專利名稱：：含有胰島素樣生長因子-i受體抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的藥物組合物及其應用的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種藥物組合物及其在制備治療癌癥的藥物中的應用，具體涉及含有胰島素樣生長因子-I受體抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的藥物組合物及其在制備治療腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物中的應用。
背景技術：
：世界衛生組織調查報告表明，全球癌癥狀況日益嚴重，今后20年新患者的人數將由目前的每年1000萬增加到1500萬，因癌癥而死亡的人數也將由每年的600萬增加至1000萬。其中肺癌為常見的惡性腫瘤之一，源于各級支氣管上皮，分為細胞肺癌和非小細胞肺癌；原發性肝癌為發生在肝細胞與肝內膽管上皮細胞的癌變，是人類最常見的惡性腫瘤之一；結腸癌的發病與環境、生活習慣，尤其是飲食方式有關。一般認為高脂肪飲食和纖維素不足是主要發病原因。隨著生活水平的提高，飲食結構的改變，結腸癌的發病率呈逐年上升趨勢；神經膠質瘤是發生于神經外胚層的腫瘤，其起源于神經間質細胞，為顱內常見惡性腫瘤，約占顱內腫瘤的35-60%。目前已上市的抗腫瘤藥物較多，如烷化劑藥物、抗代謝藥物、抗腫瘤抗生素、免疫調節劑等，但是大多藥物由于毒性較大，病人不耐受。隨著對腫瘤的發生發展的分子機制研究越來越清楚，分子靶向治療多種惡性腫瘤受到了廣泛的關注和高度重視。分子靶向藥物選擇性高、廣譜有效，其安全性優于細胞毒性化療藥物，是目前腫瘤治療領域發展的新方向。胰島素樣生長因子-I受體(IGF-IR)為酪氨酸激酶受體家族成員，廣泛表達于多種類型的細胞表面，它介導IGF-I和大部分IGF-II的生物學活性，可促進機體的蛋白質和核酸DNA的合成以及碳水化合物的代謝，與細胞的生長分化，胚胎的發育密切相關。IGF-IR在腫瘤細胞增殖、分化、轉移中起重要作用，在多種腫瘤細胞中包括結腸癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌等均有過量表達。抑制IGF-IR的表達或功能可以有效控制腫瘤細胞的生長和轉移，因此IGF-IR已成為抗腫瘤治療的藥物靶標。目前國際上在研的胰島素樣生長因子-I受體抑制劑主要有Bristol-MyersSquibb公司的BMS-536924和0SI藥物公司的0SI-906等。組蛋白去乙酰化酶抑制劑具有抑制腫瘤細胞增殖、細胞周期阻滯、誘導細胞分化及促進細胞凋亡的作用。其中SAHA已上市，此外MS-275、LBH589、Trichostatin(TSA)、FK228及西達苯胺等多種組蛋白去乙酰化酶抑制劑進入臨床研究。隨著腫瘤分子生物學的研究進展，腫瘤分子靶向治療已成為腫瘤研究的熱點，在多種腫瘤的治療中發揮了重要的作用。然而，大部分腫瘤的生物學行為并非由單一信號傳導通路所支配，而是多個信號傳導通路共同起作用的，因此聯合用藥針對多靶點進行靶向治療將不僅旨在減少或延緩耐藥性的出現、降低毒性，而且通過多種藥物對癌細胞殺傷的協同作用取得更好的療效。
發明內容針對以上技術缺陷，本發明提供一種藥物組合物及其在制備治療腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、或前列腺癌的藥物中的應用，具體為含有胰島素樣生長因子-I受體抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的藥物組合物在制備治療腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物中的應用。本發明含有胰島素樣生長因子-I受體抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的藥物組合物中，所述胰島素樣生長因子-I受體抑制劑可以為BMS-536924和0SI-906及其相應的類似物、衍生物等。本發明藥物組合物中的胰島素樣生長因子-I受體抑制劑優選為BMS_536924和0SI-906，其相應的結構式分別為式I和式II。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>本發明藥物組合物中，所述組分不限于BMS-536924和OSI-906藥物本身，還可以是其可藥用的鹽、水合物或衍生物等。本發明中，所述組蛋白去乙酰化酶抑制劑可以為任何結構類型的組蛋白去乙酰化酶抑制劑的藥物，如羥肟酸類、環肽類、苯甲酰胺類、脂肪酸類等，具體可以為但不限于如，suberoylanilidehydroxamicacid(SAHA)、Trichostatin(TSA)、LBH589、MS_275、d印sip印tide(FK228)、apicidin、西達苯胺、丁酸鈉、苯基丁酸鈉。本發明藥物組合物中組蛋白去乙酰化酶抑制劑優選為SAHA、TSA(Trichostatin)、LBH589和MS-275。其中SAHA為JMC，38，8，1995，1411-1413和JMC，48，15，2005，5047-5051中所記載的式III的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中MS-275為EP0847992中所記載的式IV化合物其中LBH-589由Novartis公司研發，商品名為panobinstat，正處于II期臨床，其結構式為式V所示其中Trichostatin(TSA)的結構式如式VI所示本發明藥物組合物中，所述組分不限于上述藥物本身，還可以是它們的水合物、類似物、衍生物及其它有機或無機的鹽。本發明含有胰島素樣生長因子-I受體抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的藥物組合物中，胰島素樣生長因子-I受體抑制劑與組蛋白去乙酰化酶抑制劑的摩爾比為0.05-20:0.003-5.0;本發明進一步優選所述胰島素樣生長因子_I受體抑制劑與組蛋白去乙酰化酶抑制劑的摩爾比為0.1-15:0.005-3.0。本發明含有胰島素樣生長因子-I受體抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的藥物組合物可以用于制備治療各種腫瘤的藥物，所述腫瘤包括但不限于腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌。本發明優選胰島素樣生長因子-I受體抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的藥物組合物用于制備治療結腸癌、肝癌、肺癌及神經膠質瘤的藥物中的應用。本發明藥物組合物在制備治療肝癌的藥物的應用中，所述胰島素樣生長因子-I受體抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的優選摩爾比為O.1-10:0.005-2.0。本發明在制備治療H印G2類型肝癌的藥物的應用中，其中所述胰島素樣生長因子-I受體抑制劑BMS-536924和組蛋白去乙酰化酶抑制劑SAHA的摩爾比為3.0-10:0.75-2.0;優選為BMS-536924和SAHA的摩爾比為7.5-10:1.25-2.0;進一步優選為所述BMS-536924和SAHA的摩爾比為10:2.0。本發明在制備治療H印G2類型肝癌的藥物的應用中，其中所述BMS-536924和MS275的摩爾比為3.0-10:0.5-1.5;優選所述BMS-536924和MS275的摩爾比為7.5-10:1.0-1.5;進一步優選所述BMS-536924和MS275的摩爾比為10:1.5。本發明在制備治療H印G2類型肝癌的藥物的應用中，其中所述BMS-536924和LBH589的摩爾比為3.0-10:0.005-0.02;優選所述BMS-536924和LBH589的摩爾比為67.5-10:0.01-0.02;進一步優選所述BMS-536924和LBH589的摩爾比為10:0.02。本發明在制備治療H印G2類型肝癌的藥物的應用中，其中所述BMS-536924和TSA的摩爾比為3.0-10:0.05-0.15;優選所述BMS-536924和TSA的摩爾比為7.5-10:0.075-0.15;進一步優選所述BMS-536924和TSA的摩爾比為10:0.15。本發明在制備治療H印3B類型肝癌的藥物的應用中，所述胰島素樣生長因子-I受體抑制劑BMS-536924和組蛋白去乙酰化酶抑制劑SAHA的摩爾比為0.1-0.5:1.0-2.0;優選為BMS-536924和SAHA的摩爾比為0.2-0.5:1.5-2.0;更進一步優選為BMS-536924和SAHA的摩爾比為0.5:2.0。本發明藥物組合物在制備治療肺癌的藥物的應用中，所述胰島素樣生長因子-I受體抑制劑BMS-536924和組蛋白去乙酰化酶抑制劑SAHA的摩爾比為1.0-5.0:0.75-2.0;優選為BMS-536924和SAHA的摩爾比為2.0-5.0:1.25-2.0;更進一步優選為BMS-536924和SAHA的摩爾比為5.0:2.0。本發明藥物組合物在制備治療神經膠質瘤的藥物的應用中，所述胰島素樣生長因子-I受體抑制劑BMS-536924和組蛋白去乙酰化酶抑制劑SAHA的摩爾比為0.5-1.5:0.5-1.25;優選為BMS-536924和SAHA的摩爾比為0.75-1.5:0.75-1.25;更進一步優選為BMS-536924和SAHA的摩爾比為1.5:1.25。本發明藥物組合物在制備治療結腸癌的藥物的應用中，所述胰島素樣生長因子-I受體抑制劑與組蛋白去乙酰化酶抑制劑的摩爾比為0.5-5.0:0.0075-2.0。本發明在制備治療結腸癌的藥物的應用中，其中所述BMS-536924和SAHA的摩爾比為0.5-3.0:0.75-2.0;優選為所述BMS-536924和SAHA的摩爾比為0.75-3.0:1.0-2.0;進一步優選為所述BMS-536924和SAHA的摩爾比為3.0:1.5或1.5:2.0。本發明在制備治療結腸癌的藥物的應用中，其中所述0SI-906和SAHA的摩爾比為1.0-5.0:0.75-2.0;優選所述OSI-906和SAHA的摩爾比為2.5-5.0:1.25-2.0;進一步優選所述0SI-906和SAHA的摩爾比為5.0:2.0。本發明在制備治療結腸癌的藥物的應用中，其中所述OSI-906和MS275的摩爾比為1.0-5.0:0.1-0.4;優選所述OSI-906和MS275的摩爾比為2.5-5.0:0.2-0.4;進一步優選所述OSI-906和MS275的摩爾比為5.0:0.4。本發明在制備治療結腸癌的藥物的應用中，其中所述OSI-906和LBH589的摩爾比為1.0-5.0:0.0075-0.02;優選所述OSI-906和LBH589的摩爾比為2.5-5.0:0.0125-0.02;進一步優選所述OSI-906和LBH589的摩爾比為5.0:0.02。本發明在制備治療結腸癌的藥物的應用中，其中所述OS1-906和TSA的摩爾比為1.0-5.0:0.05-0.1;優選所述OSI-906和TSA的摩爾比為2.5-5.0:0.075-0.1;進一步優選所述OSI-906和TSA的摩爾比為5.0:0.1。含有胰島素樣生長因子-I受體抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑組合物在制備治療腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物的應用中，在將本發明組合物制成同時給藥的藥劑的方案中，胰島素樣生長因子-I受體抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑可以含在同一種藥物制劑如片劑或膠囊中，也可以將胰島素樣生長因子-I受體抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑分別做成制劑，如分別做成片劑或膠囊，并采用本領域常規的方式將它們包裝或結合在一起，患者然后按照藥品說明書的指示同時服用；在將本發明組合物制成先后給藥的藥劑的方案中，可以將胰島素樣生長因子-I受體抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑分別做成不同的制劑，并采用本領域常規的方式將它們包裝或結合在一起，患者然后按照藥品說明書指示的先后順序進行服用，或將上述組合物中的兩種成分制成一種控釋的制劑，先釋放組合物中的一種成分、然后再釋放組合物中的另一種成分，患者只需要服用該控釋組合物制劑；在將本發明組合物制備成交叉給藥的藥劑的方案中，可以將胰島素樣生長因子-I受體抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑分別做成不同的制劑，并采用本領域常規的方式將它們包裝或結合在一起，患者然后按照藥品說明書指示的交叉順序服用，或者將該藥物組合物制備成胰島素樣生長因子-I受體抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑交叉釋放的控釋制劑。胰島素樣生長因子-I受體抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑組合物在制備治療腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物中的應用中，所述組合物中的胰島素樣生長因子-I受體抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑可以同時使用或以任何先后的順序使用，如可以將胰島素樣生長因子-I受體抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑同時給患者服用；也可以先將胰島素樣生長因子-I受體抑制劑藥物給患者服用、然后服用組蛋白去乙酰化酶抑制劑，或先服用組蛋白去乙酰化酶抑制劑、然后服用胰島素樣生長因子-I受體抑制劑藥物，對于兩者服用的時間間隔沒有特別要求，但優選服用兩種藥物的時間間隔不超過一天；或者兩種藥物交替給藥。本發明中，可將本發明胰島素樣生長因子-I受體抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑采用本領域常規的方法制備成適于胃腸道給藥或非胃腸道給藥的藥物制劑，本發明優選將胰島素樣生長因子-I受體抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑制成胃腸道給藥的藥物制劑，其制劑形式可以為常規片劑或膠囊、或控釋、緩釋制劑。在本發明胰島素樣生長因子-I受體抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑組合物的藥物制劑中，根據不同的制劑形式和制劑規格，所述組合物在制劑中的含量可以為質量計為1_99%，優選為10%-90%;制劑使用的輔料可采用本領域常規的輔料，以不和本發明組合物發生反應或不影響本發明藥物的療效為前提；所述制劑的制備方法可采用本領域常規的制備方法進行制備。本發明中，組合物的制備方法沒有什么限制，胰島素樣生長因子-I受體抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑兩者可以進行直接混合然后做成制劑，或分別和/或相應的輔料混合分別做成制劑，然后再按照本領域常規的方式包裝在一起，或分別和相應的輔料混合然后再混合做成制劑。本發明中的藥物組合物的給藥劑量根據給藥對象、給藥途徑或藥物的制劑形式不同可以進行適當的變化，但以保證該藥物組合物在哺乳動物體內能夠達到有效的血藥濃度為前提。本發明分別進行了胰島素樣生長因子-I受體抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑組合殺死H印G2和H印3B(肝癌細胞株)、A549(肺癌細胞株)、HCT-116和HT29(結腸癌細胞株)、D37(神經膠質瘤)的試驗，結果提示，本發明胰島素樣生長因子-I受體抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑組合治療肝癌、肺癌、結腸癌及神經膠質瘤具有顯著的協同效應，提高了藥物的療效，降低了用藥劑量，減少了副作用的發生。具體實施例方式結合以下實施例對本發明作進一步的闡述，但本發明并不受限于此。實施例試劑和方法細胞:H印G2和H印3B(肝癌細胞株)、A549(肺癌細胞株)、HCT-116和HT29(結腸癌細胞株)、D37(神經膠質瘤)，均購自AmericanTypeCultureCollection(ATCC)，Rockville，MD，USA。藥品以下實施例中所用藥物組合物均按下列方法1或方法2所述來制備；胰島素樣生長因子-I受體抑制劑均按文獻合成而得，BMS-536924的合成參考文獻為J.Med.Chem.，2005，48，5639-5643;0SI-906的合成參考文獻為Bioorg.Med.Chem.Lett.，2007，17,1091-1097;組蛋白去乙酰化酶抑制劑均按文獻合成而得，SAHA的合成參考文獻為J.Med.Chem.，1995，38，1411-1413;MS_275的合成參考文獻為J.Med.Chem.，1999,42，3001-3003;LBH-589的合成參考文獻為W02002022577;Trichostatin的合成參考文獻為1)Tetrahedron,39(6)，841-846，2)EP331524。方法1:準確稱量相應的藥物組合物的各組分，以二甲基亞砜分別溶解，各自配成10mM的貯存液，在-2(TC下保存，使用時用新鮮的培養基稀釋到合適的濃度，然后各自取1微升的各組分的溶液，混合在一起備用。所有的試驗中，二甲基亞砜的最終濃度應《5g/L，以便不影響細胞的活性。將所有的細胞于含10X小牛血清、100kU/L青霉素、100mg/L鏈霉素的RPMI1640培養基中，371\5%C02的濕度條件下培養，在加藥的前一天，在六孔板上進行細胞接種2X105/孔，然后向細胞中加入按上述方法制備的藥物組合物溶液，使各組分達到其工作濃度，具體見表1中第1-18。藥物處理后，通過臺盼藍(TrypanBlue)測定細胞死亡，細胞通過在37。C用胰蛋白酶鈉/EDTA進行胰酶化作用IO分鐘。因為死亡的細胞從培養器上脫落進入培養基中，通過在1200轉/分鐘下離心收集所有的細胞，然后再用培養基重新懸浮沉淀物，與臺盼藍染料混合。染色之后，用光學顯微鏡和血細胞計數器進行計數。被染料染成藍色的計為死亡細胞。隨機選取500個細胞進行計數，死亡的細胞以占總計數細胞的百分比來表達。方法2:準確稱量相應的藥物組合物的各組分，以二甲基亞砜分別溶解，各自配成10mM的貯存液，在-2(TC下保存。使用時用新鮮的培養基稀釋到合適的濃度，然后各自取1微升的各組分的溶液備用。所有的試驗中，二甲基亞砜的最終濃度應《5g/L，以便不影響細胞的活性。將所有的細胞于含10X小牛血清、100kU/L青霉素、100mg/L鏈霉素的RPMI1640培養基中，371\5%C02的濕度條件下培養，在加藥的前一天，在六孔板上進行細胞接種2X105/孔，然后以任意次序向細胞中加入按上述方法制備的藥物組合物的各組分溶液，使各組分達到其工作濃度，具體見表1中第19-39。藥物處理后，通過臺盼藍(TrypanBlue)測定細胞死亡，細胞通過在37。C用胰蛋白酶鈉/EDTA進行胰酶化作用IO分鐘。因為死亡的細胞從培養器上脫落進入培養基中，通過在1200轉/分鐘下離心收集所有的細胞，然后再用培養基重新懸浮沉淀物，與臺盼藍染料混合。染色之后，用光學顯微鏡和血細胞計數器進行計數。被染料染成藍色的計為死亡細胞。隨機選取500個細胞進行計數，死亡的細胞以占總計數細胞的百分比來表達。下列表1所示的藥物組合中，第1-18的組合按方法l，第19-39的組合按方法2制備。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>73.00.00587.50.01910.00.02103.00.05117.50.0751210.00.15131.00.75142.01.25155.02.0161.00.75172.01.0183.01.5190.50.75200.751.25211.52.0220.50.5230.750.75241.51.25251.00.75262.51.25275.02.0281.00.1292.50.2305.00.4311.00.0075322.50.0125335.00.02341.00.0511<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例1不同比例的BMS-536924與SAHA的組合協同增效促進H印G2細胞死亡試驗，見表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>在考察相關化合物導致肝癌細胞株H印G2細胞死亡的試驗中，發現當單獨使用10.0iiMBMS-536924或更低濃度、2.0yMSAHA或更低濃度時只有很少量的細胞死亡；而當兩者在較低濃度下合用時(7.5iiMBMS-536924+1.25yMSAHA)則產生明顯的協同作用，導致約55%的癌細胞死亡；當兩者以10.OiiMBMS-536924+2.0iiMSAHA的比例合用時，則產生更加顯著的協同作用，導致約90%的癌細胞死亡。實施例2不同比例的BMS-536924與MS275的組合協同增效促進H印G2細胞死亡試驗，見表3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>在考察相關化合物導致肝癌細胞株H印G2細胞死亡的試驗中，發現當單獨使用10.0iiMBMS-536924或更低濃度、1.5yMMS275或更低濃度時只有很少量的細胞死亡；而當兩者在較低濃度下合用時(7.5iiMBMS-536924+1.0iiMMS275)則產生明顯的協同作用，導致約50%的癌細胞死亡；當兩者以10.OiiMBMS-536924+1.5iiMMS275的比例合用時，則產生更加顯著的協同作用，導致90%的癌細胞死亡。實施例3不同比例的BMS-536924與LBH589的組合協同增效促進H印G2細胞死亡試驗，見表4。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>在考察相關化合物導致肝癌細胞株H印G2細胞死亡的試驗中，發現當單獨使用10.0iiMBMS-536924或更低濃度、0.01yMLBH589或更低濃度時只有很少量的細胞死亡；即使增加單藥的濃度至0.02iiMLBH589時，也只有約20%細胞死亡；而當兩者在較低濃度下合用時(7.5iiMBMS-536924+0.OliiMLBH589)則產生明顯的協同作用，導致52%的癌細胞死亡；當兩者以IO.OiiMBMS-536924+0.02yMLBH589的比例合用時，則產生更加顯著的協同作用，導致92%的癌細胞死亡。實施例4不同比例的BMS-536924與TSA的組合協同增效促進H印G2細胞死亡試<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>在考察相關化合物導致肝癌細胞株H印G2細胞死亡的試驗中，發現當單獨使用10.0iiMBMS-536924或更低濃度、0.075yMTSA或更低濃度時只有很少量的細胞死亡；即使增加單藥的濃度至0.15iiMTSA時，也只有約15%細胞死亡；而當兩者在較低濃度下合用時(7.5iiMBMS-536924+0.075iiMTSA)則產生明顯的協同作用，導致約30%的癌細胞死亡；當兩者以10.0iiMBMS-536924+0.15yMTSA的比例合用時，則產生更加明顯的協同作用，導致82%的癌細胞死亡。實施例5不同比例的BMS-536924與SAHA的組合協同增效促進A549細胞死亡試驗，見表6。表6組別使用量(一)細胞死亡率％對照組0.9±0.5低劑量BMS-5369241.01.5±0.8SAHA0.751.8±0.9BMS-536924+SAHA1.0+0.7531.2±2.9中劑量BMS-5369242.02.1±1.3SAHA1.255.7±2.4BMS-536924+SAHA2.0+1.2562.8±4.1高劑量服S-5369245.011.8±2.9SAHA2.014.7±3.2BMS-536924+SAHA5.0+2.094.4±2.8在考察相關化合物導致非小細胞肺癌細胞株A549細胞死亡的試驗中，發現當單獨使用2.0iiMBMS-536924或更低濃度、1.25yMSAHA或更低濃度時只有很少量的細胞死亡；即使增加單藥的濃度至5.0iiMBMS-536924或2.0yMSAHA時，也只有約10_15%細胞死亡；而當兩者在較低濃度下合用時(2.OiiMBMS-536924+1.25yMSAHA)則產生明顯的協同作用，導致約60%的癌細胞死亡；當兩者以5.OiiMBMS-536924+2.OiiMSAHA的比例合用時，則產生更加明顯的協同作用，導致約95%的癌細胞死亡。實施例6不同比例的BMS-536924與SAHA的組合協同增效促進HCT116細胞死亡試驗，見表7。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>在考察相關化合物導致結腸癌細胞株HCT116細胞死亡的試驗中，發現當單獨使用2.0iiMBMS-536924或更低濃度、1.0iiMSAHA或更低濃度時只有很少量的細胞死亡；即使增加單藥的濃度至3.OiiMBMS-536924或1.5iiMSAHA時，也只有約20%細胞死亡；而當兩者在較低濃度下合用時(2.0iiMBMS-536924+1.0iiMSAHA)則產生明顯的協同作用，導致約35%的癌細胞死亡；當兩者以3.OiiMBMS-536924+1.5iiMSAHA的比例合用時，則產生更加明顯的協同作用，導致約90%的癌細胞死亡。實施例7不同比例的BMS-536924與SAHA的組合協同增效促進HT29細胞死亡試驗，見表8。表8組別使用量UM)細月包死亡率y。對照組6.8±2.1低劑量BMS-5369240.57.2±3.8SAHA0.757.6±3.2BMS-536924+SAHA0.5+0.7518.9±3.8中劑量BMS-5369240.759.4±4.1SAHA1.258.9±3.7BMS-536924+SAHA0.75+1.2539.7±4.8高劑量國-5369241.513.7±4.3SAHA2.011.9±3.5BMS-536924+SAHA1.5+2.089.7±4.6在考察相關化合物導致結腸癌細胞株HT29細胞死亡的試驗中，發現當單獨使用0.75iiMBMS-536924或更低濃度、1.25yMSAHA或更低濃度時只有很少量的細胞死亡；即使增加單藥的濃度至1.5iiMBMS-536924或2.0yMSAHA時，也只有10_15%細胞死亡；而當兩者在較低濃度下合用時(0.75iiMBMS-536924+1.25iiMSAHA)則產生明顯的協同作用，導致約40%的癌細胞死亡；當兩者以1.5iiMBMS-536924+2.0iiMSAHA的比例合用時，則產生更加明顯的協同作用，導致約90%的癌細胞死亡。實施例8不同比例的BMS-536924與SAHA的組合協同增效促進D37細胞死亡試驗，見表9。表9組別使用量(pM)細胞死亡率°/。對照組1.2±0.7低劑量BMS-5369240.51.8±1.1SAHA0.52.3±1.2BMS-536924+SAHA0.5+0.522.4±3.2中劑量BMS-5369240.755.3±2.217<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>在考察相關化合物導致神經膠質瘤細胞株D37細胞死亡的試驗中，發現當單獨使用0.75iiMBMS-536924或更低濃度、0.75yMSAHA或更低濃度時只有很少量的細胞死亡；即使增加單藥的濃度至1.5iiMBMS-536924或1.25yMSAHA時，也只有10_15%細胞死亡；而當兩者在較低濃度下合用時(0.75iiMBMS-536924+0.75iiMSAHA)則產生明顯的協同作用，導致約60%的癌細胞死亡；當兩者以1.5iiMBMS-536924+1.25iiMSAHA的比例合用時，則產生更加明顯的協同作用，導致約90%的癌細胞死亡。實施例9不同比例的OS1-906與SAHA的組合協同增效促進HT29細胞死亡試驗，見表10。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>在考察相關化合物導致結腸癌細胞株HT29細胞死亡的試驗中，發現當單獨使用2.5iiMOSI-906或更低濃度、1.25iiMSAHA或更低濃度時只有很少量的細胞死亡；即使增加單藥的濃度至5.OiiMOS1-906或2.OilMSAHA時，也只有10-20%細胞死亡；而當兩者在較低濃度下合用時(2.5iiM0SI-906+1.25iiMSAHA)則產生明顯的協同作用，導致約35%的癌細胞死亡；當兩者以5.0iiMOSI-906+2.0iiMSAHA的比例合用時，則產生更加明顯的協同作用，導致82%的癌細胞死亡。實施例10不同比例的OSI-906與MS275的組合協同增效促進HT29細胞死亡試驗，見表11。表ll<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>在考察相關化合物導致結腸癌細胞株HT29細胞死亡的試驗中，發現當單獨使用2.5iiMOSI-906或更低濃度、0.1yMMS275時只有很少量的細胞死亡；即使增加單藥的濃度至5.OiiMOSI-906或O.4iiMMS275時，也只有約20%細胞死亡；而當兩者在較低濃度下合用時(2.5iiMOSI-906+0.2iiMMS275)則產生明顯的協同作用，導致約60%的癌細胞死亡；當兩者以5.0iiMOSI-906+0.4iiMMS275的比例合用時，則產生更加明顯的協同作用，導致80%的癌細胞死亡。實施例11不同比例的OSI-906與LBH589的組合協同增效促進HT29細胞死亡試驗，見表12。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>在考察相關化合物導致結腸癌細胞株HT29細胞死亡的試驗中，發現當單獨使用2.5iiMOSI-906或更低濃度、0.0075yMLBH589時只有很少量的細胞死亡；即使增加單藥的濃度至5.OiiMOSI-906或O.02iiMLBH589時，也只有約20%細胞死亡；而當兩者在較低濃度下合用時(2.5iiMOSI-906+0.0125iiMLBH589)則產生明顯的協同作用，導致約50%的癌細胞死亡；當兩者以5.OiiMOSI-906+0.02yMLBH589的比例合用時，則產生更加明顯的協同作用，導致約90%的癌細胞死亡。實施例12不同比例的OSI-906與TSA的組合協同增效促進HT29細胞死亡試驗，見表13。表13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在考察相關化合物導致結腸癌細胞株HT29細胞死亡的試驗中，發現當單獨使用2.5iiMOSI-906或更低濃度、0.05iiMTSA時只有很少量的細胞死亡；即使增加單藥的濃度至5.OiiMOSI-906或0.1iiMTSA時，也只有約20%細胞死亡；而當兩者在較低濃度下合用時(2.5iiMOSI-906+0.075iiMTSA)則產生明顯的協同作用，導致約45%的癌細胞死亡；當兩者以5.0iiMOSI-906+0.1iiMTSA的比例合用時，則產生更加明顯的協同作用，導致約85%的癌細胞死亡。實施例13不同比例的BMS-536924與SAHA的組合協同增效促進H印3B細胞死亡試驗，見表14。表14<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>在考察相關化合物導致肝癌細胞株H印3B細胞死亡的試驗中，發現當單獨使用0.2iiMBMS-536924或更低濃度、2.OilMSAHA或更低濃度時只有約10-15%的細胞死亡；即使增加單藥的濃度至O.5iiMBMS-536924時，也只有約25%細胞死亡；而當兩者在較低濃度下合用時(0.2iiMBMS-536924+l.5iiMSAHA)則產生明顯的協同作用，導致41%的癌細胞死亡；當兩者以O.5iiMBMS-536924+2.0iiMSAHA的比例合用時，則產生更加顯著的協同作用，導致約90%的癌細胞死亡。權利要求一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有胰島素樣生長因子-I受體抑制劑與組蛋白去乙酰化酶抑制劑。2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述胰島素樣生長因子-I受體抑制劑與組蛋白去乙酰化酶抑制劑的摩爾比為0.05-20:0.003-5.0。3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述胰島素樣生長因子-I受體抑制劑與組蛋白去乙酰化酶抑制劑的摩爾比為O.1-15:0.005-3.0。4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述胰島素樣生長因子-I受體抑制劑為BMS-536924或0SI-906;組蛋白去乙酰化酶抑制劑為SAHA、MS275、LBH589、TSA或西達苯胺。5.權利要求l-4任一所述的藥物組合物在制備治療腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物中的應用。6.根據權利要求5所述的應用，其特征在于，在制備治療肝癌的藥物中的應用中，所述胰島素樣生長因子-I受體抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的摩爾比為0.1-10:0.005-2.0。7.根據權利要求6所述的應用，其特征在于，在制備治療H印G2類型肝癌的藥物中的應用中，所述BMS-536924和SAHA的摩爾比為3.0-10:0.75-2.0;或BMS-536924和MS275的摩爾比為3.0-10:0.5-1.5;或BMS-536924和LBH589的摩爾比為3.0-10:0.005-0.02;或BMS-536924和TSA的摩爾比為3.0-10:0.05-0.15。8.根據權利要求7所述的應用，其特征在于，在制備治療H印G2類型肝癌的藥物中的應用中，所述BMS-536924和SAHA的摩爾比為7.5-10:1.25-2.0;或所述BMS-536924和MS275的摩爾比為7.5-10:1.0_1.5;或所述BMS-536924和LBH589的摩爾比為7.5-10:0.01-0.02;或所述BMS-536924和TSA的摩爾比為7.5-10:0.075-0.15。9.根據權利要求8所述的應用，其特征在于，在制備治療H印G2類型肝癌的藥物中的應用中，所述BMS-536924和SAHA的摩爾比為10:2.0;或所述BMS-536924和MS275的摩爾比為10:1.5;或所述BMS-536924和LBH589的摩爾比為10:0.02;或所述BMS-536924和TSA的摩爾比為10:0.15。10.根據權利要求6所述的應用，其特征在于，在制備治療H印3B類型肝癌的藥物中的應用中，所述BMS-536924和SAHA的摩爾比為0.1-0.5:1.0-2.0。11.根據權利要求10所述的應用，其特征在于，在制備治療H印3B類型肝癌的藥物中的應用中，所述BMS-536924和SAHA的摩爾比為0.2-0.5:1.5-2.0。12.根據權利要求11所述的應用，其特征在于，在制備治療H印3B類型肝癌的藥物中的應用中，所述BMS-536924和SAHA的摩爾比為0.5:2.0。13.根據權利要求5所述的應用，其特征在于，在制備治療肺癌的藥物中的應用中，所述BMS-536924和SAHA的摩爾比為1.0-5.0:0.75-2.0。14.根據權利要求13所述的應用，其特征在于，在制備治療肺癌的藥物中的應用中，所述BMS-536924和SAHA的摩爾比為2.0-5.0:1.25-2.0。15.根據權利要求14所述的應用，其特征在于，在制備治療肺癌的藥物中的應用中，所述BMS-536924和SAHA的摩爾比為5.0:2.0。16.根據權利要求5所述的應用，其特征在于，在制備治療神經膠質瘤的藥物中的應用中，所述BMS-536924和SAHA的摩爾比為0.5-1.5:0.5-1.25。17.根據權利要求16所述的應用，其特征在于，在制備治療神經膠質瘤的藥物中的應用中，所述BMS-536924和SAHA的摩爾比為0.75-1.5:0.75-1.25。18.根據權利要求17所述的應用，其特征在于，在制備治療神經膠質瘤的藥物中的應用中，所述BMS-536924和SAHA的摩爾比為1.5:1.25。19.根據權利要求5所述的應用，其特征在于，在制備治療結腸癌的藥物中的應用中，所述胰島素樣生長因子-I受體抑制劑與組蛋白去乙酰化酶抑制劑的摩爾比為0.5-5.0:0.0075-2.0。20.根據權利要求19所述的應用，其特征在于，在制備治療結腸癌的藥物中的應用中，所述BMS-536924和SAHA的摩爾比為0.5-3.0:0.75-2.0;或所述0SI-906和SAHA的摩爾比為1.0-5.0:0.75-2.0;或所述0S1-906和MS275的摩爾比為1.0-5.0:0.1-0.4;或所述0SI-906和LBH589的摩爾比為1.0_5.0:0.0075-0.02;或所述0SI-906和TSA的摩爾比為1.0-5.0:0.05-0.1。21.根據權利要求20所述的應用，其特征在于，在制備治療結腸癌的藥物中的應用中，所述BMS-536924和SAHA的摩爾比為0.75-3.0:1.0_2.0;或所述OSI-906和SAHA的摩爾比為2.5-5.0:1.25-2.0;或所述OSI-906和MS275的摩爾比為2.5-5.0:0.2-0.4;或所述OSI-906和LBH589的摩爾比為2.5-5.0:0.0125-0.02;或所述0SI-906和TSA的摩爾比為2.5-5.0:0.075-0.1。22.根據權利要求5所述的應用，其特征在于，所述藥物組合物中的胰島素樣生長因子-I受體抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑同時使用或以任何先后的順序使用。全文摘要本發明涉及一種含有胰島素樣生長因子-I受體抑制劑與組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑的藥物組合物及其在制備治療腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物中的應用，本發明藥物組合物具有顯著的協同效應，提高了藥物的療效，降低了給藥劑量，減少了副作用的發生。文檔編號A61K31/519GK101757626SQ200810187308公開日2010年6月30日申請日期2008年12月26日優先權日2008年12月26日發明者趙鐳申請人:鼎泓國際投資(香港)有限公司