48交聯聚乙烯吡咯烷酮1275%乙醇適量硬脂酸鎂1制法將洛伐他汀、乳糖、預膠化淀粉、聚乙烯吡咯垸酮充分混勻，加入75%乙醇制成軟材，20目篩制粒，60。C烘干，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，即得洛伐他汀分散片。得到的分散片具有如下特性分散均勻性依法檢査合格。溶出度依法檢査符合規定。實施例3:處方:成分%(重量)洛伐他汀18微晶纖維素65交聯聚乙烯吡咯烷酮14羧甲基淀粉鈉275%乙醇適量硬脂酸鎂1制法將洛伐他汀、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯垸酮、羧甲基淀粉鈉加入75%乙醇制成軟材，20目篩制粒，60。C烘干，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，即得洛伐他汀分散片。得到的分散片具有如下特性分散均勻性依法檢查合格。溶出度依法檢查符合規定。實施例4:處方成分％(重量)洛伐他汀13乳糖13微晶纖維素46預膠化淀粉20羧甲基淀粉鈉675%乙醇適量硬脂酸鎂0.7微粉硅膠1.3制法將洛伐他汀、乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉加入75%乙醇制成軟材，20目篩制粒，60。C烘干，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂、微粉硅膠混勻，壓片，即得洛伐他汀分散片。得到的分散片具有如下特性分散均勻性依法檢査合格。溶出度依法檢査符合規定。實施例5:處方成分％(重量)洛伐他汀13乳糖20微晶纖維素45.5預膠化淀粉13低取代羥丙基纖維素6.590%乙醇適量硬脂酸鎂0.7微粉硅膠i.3制法將洛伐他汀、乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素加入75%乙醇制成軟材，20目篩制粒，60。C烘干，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂、微粉硅膠混勻，壓片，即得洛伐他汀分散片。得到的分散片具有如下特性分散均勻性依法檢査合格。溶出度依法檢查符合規定。實施例6:處方八洛伐他汀n,z_=^~曰、70、里里夕33淀粉21.5微晶纖維素24.5羧甲基淀粉鈉19.585%乙醇1.5制法將洛伐他汀、淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉加入85%乙醇制成軟材，20目篩制粒，60。C烘干，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂、微粉硅膠混勻，壓片，即得洛伐他汀分散片。得到的分散片具有如下特性分散均勻性依法檢査合格。溶出度依法檢査符合規定。實施例7:處方成分洛伐他汀%(重量)26.5微晶纖維素59低取代羥丙基纖維素1375%乙醇適量硬脂酸鎂1.5制法將洛伐他汀、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素加入75%乙醇制成軟材，20目篩制粒，60。C烘干，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂、微粉硅膠混勻，壓片，即得洛伐他汀分散片。得到的分散片具有如下特性分散均勻性依法檢查合格。溶出度依法檢查符合規定。實施例8:處方成分%(重量)洛伐他汀8乳糖-24微晶纖維素51預膠化淀粉1275%乙醇適量硬脂酸鎂1低取代羥丙基纖維素4制法將洛伐他汀、乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素加入75%乙醇制成軟材，20目篩制粒，60。C烘干，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，即得洛伐他汀分散片。得到的分散片具有如下特性分散均勻性依法檢査合格。溶出度依法檢査符合規定。實施例9:處方，成分％(重量)洛伐他汀15微粉硅膠1.3微晶纖維素45預膠化淀粉22.5無水乙醇適量硬脂酸鎂0.7低取代羥丙基纖維素11.5(內加)4(外加)制法將洛伐他汀、微晶纖維素、預膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素加入無水乙醇制成軟材，20目篩制粒，60。C烘干，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂、微粉硅膠混勻，壓片，即得洛伐他汀分散片。得到的分散片具有如下特性分散均勻性依法檢査合格。溶出度依法檢查符合規定。權利要求1、一種用于治療心腦血管疾病的洛伐他汀分散片，其特征在于含有重量百分比為5％-35％的洛伐他汀，含有95％-65％的輔料，所述輔料含有崩解劑、填充劑、潤滑劑，所述崩解劑包括交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣的一種或幾種，占總配方重量百分比為5％-25％，填充劑包括乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉、淀粉中一種或幾種，占總配方重量百分比為40％-85％，潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠中的一種或幾種，占總配方重量百分比的0.5％-5％。2、根據權利要求1的洛伐他汀分散片，其特征是含有重量百分比9%-30%的洛伐他汀，含有70%-91%的輔料。3、一種制備如權利要求1所述的洛伐他汀分散片的方法，其特征在于方法包括處方洛伐他汀5%-35%(重量)輔料65°/。-95%(重量)制法采用濕法制粒壓片，即將洛伐他汀和填充劑，不加或加部分或加全部崩解劑混合，加入潤濕劑制成軟材，制粒、干燥、整粒，加入另外部分或全部崩解劑和潤滑劑，混合均勻后壓片。4、根據權利要求3所述的制備洛伐他汀分散片的方法，其特征在于方法包括處方洛伐他汀9%-30%(重量)輔料70%-91°/。(重量)5、根據權利要求3或4的洛伐他汀分散片的制法，其特征在于潤濕劑包括無水乙醇或一定濃度的乙醇水溶液。全文摘要本發明公開了一種治療心腦血管疾病的洛伐他汀分散片及其制備方法，含有重量百分比5％-35％的洛發他汀作為主料，輔料含有崩解劑、填充劑、潤濕劑和潤滑劑，采用濕法制粒壓片，崩解劑可以內加、外加或者是內外均加。本發明和其他劑型相比具有分散狀態佳、崩解時間短、藥物溶出迅速、服用方便、攜帶方便、生產成本低、不需要特殊的設備、方便運輸及儲存等優點。文檔編號A61K9/20GK101444493SQ20081018745公開日2009年6月3日申請日期2008年12月30日優先權日2008年12月30日發明者偉王,陳文展申請人:王偉;陳文展