專利名稱：：改進的血管缺損堵塞物的組合物及制備方法
技術領域：
：本發明總的涉及形成血管內堵塞物的組合物和方法，以治療諸如動脈瘤、動靜脈畸形、腫瘤的過度供血、塊狀血管出血之類的病癥，以及其它需要栓塞來緩解的病癥。更具體地，本發明涉及使用藻酸鈣的沒有或沒有血管內旋管或類似裝置的組合物和方法，以在哺乳動物體內堵塞物的靶定位置形成堵塞物(occlusion)。
背景技術：
：神經血管損傷和腦瘤威脅著全世界成千上萬人的生命。動脈瘤、動靜脈畸形("AVMs")和腦部腫瘤對不同年齡和種族的患者都有廣泛的影響。損傷增長的頻率平均地分布于所有種族中。動脈瘤經常隨著時間由血管彈性發展中的遺傳缺陷而形成。常壓最終壓迫血管壁，慢慢地在血管壁側上形成氣球(動脈瘤囊)。典型地，隨著時間的推移，病人緩慢地形成動脈瘤，并且對于40歲以上的人是高危的。然而，出血及其它并發癥可能會早在20歲的時候發生。目前，每年有160，000病人因血管出血診斷出動脈瘤(北美40，000，歐洲120，000)。出血后，這些病人中只有60%可以存活。眾所周知，AVMs是先天性缺損，而且在生命的最初10年迅速生長。北美和歐洲大約有兩百萬人患有AVMs。高血流開始從AVM分流，這樣，隨著時間血管損傷會擴大和弱化。在北美大約有7%的AVM患者獨自忍受血管弱化和出血。AVM出血一般影響兒童和20—40歲的年輕人。正如在美國專利No.6,592，566(在此引為參考)中所討論的，血管內聚合物治療對于形成血流的血管堵塞物并治療病患人群是一新的且正在發展的5領域。運用這種技術，可以直接將聚合物材料注入血管，這些聚合物材料在血管系統中會流到目標位置并且聚合，從而在目標位置形成一個血管內堵塞物。血管內栓塞技術隨著過去五年導管技術的進步而得到了發展。微導管更能接近以往不能到達的血管損傷處。外科方法不能到達的動脈瘤近期采用血管內金屬旋管(C0il)進行治療，但效果有限。旋管通常是鉑為基礎的有形狀記憶的金屬絲，并從微導管將其填入動脈瘤。旋管是從導管頂端釋放的，填入動脈瘤空間。對于侵入性的外科技術，旋管是一種改進，并且對于以往不能進行治療的損傷提供了一種選擇。但是，血管內旋管也具有明顯的缺陷。在放入過程中難以控制這些旋管，而且它們會纏結或突出進入血流中，增加了血塊形成或中風的可能性。更甚地，旋管只能填充一個動脈瘤30%的容積。而且旋管團會隨著時間自身湊緊，使得動脈瘤繼續生長。因此，仍需要使用適當的生物材料的帶有或不帶有血管內旋管或類似裝置的組合物及方法，以在哺乳動物體內的靶位上有效地形成治療性的堵塞物。
發明內容本發明通過提供使用藻酸鈣、帶有或不帶有血管內旋管或類似裝置的組合物及方法，以在哺乳動物體內的靶定形成堵塞物的位點形成治療性的堵塞物，來實現這個未達成的需求。這樣，依照本發明，可以有益地利用一種不粘附、無毒和組織樣的材料(如藻酸鈣)來擴展血管內栓塞術的應用，以滿足更高的治療有效性和最小的危險的要求，而且使血管內栓塞術成為高侵入性外科和放射性外科技術的一個更有效的替代或輔助。本發明包括一種血管內堵塞物的新型的治療方法，該方法用不同的微導管輸送系統優化了藻酸鹽。依照本發明的一些實施例，藻酸鹽栓塞材料同旋管一起用于動脈瘤治療，以及用于治療AVMs和腫瘤血供。在本發明的一些實施例中，藻酸鈣作為一種二元聚合物選擇性地從微導管被輸送到血管，以形成有效的血管內聚合物堵塞物。可用液體藻酸鹽的流動特性和粘度優化其通過微導管的輸送。另外，在一些實施例中，大體積的藻酸鹽可以從微導管被輸送到血管系統從而形成更完全的堵塞物，而無需考慮導管會被粘在血管壁上。在一些實施例中，注入藻酸鹽和其單獨的反應性組分為血管內堵塞物提供了多種選擇。目前的血管內聚合物被與催化劑預混合，并在一個特定時間內進行聚合。這種聚合反應是不可逆的，而且聚合物會粘附于血管，阻塞注射導管腔，有時還會將導管頂端粘在血管壁上。本發明的實施例包括一種不粘附的藻酸鹽凝膠，該凝膠提供比目前的血管內栓塞術的材料更大的靈活性和可控性的聚合反應的過程。在一些實施例中，本發明包括一些系統和方法來有效地包含小頸、低流量動脈瘤。或者，在另一些實施例中，本發明包括一些系統和方法來減少巨頸、高流量動脈瘤的潛在外溢，例如，使用輔助裝置，如聯合使用藻酸鹽和旋管，來對這些動脈瘤提供治療方案。通過閱讀以下詳細的說明書，權利要求，和附圖，可以使本發明的特點和
發明內容更明確，以下是附圖的簡要說明-圖1顯示了藻酸鹽結構和反應機制。圖1(A)是藻酸鹽結構圖，其中藻酸鹽是一種由古洛糖醛酸(G)基團和甘露糖醛酸(M)基團組成的多糖凝膠共聚物。G酸的立體化學提供了反應性的羧酸位點。M酸是非反應性的。圖1(B)表示用了鈣離子后的藻酸鹽反應，其中顯示，在二價鈣離子的存在下，鈣在羧酸位點被離子取代。第二條藻酸鹽鏈也能同鈣離子連接，形成了由鈣離子將兩條藻酸鹽鏈連在一起的連接。其結果是一條鈣連接著藻酸鹽鏈的鏈，從而形成固體凝膠。圖2為藻酸鹽和旋管堵塞物選擇概述流程圖，具體是藻酸鹽、旋管、支撐管和氣球堵塞物選項的流程圖概要。圖3顯示改進了藻酸鹽的注射控制的同軸管導管設計，是具同軸管的導管的設計圖，用于改善藻酸鹽注射的控制。圖4(a)顯示藻酸鹽團塊的形成，其中用具同軸管的導管形成藻酸鹽團。圖4(b)顯示藻酸鹽團塊/股的釋放，顯示從同軸管釋放藻酸鹽導致的團塊。圖5顯示支撐管(stent)的放入和藻酸鹽的注入以完全填充一個動脈瘤。圖6顯示用旋管填充動脈瘤的一部分，用藻酸鹽將剩下的空間完全填充。圖7A是一張3倍放大照片，描述了一種ALGEL包覆的旋管。具體而言，該圖顯示涂敷藻酸鹽的旋管，直徑增加3倍。圖7B是一張1.08倍放大照片，描述了一種脫水的旋管。圖7C是一張1.7倍放大照片，描述了一種重新吸水5分鐘的ALGEL包覆的旋管。圖8A是各種分子量的藻酸鹽粘度對其濃度的曲線圖(表觀粘度)。圖8B是一張藻酸鹽強度和聚合量產量對其不同藻酸鹽分子量的曲線圖(表觀粘度)。圖9是顯示體外血管澆鑄動脈瘤模型建立的結構圖。圖IOA是顯示栓塞術前的小頸動脈瘤的照片。圖IOB是顯示旋管輸送填充了部分動脈瘤(<5%的體積)的照片。圖10C是顯示用藻酸鹽填充了動脈瘤其余部分(90—100%的體積)的照片。圖IOD是顯示完全用藻酸鹽填充的栓塞術后的照片。圖IIA是顯示栓塞術前階段的巨頸動脈瘤的照片。圖IIB顯示添加未修飾的旋管和藻酸鹽。圖IIC是顯示栓塞術后完全堵塞的照片。圖12是體外動脈瘤模型中超過2周，高分子量藻酸鹽和低分子量藻酸鹽的機械穩定性和抗疲勞能力的曲線圖。圖13代表了豬迷網結構和吻合過程。圖14是堵塞后即刻流量照片。AP血管中的流動停止了，但AA和RA血管保持了向RM和CW的流動。圖15顯示了維持了6個月后的AP血管的藻酸鹽堵塞物。圖上顯示了血管形成的標志，形成了新的血管來供給RM的基部。圖16A是一張體內動脈瘤模型的栓塞術前照片。圖16B是一張照片，顯示了帶有氣球保護的藻酸鹽堵塞物完全填充了動脈瘤囊。圖16C是顯示栓塞術后，母血管沒有堵塞的動脈瘤完全堵塞的照片。圖17是6個月后在RM中的藻酸鹽堵塞物的組織學圖。組織包圍在凝膠周圍，并有內皮生長，并穿入凝膠。具體實施例方式本發明包括使用藻酸鈣、帶有或沒有血管內旋管、支撐管、氣球(balloon)8或類似裝置的組合物和方法，以在哺乳動物體內耙定堵塞的部位或該部位內形成堵塞。在本發明的一些實施例中，藻酸鈣，一個生物相容和機械穩定的二元聚合物，被選擇從微導管作為一個二元聚合物輸送到血管，以產生有效的血管內聚合物堵塞物。純化的藻酸鈣具有最佳的用作血管內栓塞試劑的材料特性。藻酸鹽在其液態具有可調節的粘性，在其固態具有機械穩定性，而且具有不粘附性。液體藻酸鹽的流動性能和粘度可被用于優化其經微導管的輸送。海藻酸是衍生自褐藻的天然多糖凝膠。藻酸鹽是一種甘露糖醛酸(mannuronicacid)(M)和古洛糖醛酸(guluronicacid)(G)嵌段沿著聚合鏈以不同的排列(如1(A))和不同分子量組成的共聚物。G和M酸的濃度(G/M的配比)會產生不同的結構和生物相容性特征。海藻酸可溶于水，而且可以和無毒的二價陽離子溶液(如氯化鈣)離子化交聯(圖1(B))。鈣離子將各個藻酸鹽分子的古洛糖醛酸部位結合在一起，形成穩定的藻酸鹽凝膠。所獲得的聚合物具有無粘附性，組織樣的機械性能。含高含量G酸的純化的藻酸鹽(PHG)對用于血管內堵塞物具有最佳的材料性能。這樣，藻酸鈣是一種天然的聚合物，它結構簡單，含水量高，可以讓反應性成份(氯化鈣)和生物液體滲入聚合物。尤其是，PHG藻酸鹽是生物相容的，無需苛刻的溶劑，并且無粘附性。在一些實施例中，為獲得更完全的堵塞，可將大體積的藻酸鹽通過微導管輸送至血管系統，而無需擔心導管會被粘在血管壁上。例如，但不限于此，一個雙腔導管可被用于同步注射藻酸鹽和反應性成份氯化鈣，可以使聚合物流向需要堵塞的血管。而且，多導管可被用于從相反方向注射藻酸鹽和反應性成份(雙向注射)，從而使流動物相遇并產生聚合反應。其它可行的注射技術包括近端氣球導管的局部流動抑制和藻酸鹽和反應性成份的遠端逆向注射。藻酸鹽及其各個反應性成份對于血管內堵塞物允許有多種選擇。現有的血管內聚合物是先同催化劑混合并在一段特定時間內進行聚合反應。這種聚合反應是不可逆的，而且聚合物粘于血管，阻塞注射導管的腔，有時會將導管頂端膠粘于血管壁。無粘附性藻酸鹽凝膠可以提供比現有的血管內栓塞術材料更大的靈活性和可控性的聚合反應過程。材料的可注射性和機械性能對于選擇合適的動脈瘤堵塞聚合物而言是重要的，而目前極少被廣泛研究。本發明人的研究顯示藻酸鈣(僅作為一個例子但不限于^匕，ALGEL(NeuralInterventionTechnologies,AnnArbor,MI))，是一種無粘附性的材料，在其反應固態時具有高的機械強度，在其非反應液態時具有低粘度，并且在注射時具有可控制性。我們的研究顯示單獨的ALGEL可有效地阻塞小頸、低流量的動脈瘤。但是，巨頸、高流量動脈瘤需要輔助裝置來減少潛在的外流。根據本發明，ALGEL結合旋管對于治療這種動脈瘤是一種有效的方案，而且有控制的ALGEL輸送可消除向動脈瘤的流動，并且當結合使用旋管或其它裝置時，可消除ALGEL從巨頸、高流量動脈瘤外流的可能性。在一個實施例中，但不限于此，本發明包括使用同軸管微導管輸送系統將藻酸鹽有控制地注射到靶位。在另一實施例中，本發明包括在耙位插入放或不放支撐管的未修飾的旋管，然后注射藻酸鹽。但在另一個實施例中，本發明包括在靶位插入放或不放支撐管的修飾的旋管，然后注射藻酸鹽。在另一個實施例中，本發明包括在耙位插入放或不放支撐管的修飾的被藻酸鹽包覆的旋管。在一些實施例中，本發明包括一個體外的動脈瘤模型，可用來檢驗一些實施例。該模型為堵塞物澆鑄移除(occlusioncastremoval)提供了靈活的設計和容易的通道，以加速藻酸鹽和藻酸鹽一旋管栓塞的機械穩定性和抗疲勞性能的材料測試。該模型允許鑒別聚合物塞子，以及追蹤任何潛在的下游栓塞物。使用該模型，藻酸鹽的流動可以被追蹤，例如，使用射線透不過的染料，使得在注射過程中，任何藻酸鹽的流動可以在血管造影圖像系統上被記錄，或者通過在模型的流出通道上安裝窄的出口連接器(小于腔的直徑)來捕捉任何潛在的在下游釋放的藻酸鹽顆粒。本發明中，藻酸鹽顆粒可以被模型的兩個出口的實時壓力讀數立刻讀出。出口被堵塞會有一個明顯的壓力下降(引發中風)。第二個出口的壓力讀數也會由于對失去流量的代償而明顯增加。本發明也包括釆用從藻酸鹽傳送系統到修飾的藻酸鹽一旋管系統等各種堵塞技術的方法和組合物來增加治療的選擇。藻酸鹽是高度生物相容性材料，具有填充和阻塞血管損傷所要求的特征。它獨特的材料性能可以被單獨使用，或與血管內旋管或其它裝置組合來最大化血管堵塞，并增強短期和長期的藻酸鹽栓塞的特性。聚合物栓塞術為單獨的旋管使用提供了重要的補充和優越性。從而，依照本發明，ALGEL單獨作為堵塞材料的有效性，和它與其它裝置組合使用的有效性，可以增加其在各種神經血管損傷，如AVMs，動脈瘤，和腫瘤中的應用。本發明的實施例可以包括，但不限于此(圖2):使用具同軸管或雙腔的微導管輸送系統有控制地注射藻酸鹽；，導管放入以輸送藻酸鹽，同時膨脹的氣球穿過動脈瘤頸；禍入帶有或不帶支撐管和/或氣球放置的未修飾的旋管，然后注射藻酸鹽；，插入帶有或不帶支撐管和/或氣球放置的經修飾的旋管，然后注射藻酸鹽；插入帶有或不帶支撐管和/或氣球放置的經修飾的藻酸鹽包覆的旋管。目前，旋管技術對被用于阻斷血液流入動脈瘤，幫助激活動脈瘤內的血栓形成。但是，由于旋管輸送的屬性和在治療中會產生纏結的潛在性，旋管只能填充25—30%的動脈瘤基底空間。其余空間被血栓填充。在動脈瘤上持續搏動的血液壓力會迫使旋管壓緊。血栓不能提供機械強度來阻止這種情況發生。因此，動脈瘤可繼續生長，而出血的危險會重新出現。依照本發明的一些實施例，藻酸鹽和旋管的組合可以保證更完全地填充動脈瘤，增加輸送的控制，而且減少堵塞失敗或是聚合物外流入血流的潛在性。在一些實施例中，本發明包括一種包覆有鈣離子釋放材料的修飾過的旋管。這種旋管阻止血液流入動脈瘤體中(基底)，基底變得彌漫著鈣離子。然后從一個單腔微導管將藻酸鹽注射入耙位，來填充剩余的空間(這僅是一個實施例，本文不限于此)。在另一些實施例中，本發明包括帶脫水藻酸鹽涂層的修飾過的旋管。當這種旋管被用在靶位時，旋管的藻酸鹽水凝膠會再吸水、膨脹以填充動脈瘤基底。汰眾游巖凝盒激送本發明的一些實施例包括新型的堵塞材料和輸送方法。動脈瘤是高危險的損傷，因此需要治療材料的精確輸送，以避免由于過分填充或栓塞物逆流而引起的動脈瘤破裂以及避免引起中風。神經放射學家可通過分析諸如動脈瘤的大小、形狀和流動性來準確地評估治療的風險，動脈瘤大小，測量基底的直徑小7—10毫米，中11一15毫米，大16一25毫米，超大>25毫米。'動脈瘤頸大小小<50%的基底直徑，大>50%的基底直徑。，動脈瘤流量交換率與動脈瘤相比血流奔流所需的時間快速率<30秒，中速率30—60秒，慢速率〉60秒。已使用模擬臨床血流和血壓的體外模型，通過其治療的簡易性來確定動脈瘤級別11，簡單的動脈瘤小到中等大小的基底，小頸，低流量交換。中等動脈瘤中到大的基底，小頸，中到快的流量交換。，復雜的動脈瘤中到大的基底，巨頸，中到快的流量交換。在一些實施例中，本發明包括新型的藻酸鹽輸送方法，它們對低流量和/或窄頸的動脈瘤特別有效。因此，在一些實施例中，可以使用同軸管的微導管設計來進行最佳的藻酸鹽輸送控制。這種導管由單腔的微導管組成，該單腔微導管在其第一個導管內有第二個較小直徑的導管。內層的導管通過一個止血閥或類似的閥系統連通(圖3)。藻酸鹽可以通過內層的導管注射，而氯化鈣通過止血閥的側部注射，其中液體較大的微導管內、但在內層導管以外流動。物質可從導管的任一處注射，但是藻酸鹽粘度比氯化轉大，因此與從內、外層之間注射相比，通過內層導管注射，流動的阻力會明顯小。藻酸鹽和氯化鈣在導管頂端的出口處混合。內層的導管能被調節到在較大導管內的相同位置終止，或者終止于較大導管之外。每個位置都有獨特的改進藻酸鹽注射的可控性和所得藻酸鹽凝膠形成的注射結果。在較大導管中的混合產生了藻酸鹽團，它在流出后開始形成，凝膠可以依自身而建立穩定的團塊。當兩個腔互相涌出而在導管出口處混合，便產生了一個可形成的團塊，它能擴大以致完全填充血管缺損(圖4a)。從放置在較大導管出口之外的內層導管釋放藻酸鹽會減小進一步的混合，從而從導管釋放任何先形成的凝膠(圖4b)。依照本發明的實施例，藻酸鹽和氯化鈣在導管頂端外的混合，產生了更強的流量控制和缺損的填充。這通過使用如圖4a的同軸導管完成。內層和外層導管頂端毗鄰。液體釋放出導管混合為一個可成形的團塊。這個團塊的生長可以被控制，并且能更完全地填充缺損。不象一種預制的纖維，它折疊于自身來填充體積，在折疊之間留有空間，更象現有技術中的旋管技術。纖維也更鮮于相互結合，因為氯化,丐一藻酸鹽反應是完全的，而且不是將相鄰的纖維一致地結合形成一個團塊。但是，在導管外的混合形成了建于自身的團塊，從而形成堅固的和更完全的缺損填充。在一些實施例中，通過改變流速和兩種成份(藻酸鹽和氯化鈣)的注射時間可進行進一步的控制。這項技術包括，但不限于，分開(uncoupled)注射氯化鈣和藻酸鹽，注射時的流速不同，或兩種成份注射的開始和結束時間不同。同步或偶聯地(coupled)注射這兩種成份，但使用不同體積的注射器，這可被認為是不同步的，因為兩種成份的流速不同。氯化鈣和藻酸鹽的流速在注射中可以不同，甚至是停止或是在評估填充過程后重新開始。在一些實施例中，只要藻酸鹽流動，氯化鈣總是在流動，氯化鈣的流速優選約為藻酸鹽流速的0.5-2倍。例如，但不限于此，通過一個泵控制氯化鈣的連續流動，而且開始于注射藻酸鹽之前，然后按使用者認為合適的流速手工地注射藻酸鹽。只要氯化鈣先流動，在注射藻酸鹽期間或之后都能保證在藻酸鹽輸送的部位會有鈣離子存在，從而實現凝膠最大化。傳統的實施例包括一偶聯同步流動系統，它以相同的速度和時間輸送準確體積的每個成份。這樣的同步流動系統不能被推薦為一種可最大化控制注射的方法，除非認為有必要這種注射裝置可以分開和單獨控制。非同步流速注射可考慮階段性的注射技術，這種技術可被用來評估藻酸鹽填充的過程，然后，如果需要的話，可以從相同的導管繼續注射多次。階段性注射技術也考慮將試劑加入藻酸鹽或氯化鈣中，包括在階段性注射中可改變的不同試劑的組合。所述的試劑包括但不限于藥物、放射性試劑或造影劑、和生長因子或抑制劑。僅注射藻酸鹽而沒有氯化鈣，只有在將凝膠團塊從導管上分離下來時才建議使用。這極容易做到，只要將內層同軸管推出外層管(圖4b)，并且只注射藻酸鹽而沒有氯化鈣來釋放團塊。體內的未反應的藻酸鹽不是栓塞術所關心的。未混合的氯化鈣就栓塞術或毒性而言也不必在意，特別是對于大多數血管損傷，體內小體積用于凝膠藻酸鹽時(典型地遠小于10毫升)。在一些實施例中，外部混合和非同步流動也可用一些雙腔導管完成，使用任何可想像得到的腔的形狀，只要腔的頂端相互流動，而且不將成份輸送到混合套管中。更確切地，輸送成份到體內系統，在導管外混合以形成一個堵塞物團塊。在一些實施例中，但不限于此，先將一個支撐管放置在開始于動脈瘤頸近端而延伸到遠處的母血管中，從而完成對藻酸鹽凝膠輸送的進一步控制。同軸微導管可以通過支撐管網輸送，并進入動脈瘤輸送凝膠。支撐管提供結構支持，以使藻酸鹽凝膠不會移入母血管。當注射導管已放到位來進一步加強藻酸鹽輸送的控制，一種可膨脹的氣球也可暫時被輸送穿過動脈瘤頸。(圖5)存,球疾P游嚴發i注浙在一些實施例中，但不限于此，可將一根導管提供給動脈瘤，將第二個氣13球導管放在動脈瘤頸的近端和遠端，并充氣以錨定注射管和減少注射藻酸鹽期間的外溢(如圖16B)。在藻酸鹽輸送和凝膠化后，將該氣球放氣并移去。也可使用對離子(如鈣離子)無滲透性或半滲透性的材料來制備氣球。使用可滲透性的氣球，一個單腔導管會被放入動脈瘤，并用鈣離子充膨氣球。藻酸鹽通過導管輸送，鈣離子從氣球滲入與藻酸鹽成凝膠。一個改進的系統是帶有雙腔構造的單導管，其中的一個腔放入動脈瘤中，第二個腔連接于一個半滲透性的氣球系統。如前所述輸送藻酸鹽和離子，但不同的是，該導管系統組合成一個導管而不是兩個分別的導管。氣球和導管組合注射可以同持續或階段性注射技術聯用。嚴潔盜浙求錄濃蘑,游#^治#本發明包括使用藻酸鹽和非修飾旋管，但不限于此。我們的體外研究顯示，將旋管放入高流量和/或巨頸動脈瘤可以提供結構和阻斷血流的效果，加強對輸送藻酸鹽到動脈瘤剩余空間的控制，并減少外流入血流的潛在性(圖6)。為了進一步的保護，本方法還可以結合放入支撐管和/或氣球。針對來自于體外動脈瘤模型的ALGEL堵塞物樣品的機械穩定性測試顯示，ALGEL的機械穩定性(通過復數模量測定)比典型的體內動脈瘤剪應力高大約8倍。數據顯示，單用ALGEL可有效地堵塞小頸、低流量的動脈瘤。但巨頸、高流量的動脈瘤需要輔助裝置減少潛在的外流。ALGEL結合旋管是針對這些動脈瘤的一種有效治療方案的例子。俊像>^處營茲^^">#^7^浙其它的實施例包括使用修飾的旋管結合藻酸鹽注射。修飾的旋管表面可加速組織生長的生物活性反應，從而治愈動脈瘤。然而，僅用旋管不能完全填充一個動脈瘤，這是成功治愈動脈瘤的一個限制因素。相反地，本發明中的旋管包括一個基本結構單元和藻酸鹽，藻酸鹽作為一種無粘附性的、生物活性的和組織樣的填充材料可以加強堵塞物的穩定性。我們的研究顯示，藻酸鹽引起主動的促進組織生長的生物活性反應。在一個實施例中，但不限于此，旋管被注入了f丐離子并聯合使用藻酸鹽注射。該旋管通過結構基質并將鈣釋放入基底。液體藻酸鹽隨后從如一個單腔微導管輸送到靶位，在那液體藻酸鹽在鈣離子的存在下聚合，產生了一個完整的動脈瘤基底堵塞物。在一個實施例中，但不限于此，本發明包括用以下步驟進行旋管表面的修飾1.制備混有20%氯化鈣的1型膠原(離子擴散)2.將旋管放入膠原一鈣溶液中，然后干燥以將涂層物理粘附于旋管；3.在分子水平離子注入旋管的表面涂層，以增加抗應力；并且4.檢測體外旋管輸送能力、藻酸鹽的反應力和堵塞物的穩定性。本領域技術人員熟知的研究已廣泛檢測了表面涂層的組織反應。例如，眾所周知，I型膠原纖連蛋白誘導的一種增加內皮細胞在動脈瘤旋管上遷移和增生的生物活性反應。在一些實施例中，這些材料與20%氯化鈣混合形成旋管涂層，用以檢測離子擴散和生物活性。37T:將旋管浸漬在溶液中1小時，使膠原聚合物在旋管表面排列，從而涂覆該涂層。然后旋管在無菌室中空氣晾干1小時。一些研究表明，單獨的干燥涂層不能抵抗由導管輸送導致的剪應力和血液流動產生的應力。因此，在一些實施例中，涂層經離子注入旋管表面。離子注入(ionimplantation)已經顯示可以增加經久性，減少腐蝕(髖關節)，并能改善材料的血液相容性而不影響其機械性能。旋管涂層的離子注入產生了物理化學的表面修飾。Ne+離子被加速并沖擊被涂敷的旋管(150keV時的劑量是1X10"離子/cm2，其它離子，如He+，需更高的能量，如500keV，也能獲得相似的劑量)。離子形成了一個火山口樣的旋管表面，將涂層包埋入旋管。然后旋管被輸送到動脈瘤，在那里鈣離子會從被包埋的蛋白涂層中釋放。注射藻酸鹽可以將動脈瘤的其余體積填滿，從而將動脈瘤損傷同正常血流通道隔離開。旋管放置和藻酸鹽注射也可通過在藻酸鹽注射期間穿過動脈瘤頸放置的支撐管和/或氣球來獲得進一步的保護。^存^"^^A涂層游錄像蘑,本發明的一些實施例中包括帶有藻酸鹽涂層的修飾旋管。補充有藻酸鹽輸送的離子釋放旋管可直接同含有藻酸鹽涂層的修飾旋管比較。因為它是一個水凝膠，藻酸鹽可以被干燥，并在各種液體環境中(如血液)迅速重新水化。因此，在一些實施例中，旋管和藻酸鹽可以作為一個單元被輸送。該方法的優點是將旋管處理減少到一步。然而它的可意識到的缺陷是需要多個旋管插入來完全填充動脈瘤基底。由于旋管通常只能填充一個動脈瘤25%—33%的體積，因此，藻酸鹽水凝膠涂層將不得不需要脹大來填充剩余的空間。已在體外測試了修飾的藻酸鹽涂敷的旋管，以確定它的動脈瘤填充潛力和旋管膨脹性能。藻酸15鹽含水量超過95%，因此它可具有現在的潛在的體積膨脹能力，而且值得研究和表征。按類似于以上描述的過程制備藻酸鹽涂層。涂敷步驟概述如下-1.在水中混合l.75%藻酸鹽溶液2.旋管涂敷步驟h將旋管浸入藻酸鹽溶液，然后浸入10%氯化鈣溶液3.干燥藻酸鹽涂敷的旋管以得到一個物理吸附的旋管4.旋管涂敷步驟2:以分子水平將藻酸鹽涂層離子注入到旋管5.體外檢測旋管輸送力、藻酸鹽反應性和堵塞物穩定性6.體內檢測旋管輸送力、藻酸鹽反應性、堵塞物穩定性、和生物活性旋管的ALGEL涂層可以改善對動脈瘤的填充從而獲得完全的堵塞。ALGEL的三個涂層使旋管直徑增加3倍，而當脫水時，修飾過的旋管收縮到接近其原始的直徑，直徑僅增加到l.08倍(圖7B)。在放回液體環境5分鐘后，直徑脹至l.7倍，l小時后，直徑達2.7倍，是原涂層直徑的90%。這些修飾過的旋管可將額外的8—10倍的增大加到動脈瘤體積填充里，以將有效堵塞最大化，但也可以脫水至原始的直徑，以通過傳統的旋管輸送導管促進輸送。也可將液體藻酸鹽的敷形涂層(conformalcoating)(不與氯化鈣反應)放置在旋管上并將這一層脫水，從而制備修飾的藻酸鹽旋管。敷形涂層和脫水過程可重復多次從而產生所需厚度的涂層。然后可將這些旋管放置在動脈瘤中，然后通過導管加入鈣離子加入，或將鈣離子與鈣逃逸旋管(calciumeludingcoil)—起加入，如本文所述。另外的實施例實施例l一藻酸鹽生物相容性通過將藻酸鈣注射在32只300士50g大鼠的腎周圍的脂肪囊中來測試短期和長期組織反應性。這些大鼠用氯胺酮雞尾酒(50mg氯胺酮，5mg賽拉嗪，lmgPromAce)麻醉，劑量為每只動物0.5—l毫升。在腹部的左側開一個3cm的切口。分離出左腎周圍的脂肪囊。在腎邊的囊中做一個袋子，注射約O.5ml、體積比為的藻酸鹽和O.68MCaCl2，2H20并聚合。將四種聚合物中的每一種分別注入兩只大鼠的腎內以檢測一段時間內組織反應的重要性(一個時間段中共有8只大鼠)。每種大鼠的另一個腎不經處理作為對照。各組中的8只大鼠分別在1天，l周，3周和9周后處死，整個試驗是32只大鼠。取得每只大鼠的兩個腎。首先經目測給組織反應性分類。聚合物包囊、器官和組織粘連、和組織壞死是聚合物不相容性的強指標。采用肉眼嚴重性劃分，并由對聚合物一組織相互作用和刺激所進行的非特異性的、急性ASTM標準檢測修正，包括對腎及其周圍組織的反應性進行0—4的級別劃定；0—1有細小或沒有反應、粘連、或包囊，4為有大的粘連、包囊和/或組織壞死。藻酸鹽粗品比純化的藻酸鹽有顯著高的反應性，而且高M酸凝膠比高G酸凝膠能誘導更快的免疫反應(表I)。總之，藻酸鹽粗品的反應性始終與酸含量高度無關(嚴重度3—4)。純化的藻酸鹽呈現出明顯較低的免疫反應。總的反應性在兩種海藻酸濃度之間保持一致(嚴重度l一2)，M含量高的藻酸鹽再次呈現較快的免疫反應。表I目測平均嚴重度和聚合物反應性的標準偏差<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>可展開該研究，以測定藻酸鹽結構和純度對所產生的機械強度和生物相容性的影響。發現有高含量古洛糖醛酸的藻酸鹽(G/M比例〉60/40)具有最佳的強度、聚合量和生物相容性。實施例2—藻酸鹽分子量特征常以藻酸鹽的表觀粘度(單位mPas)和分子量(MW，g/mo1)表示顯反應的藻酸鹽分子鏈長度。通過產生1.Owt^的溶于水的藻酸鹽溶液并在20°C測其粘度，來測定未反應的藻酸鹽的表觀粘度。表觀粘度與藻酸鹽的分子量成正比例。分子量可用大小排阻色譜法和多角激光散射檢測分析來測定。純化的高G酸含量的藻酸鹽(PHG)有不同的分子量，這會影響溶液狀態的藻酸鹽的可使用濃度和最終粘度。基于最終的粘度體外檢測各種PHG藻酸鹽的機械穩定性和聚合物產量(polymeryield):PHG藻酸鹽，表觀粘度34mPas，分子量78000g/mol,G/M為68/32PHG藻酸鹽，表觀粘度37mPas，分子量87000g/mol，G/M為68/32PHG藻酸鹽，表觀粘度53mPas，分子量110000g/mol，G/M為68/32'PHG藻酸鹽，表觀粘度110mPas，分子量155000g/mol，G/M為68/32。測定一定濃度范圍內的藻酸鹽的機械穩定性，并從數據集中插入(interpolate)特定粘度的藻酸鹽的強度。。將數據制圖，并使其與趨勢線吻合，以預測耐壓強度與藻酸鹽濃度之比、耐壓強度與粘度之比，以及計劃外產量與藻酸鹽濃度之比。也將下一個藻酸鹽注射粘度制圖，并使其與趨勢線吻合，以預測注射粘度與藻酸鹽濃度之比。[圖8A]。得到的趨勢線等式用來插入注射粘度是100cP時的各藻酸鹽類型的藻酸鹽強度和藻酸鹽聚合物產量。結果繪制在圖8B中。插入的數據顯示作為表觀粘度的藻酸鹽強度趨勢和聚合物產量的函數的趨勢。原始的、未經加熱處理的34mPas的藻酸鹽具有最高的強度和產量。未經加熱處理的110mPas的藻酸鹽的強度是34mPas藻酸鹽的60X，聚合物產量是34mPas藻酸鹽的75%。然而，具有接近34mPas的較小表觀粘度(低分子量)的藻酸鹽分別增加了聚合物產量和聚合物強度，接近34mPas藻酸鹽的機械特性。結果顯示由低分子量液體藻酸鹽制得的藻酸鹽凝膠比由長鏈的藻酸鹽制得的藻酸鹽凝膠更穩定。與高分子量藻酸鹽相比，低分子量的藻酸鹽能以較高的濃度混合，從而獲得相同的注射粘度。所得到的低分子量藻酸鹽溶液與相同粘度的高分子量藻酸鹽溶液相比，其機械穩定性高20—40%，聚合物產量(polymeryield)高5—10%。幾乎任何分子量范圍的藻酸鹽都可以用(典型的藻酸鹽分子量范圍65000g/mol—200000g/mol)，但是，結果顯示65000—90000的分子量范圍具有最佳的最大強度和聚合物產量。實施例3—體外動脈瘤模型ALGEL堵塞物的研究使用由玻璃管制成、然后澆鑄成有彈性的聚合物樹脂的模型制得的體外動脈瘤模型進行。血管模型模擬準確的血管大小和在頸動脈(C)，中腦(MC)分支，和前腦(AC)分支上形成的動脈瘤大小(圖3)。模型允許在模擬的外科環境中測試血管內栓塞術治療。可使得到的堵塞物經受搏動的血流和壓力達兩周。栓塞術后將ALGEL樣品從模型上移走，進一步分析堵塞物的有效性和機械穩定性。模型由一個搏動泵組成，可以模擬收縮一舒張血流和壓力效果(200ml/min,160—80mmHg)。人造血被用來精確地模擬粘度，離子成份，和蛋白成份。人造血是將12wt^葡聚糖(70000MW)溶于林格溶液中制得的。帶有壓力傳導器的可調節的管夾板(tubingclamp)被用來調節血流壓力和捕捉可能在過量注射期間出現的大的下游顆粒。布氏漏斗和20ixm的濾紙被用來捕捉任何可能通過傳導器的潛在的小顆粒。將動脈瘤血管(8mm—20mm基底，小頸3—6mm，巨頸7—14mm)模制到柔軟、順從的樹脂(CF50尿烷)中，形成壓在一起形成血流系統的兩個形狀相匹配的片(圖9)。通過柔軟的管子將模型導管化來模擬從股動脈到頸動脈的通道。用熒光觀測儀圖像系統將神經放射學裝置和導管放入位置。在本發明的一個實施例中，但不限于此，用分叉動脈瘤和兩個側壁動脈瘤的模型來模擬體內壓力和流速。栓塞術前模型的血流用熒光觀測儀檢測(圖9)。在注射ALGEL后，打開模型以拿到栓塞材料，并將它們移走做進一步的分析。模型的動脈瘤單元用兩種方法堵塞1)只注射ALGEL，和2)部分動脈瘤旋管與ALGEL注射的組合。將ALGEL注入小頸動脈瘤預期可提供完全的堵塞。然而，巨大的動脈瘤和巨頸動脈瘤的血流特性顯著不同，因此，如果沒有預防性的措施，ALGEL流向下游的可能性較大。因此，將2—3個旋管作為基底放入巨頸動脈瘤(<5%的體積被填充)。這些旋管被視為基質結構，然后注入ALGEL填充剩余的空間。栓塞術前的血管造影被來給血流進出小頸動脈瘤模型成像(圖10A)。市售血管內旋管(Detach-18,Cooklnc.)被輸送到動脈瘤，形成結構性基質，并阻止大量血流進入動脈瘤基底(最多使用三個旋管，5%體積被堵塞，圖10B)。可注射的ALGEL混合物，(1.6wt%37mPasPHG藻酸鹽在水中和50%3-乙酰氨基-5-甲基氨基甲酰-2，4，6-三碘苯甲酸(conray)混合，并且每lmlALGEL加入0.25g鉭)被廣泛地檢測和優化，以提供體外和體內最大的顯現，以及在液體時的低粘度和在凝膠狀態時的髙機械強度。一只3F雙腔微導管(耙治療，FremongCA)被插入血流的進口，并利用血管造影成像來填入動脈瘤。ALGEL聯同藻酸鹽反應性成分氯化鈣一起被輸送以堵塞動脈瘤基底(圖10C)。填有旋管和藻酸鹽的動脈瘤導致該動脈瘤90%—100%被堵塞。比較堵塞前和堵塞后堵塞物熒光觀測儀圖像密度，以評估堵塞的有效性和鑒別任何潛在的下游堵塞。。堵塞后堵塞物血管造影圖像顯示動脈瘤被從血流中移除(圖10D)。然后使該模型與血流斷開，分成兩半，以達到血管腔，并用放射性成像來比較可視的堵塞結果。然后模型被沖洗干凈，兩半重新壓在一起，將其再用于進一步的注射試驗。在進一步的試驗中使用到巨頸動脈瘤模型(圖11A)。用至多3個旋管、接著將ALGEL注射入旋管基質這樣的組合來堵塞高流量、巨頸分叉動脈瘤(圖11B)。栓塞術后的血管造影圖像顯示，動脈瘤被完全堵塞，沒有下游血流和持續的明顯的血流通過血管模型(圖11C)。下表概述了完全的ALGEL堵塞和初步的ALGEL-旋管堵塞的栓塞術治療(表II):表II成功的堵塞<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>旋管+ALGEL的試驗結果顯示了其對于巨頸動脈瘤是一種增強的堵塞技術。幾種動脈瘤的大小被鑄模在柔軟的樹脂中以便模擬體外系統中的側壁和分叉動脈瘤。首先，ALGEL從一根3F雙腔微導管輸送到小頸動脈瘤。其次，最小數量的旋管被被輸送到巨頸動脈瘤以形成基質結構。然后輸送ALGEL來填充剩余的動脈瘤空間。ALGEL完全有效地填充了小頸動脈瘤和巨頸動脈瘤，并且，當和旋管結合時，它能完全地填充巨頸、高流量的動脈瘤并消除了外流。從體外模型回收藻酸鹽堵塞物，測試凝膠體積和機械穩定性。用5毫升預先灌了2毫升人造血的注射器測量體積，并將ALGEL樣品浸入液體中。置換出的液體可以看作是ALGEL樣品的體積。ALGEL的體積被用來同所知道的動脈瘤的體積進行比較，并被表示為填充百分比。用電流計(RMS-800/RDSII，RheometricsScientific)測試機械穩定性，測得的機械穩定性用來度量復合模量和在37'C(體溫)抵抗剪應力的能力，以及通過l-500rad/s頻率掃蕩的1%應變。將復合模量與在體內看到的典型的剪應力(shearstress)和剪應力頻率掃蕩進行比較。動脈瘤上的剪應力可以通過下列的方程式估計<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中(丄)是動脈瘤頸的縱向寬度，(c/)是血管內徑，(」尸)是通過動脈瘤頸的收縮-舒張壓力變化。體內系統的剪應力頻率掃蕩可通過用ALGEL樣品的半徑(r)將典型的血流速度(vO轉變為每秒的輻射強度(rad/s)而估計<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>將體內系統剪應力頻率的估計值與包括估算的體內頻率范圍在內的大范圍頻率內測試的樣品的實際抗剪應力比較(表in)。表m計算的藻酸鹽體內剪應力范圍和其實際的體外抗剪應力對比<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>機械穩定性結果和抗疲勞的結果顯示低分子量的藻酸鹽(65，000-90，OOOg/mol)具有優越的短期和長期抗疲勞能力。高分子量的藻酸鹽具有良好的初始穩定性，但隨著時間強度遞減(2周后在模擬的體內條件下測得-圖12)。來自體內持續的壓力導致的凝膠的液體使藻酸鹽凝膠的體積隨著時間而減少，但動脈瘤的填充％保持在60%和90%之間(表IV)。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>機械穩定性結果顯示優化的藻酸鹽(37mPasPHG藻酸鹽)所具有的抗剪應力比人體血管系統中所見的剪應力結果高達20倍。低分子量藻酸鹽(20-40mPas，或是65000-90000g/mol)通過達兩周時間的測試顯示具有優越的短期和長期抗疲勞能力。實施例3-AVM和動脈瘤的體內研究使用藻酸鹽進行的體外動脈瘤豬模型栓塞研究顯示，藻酸鹽完全填充和堵塞了動脈瘤基底(圖IOA—D和圖11A—C)。在本發明的另一些實施例中，基于本領域技術人員熟知的AVM損傷的豬模型，在豬頸部建立了體內血管模型。結果顯示，利用現代熒光檢測儀設備可以用肉眼精確地看到ALGEL，ALGEL還能被定向(focally)地輸送到血管模型的準確區域，產生沒有遠端栓塞的完全堵塞。豬研究還產生了一種新的慢性豬模型，這種模型可以用來檢測血管內凝膠的長期機械穩定性、生物相容性和生物活性組織的生長反應。這個慢性模型己經被廣泛地用來定向輸送ALGEL而無需考慮顆粒流向下游。最近的研究顯示ALGEL的輸送和反應特性下游顆粒已經在存活達6個月的慢性動物體內得到了證實。有效的ALGEL堵塞、生物相容性和缺乏下游顆粒己在存活達6個月的慢性動物體內被證實。豬的RM是顱骨底內發現的血管網絡(圖13)。RM是由左邊和右邊共同頸動脈(CC)供給的。CC在顱骨底前分支進入外部的頸動脈(EC)和上行的咽動脈(AP)。左、右AP直接供給RM的下方部分。RM的上方部分連接威里斯循環(CW，circleofWillis)，從動脈基底(BA)補充血流。上部RM也通過吻合分支(RA)和吻合動脈(AA)連接到EC。較小的血管從A、枕骨動脈分支(OA)和肌肉動脈分支(MA)分支出來，并且迂回過(bypass)RM。血液從外部的頸靜脈(EJV)流出模型。在頸的右邊開一個15cm的切口，與胸鎖乳突肌肉平行，一直到顱骨底部。一塊5cm的EJV和CC片段被分解，分離和被除去外膜。在CC片段和臨近的EJV里開一個2cm的縱向切口。用肝素化的生理鹽水將血管內腔的血洗去。用6-0聚丙烯紡織纖維(prolene)縫合線將切口后面的邊接合并吻合，然后將前面的邊吻合來完成一個瘺管。所產生的血流流過吻合處(anastomosis)，從EJV流出。CC的最靠近吻合處被綁扎和凝固，以阻止血流從頸動脈流吻合處。CC的遠離吻合處沿其分叉進入靠近顱骨底部的EC和AP。6-0聚丙烯紡織纖維縫合線在其起點處將EC結扎并用雙極燒灼劑(bipolarcautery)凝固。AP的OA和MA是迂回過MA的次要血流通道，因此，這些分支也被結扎或凝固。結果是一個血流環，左邊的CC和AP作為動脈的供給者，迷網(retemirabile)成為AVM團塊(病灶)，而右邊的AP、CC和EJV成為靜脈導流系統(圖13)。體內豬動脈瘤模型是一個已很好記載的在長期設置中用于產生動脈瘤和測試堵塞材料如旋管的方法。在頸的右邊開一個10cm的切口。共同頸動脈(CCA)、內頸動脈(ICA)和外頸動脈(ECA)以及動脈分叉被暴露，而且外頸靜脈(EJV)也被暴露。由一位神經外科醫生或專門研究者用外科顯微鏡實施所有血管外科手術和動脈瘤構建。在暴露足夠長的EJV后，將其在尾部綁扎。移出一段2cm的EJV放入生理鹽水中。移出的EJV再切割成更小的片段來構建動脈瘤基底。切下血管的遠端內腔，將血管壁縫閉，形成球狀基底。構建的動脈瘤基底有一個橢圓的形狀，較大的直徑為8mm，較小的直徑為6mm。頸直徑大約為4mm。夾緊頸動脈血管后，沿著暴露的共同頸動脈的長度做一個循環側壁割口(通常ICA和ECA也可以用)。然后，以端口到側壁的方式將改造的EJV片段的最接近的開口端縫到頸動脈側壁，創建一個囊狀動脈瘤袋。通過改變EJV片段的長度和頸動脈血管開口的大小，可以構建具有不同頸大小和基底大小的動脈瘤。藻酸鹽的長期栓塞術研究已經在13個AVM豬模型和3個動脈瘤模型上進行。對AVM模型，4只存活了1周，3只存活了1個月，6只存活了6個月。3個動脈瘤模型存活了1個月。所有的動物都用溶解與50%的2，4，6-三碘苯甲酸和水中、并同每lmlALGEL溶液0,25g鉭混合的1.6wt%37mPas(87000g/mol)PHG藻酸鹽進行了堵塞。用150cm,3F原型雙腔或同軸管的微導管(Targettherapeutics,Fremont,CA)注射ALGEL。雙腔微導管設計可以使液體ALGEL和反應成分氯化鈣同時注射，分別到從微導管頂端流出后混合和聚合為止。治療包括AVM模型中左RM下部的部分堵塞和AP血管的完整堵塞，以及動脈瘤模型中基底囊的完全堵塞。急性動脈瘤模型注射使用以下保護裝置進行支撐管，旋管，氣球，支撐管和旋管，支撐管和氣球，旋管和氣球。3例存活的動脈瘤模型都用藻酸鹽和氣球進行了栓塞。使用OEC9800系列超-C熒光檢測儀進行熒光檢測，在OEClkxlk工作站(OECMedicalsystemsInc.,SaltLakeCity,UT)將圖象數字化。雙腔導管/同軸管導管注射是通過一個6F引導管導入到RM的入口(對于動脈瘤模型，使用一個8F引導管以適應注射和氣球導管的導入)。將純化的ALGEL(37mPas(87000g/mol)PHG，熱處理的一批#411-256-06，PronovaBiomedical,Oslo,Norway)及其反應組分，0.68M無水氯化鈣(CaCl2)，輸送到左RM。較粘的ALGEL組分(粘度大約為130cP)用一個高壓注射器泵(HighPressure'44'，HarvardApparatus,Boston,MA)以l-l.2ml/min的速度從一個3毫升的注射器中注射。注射體積為O.2-0.6ml。反應組分CaCl2通過毗鄰的導管腔，用一臺標準注射器泵(PHD2200，HarvardApparatus,Boston,MA)以0.75-0.9ml/min的速度從一個10毫升的注射器中同時注射(以前的研究顯示最佳的反應組分的注射速度是ALGEL注射速度的75%[3，4])。部分栓塞技術要求注射兩次或多次大約0.1-0.2ml的ALGEL。血管造影成像顯示第一次的注射流入RM下面的部分并堵塞了下部血管的一段。其余的注射，在第一次注射五分鐘內進行并且使用同樣的微導管，在RM下部的入口流入了剩余的敞幵的血管。血管造影圖象證實，流到左RM下半部的血流被堵塞了，但從RA和AA流到左RM上部的血流仍保持著(圖14)。九只豬將部分栓塞術操作而恢復并且存活下來栓塞術后3只存活了l個月，6只存活了6個月。所有九只豬都沒有表現出神經學惡化或異常行為。在處死動物前即刻做的最后的血管造影圖象顯示，在六個月的存活期間，左AP一直被堵塞著。在九只慢性動物中RM的上部和CM都保持無障礙(patent)。血管造影圖象顯示供給血管(基底的，AA和RA血管)明顯的膨脹，以及新血管的補充以代償堵塞的AP血管所失去的血流(圖15)。動脈瘤栓塞術過程中的熒光檢測圖象顯示栓塞術前的血管流量和動脈瘤填充(圖16A)。隨后注射藻酸鹽將動脈瘤囊填充，并用氣球保護(圖16B)。栓塞術后，氣球被移走，血流被成像。沒有跡象顯示能看見動脈瘤，證實動脈瘤被完全堵塞(圖16C)。存活的動脈瘤模型產導致90-100%動脈瘤囊堵塞，且所有3只存活的動物都恢復了，沒有神經學惡化或中風的跡象。AVM模型組織的組織學證明，ALGEL集中在RM的下部，正如血管造影示蹤ALGEL注射入左RM所看到的那樣。在CW組織切片中沒有發現ALGEL的跡象。RM堵塞物的組織學顯示了ALGEL四周的內皮生長。血管壁顯得完整，沒有組織損害的跡象。ALGEL經受了使包合體長期穩定的包囊(圖17)。對3只動脈瘤堵塞的豬模型的一個月血管造影圖象追蹤顯示，所有3個動脈瘤模型都保持了堵塞，而且母血管保持張開。沒有藻酸鹽降解的證據，或是看到下游蔓延著堵塞材料。未見有異常的免疫反應，正如母血管保持張開所測定的。一個受控的生物活性反應好象封住了動脈瘤頸，有效地將動脈瘤從母血管正常的血流中移除。在動脈瘤部位未見過分生長的不正常的組織，因此在毗鄰的母血管中未見血流阻礙或堵塞。ALGEL是無粘附性的，不存在導管滯留的問題。ALGEL似乎促進了積極的生物活性反應，而且組織生長強化了聚合物栓塞，并且可以作為AVM和動脈瘤區域的永久的堵塞物。雖然已經通過前述優選的和可選擇的實施方式對本發明進行了詳細的說明和描述，但是，本領域技術人員應理解，在不偏離權利要求中限定的本發明的精神和范圍的情況下，可采用本文所述的本發明實施方式的各種替代方式實施本發明。期望用下文權利要求限定本發明的范圍，因而也涵蓋了這些權利要求范圍中的方法和裝置以及它們的等同物。應理解，本發明說明書包括本文描述的各種要素的所有新穎的和非顯而易見的組合，而且權利要求可存在于涉及這些要素的任何新穎的和非顯而易見的組合的本申請或在后申請中。前述實施例是闡述性的，沒有單個特征或要素對于可能在本申請或以后的申請中所要求的所有可能組合是必要的。在權利要求中表述的"一個"或"第一個"要素或其等同物的情況下，這些權利要求應理解為包括一個或多個這樣的要素，既不要求也不排除兩個或更多這樣的要素。權利要求1.一種形成血管內堵塞物的方法，包括將純化的藻酸鹽液體和氯化鈣溶液控制注射到血管系統內的目標區域的步驟，其特征在于，純化的藻酸鹽液體和氯化鈣溶液的注射不同步開始或結束。2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的純化的藻酸鹽液體中有高含量的古洛糖醛酸。3.如權利要求l所述的方法，其特征在于，所述的純化的藻酸鹽液體為低分4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的純化的藻酸鹽液體中有高含量的古洛糖醛酸，并且所述的純化的藻酸鹽液體為低分子量。5.如權利要求l所述的方法，其特征在于，注射氯化鈣溶液時注射流速是連續的。6.如權利要求1所述的方法，其特征在于，注射氯化鈣溶液時注射流速是可變的。7.如權利要求l所述的方法，其特征在于，在階段性的間隔中注射氯化鈣溶液。8.如權利要求l所述的方法，其特征在于，注射氯化鈣溶液時注射流速是連續的，并在階段性的間隔中注射純化的藻酸鹽液體。9.如權利要求l所述的方法，其特征在于，注射藻酸鹽液體時注射流速是連續的。10.如權利要求1所述的方法，其特征在于，注射藻酸鹽液體溶液時注射流速是可變的。11.如權利要求1所述的方法，其特征在于，在階段性的間隔中注射藻酸鹽液體溶液。12.如權利要求1所述的方法，其特征在于，注射過程中藻酸鹽液體和氯化鈣溶液的注射流速大致相同。13.如權利要求1所述的方法，其特征在于，注射過程中藻酸鹽液體和氯化鈣溶液的注射流速不同。14.如權利要求1所述的方法，其特征在于，在階段性的間隔中注射藻酸鹽液體和注射氯化鈣溶液。15.如權利要求1所述的方法，其特征在于，在受控注射中在藻酸鹽液體中加入一種或多種試劑。16.如權利要求15所述的方法，其特征在于，所述的一種或多種試劑選自治療藥物、放射性試劑或造影劑、生長促進劑或抑制劑，或其任意組合。17.—種形成血管內堵塞物的方法，它包括步驟a.提供至少由兩個腔組成的導管，和b.通過所述導管將純化的藻酸鹽液體和氯化鈣溶液控制注射到血管系統內的目標區域，從而在該目標區域中形成藻酸鈣聚合物，其中，在目標位點內的導管外形成聚合物，而且純化的藻酸鹽液體和注射氯化鈣溶液的注射不同步開始或結束。18.如權利要求17所述的方法，其特征在于，所述的純化的藻酸鹽液體中有高含量的古洛糖醛酸。19.如權利要求17所述的方法，其特征在于，所述的純化的藻酸鹽液體為低分子量。20.如權利要求17所述的方法，其特征在于，所述的純化的藻酸鹽液體中有高含量的古洛糖醛酸，并且所述的純化的藻酸鹽液體為低分子量。21.如權利要求17所述的方法，其特征在于，所述至少兩個腔同軸。22.如權利要求17所述的方法，其特征在于，注射氯化鈣溶液時注射流速是連續的，而在階段性的間隔中注射純化的藻酸鹽液體。23.—種形成血管內堵塞物的方法，它包括步驟a.在血管系統內的一個目標區域提供至少一個支持裝置，和b.將純化的藻酸鹽液體和氯化鈣溶液控制注射到目標區域，其中，純化的藻酸鹽液體和注射氯化鈣溶液的注射不同步開始或結束。24.如權利要求23所述的方法，其特征在于，所述的至少一個支持裝置包括旋管、支撐管、氣球、或其任意組合。25.—種形成血管內堵塞物的方法，它包括步驟a.向血管系統內的目標區域提供離子可滲透性氣球，b.將具有高含量古洛糖醛酸的純化的藻酸鹽液體控制注射到該目標區域，和c.通過將氯化鈣溶液注射入所述離子可滲透性氣球而將氯化鈣溶液控制注射到該目標區域。26.—種形成血管內堵塞物的方法，它包括步驟a.向血管系統內的目標區域提供氣球，和b.將具有高含量古洛糖醛酸的純化的藻酸鹽液體和氯化鈣溶液控制注射到該目標區域，其中，純化的藻酸鹽液體和注射氯化鈣溶液的注射不同步開始或結束，所述氣球具有一根或多根內置導管。27.—種形成血管內堵塞物的方法，它包括步驟a.向血管系統內的目標區域提供至少一個預先包覆的旋管，和b.將具有高含量古洛糖醛酸的純化的藻酸鹽液體和氯化鈣溶液控制注射到目標區域，其中，純化的藻酸鹽液體和注射氯化鈣溶液的注射不同步開始或結束。28.如權利要求27所述的方法，其特征在于，所述的旋管預涂敷了至少一藻酸鹽凝膠的敷形涂層。29.如權利要求27所述的方法，其特征在于，所述的旋管預涂敷了至少一個未反應的藻酸鹽液體的敷形涂層。30.如權利要求27所述的方法，其特征在于，所述的旋管至少預涂敷了氯化鈣離子。31.如權利要求27所述的方法，其特征在于，所述的旋管預涂敷了膠原、可滲透凝膠，或聚合物材料。32.如權利要求28所述的方法，其特征在于，所述的旋管在放入目標區域前通過離子注入修飾。全文摘要本發明包括形成血管內堵塞物的組合物和方法，以治療如動脈瘤，動靜脈畸形，腫瘤的過度血供，大量血管出血的病癥，以及其它需要栓塞術來緩解的病癥。本發明的實施例包括使用藻酸鈣、帶有或沒有血管內旋管或類似裝置的組合物和方法，以在哺乳動物體確定要閉塞的位點形成堵塞物。文檔編號A61L27/00GK101537210SQ20081018631公開日2009年9月23日申請日期2004年12月10日優先權日2003年12月17日發明者C·G·麥克道爾,D·R·柯克,T·A·貝克申請人:密執安州立大學董事會