氟羅沙星凍干乳劑及其生產方法

專利名稱：氟羅沙星凍干乳劑及其生產方法
技術領域：
本發明屬于藥品制劑領域，具體涉及喹諾酮類抗生素藥物氟羅沙星的凍干 乳劑及其制備方法。
背景技術：
氟羅沙星為喹諾酮類抗菌藥，其化學名稱為6， 8-二氟-l-(2-氟乙基)-l， 4-二氫-7- (4-甲基-l-哌嗪)-4-氧-3-喹啉羧酸，分子式C17H18N303F3。對革蘭 陰性菌，包括大腸埃希菌、肺炎桿菌、變形桿菌屬、傷寒沙門菌、副傷寒沙門 菌、志賀菌屬、陰溝腸桿菌、產期腸桿菌、枸櫞酸菌屬、粘質沙雷菌、銅綠假 單胞菌、腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌、莫拉卡他菌、嗜肺軍團菌、淋病奈瑟 菌等均有較強的抗菌作用。對葡萄球菌屬、溶血鏈球菌等革蘭陽性球菌亦有中 等抗菌作用。主要是通過抑制細菌的DNA旋轉酶而起殺菌作用。氟羅沙星上市制劑有注射液和凍干品，其制備方法都是加入乳酸、醋酸等 使氟羅沙星溶解，通過滅菌或凍干制得，長期貯存，溶液顏色變黃，pH值變 化很大，而且乳酸、醋酸對人體剌激性很大。發明內容本發明的目的在于研制和提供一種性質穩定、毒副作用小、人體耐受性好 且可采用現有技術工業化生產的氟羅沙星凍干乳劑，該項發明先將氟羅沙星制 成細分散的乳液，再將其凍干，增加了氟羅沙星的水溶性，阻止藥物聚集析出， 減少了對人體的刺激性，防止了氟羅沙星在溶液型注射劑中的氧化水解，使其 理化性質更加穩定，且具有長期穩定、便于貯藏運輸等優點。本發明的另一目的是提供了氟羅沙星凍干乳劑的制備方法，其制備工序簡 單，均采用常規的工藝設備，可工業規模、高效率生產，產品質量保持穩定， 為廣大患者提供更安全、穩定、有效的凍干乳劑。劑的組分含量(以重量份計)為:氟羅沙星0.1 0.4份乳化劑0.3-10份凍干支持劑0.1 4份穩定劑0.05-0.2份等漲劑0.05~0.2份抗氧劑0.02~0.05份pH值調節劑適量(例如0~0.5份)其中穩定劑選自油酸、亞油酸、膽酸、脫氧膽酸及脫氧膽酸鈉中的一種或 幾種。上述所述的乳化劑，可以選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、聚山梨酯20~80、 Poloxamer188、乙酸單甘油酯、膽固醇、 聚氧乙烯脂肪酸酯、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種的混合物。 上述所述的等漲劑，優選為甘油。上述所述的抗氧劑，例如可以選自維生素E、無水亞硫酸鈉、維生素C、 a-生育酚、a-醋酸生育酚中的一種或幾種的混合物。上述所述的pH值調節劑，可以選自鹽酸、氫氧化鈉、醋酸、醋酸鈉、磷 酸鹽、枸櫞酸中的一種或幾種。其中pH值調節劑用量，是調pH值至4 6之 間。上述所述的凍干支持劑，可以選自葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖 醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯垸酮中的一種或幾種的混合物。凍 干支持劑如甘露醇、海藻糖等，隨乳劑的凍結和結晶的生長，逐漸濃縮，并分 布在乳滴的周圍，阻止乳滴的融合；可以抑制冰晶的生長，從而減少冰晶對乳 滴的損傷；可以提高乳劑的玻璃化轉變溫度，并在一定的降溫速率下，使乳劑 實現部分玻璃化，避免了晶態固化，減少了在通常的平衡凍結方法中由于冰晶 生長而引起的各種損傷；在乳劑凍結過程中，保護劑使溶液的粘性增加，從而 弱化了水的結晶過程，達到了保護的目的。本發明還提供一種上述的氟羅沙星凍干乳劑的制備方法，其包括如下步驟(1) 將氟羅沙星、乳化劑溶于有機溶劑中，形成油相；(2) 將穩定劑、等漲劑、抗氧劑溶于水中，用pH值調節劑調pH值至4 6之 間，形成水相；(3) 將油相加入水相中制成細微分散的乳液后，去除有機溶劑；(4) 加入凍干支持劑，冷凍干燥，即得干燥的氟羅沙星凍干乳劑。 作為優選地，本發明提供的氟羅沙星凍干乳劑的制備方法，優選步驟如下(1) 將氟羅沙星溶于適量的有機溶劑中，加入乳化劑混合均勻，構成油相；(2) 將穩定劑、等漲劑、抗氧劑溶入適量注射用水中，用pH值調節劑調pH 值至4 6之間，構成水相；(3) 將油相緩慢加入高速攪拌的水相中，用組織搗碎機、磁力攪拌器或電磁 攪拌器制得初乳，再通過高壓勻質機將乳液反復勻化，得到細微分散的乳液， 減壓去除有機溶劑；(4) 加入凍干保護劑，經冷凍干燥去除水分，得到干燥的氟羅沙星凍干乳劑。 其中，所述有機溶劑，例如可以選自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲垸、氯仿中的一種或幾種混合物。本發明的氟羅沙星凍干乳劑及其生產方法，通過先將氟羅沙星制成細分散 的乳液，再將其凍干，增加了氟羅沙星的水溶性，阻止藥物聚集析出，減少了 對人體的刺激性，防止了氟羅沙星在溶液型注射劑中的氧化水解，使其理化性 質更加穩定，且具有長期穩定、便于貯藏運輸等優點。具體地說，具有以下優 點1、 該凍干乳劑毒性低，降低了對人體的毒副作用，對人體刺激性小，保 證了用藥安全，提高了機體耐受性。2、 該凍干乳劑穩定性良好，長期存放穩定，增加人體用藥安全性，可提 高藥物的治療指數。3、 該凍干乳劑為干燥固體粉末，保證制品在貯藏及運輸過程中的穩定性， 延長了產品的有效期，提高了藥品的質量。4、 該凍干乳劑制備工藝簡單，產品質量穩定，便于工業化生產。5、 制得的凍干乳劑按需要量加水，震蕩后即復原成乳劑，可注射給藥。
具體實施方式
實施例1氟羅沙星100g大豆卵磷脂，g甘露醇100g油酸50g甘油50g維生素E20g枸櫞酸5g注射用水2000ml制備工藝(1 )將100g氟羅沙星和20g維生素E溶于適量的氯仿中，加入1000g大豆卵 磷脂混合均勻，構成油相；(2) 將50g油酸、50g甘油溶入適量注射用水中，用枸櫞酸溶液調pH值至5.1 ， 構成水相；(3) 將油相緩慢加入高速攪拌的水相中，用組織搗碎機、磁力攪拌器或電磁 攪拌器制得初乳，再通過高壓勻質機將乳液反復勻化，得到細微分散的乳液， 減壓去除有機溶劑；(4) 加入1000g甘露醇，經冷凍干燥去除水分，得到干燥的氟羅沙星凍干乳 劑。實施例2氟羅沙星 200g膽固醇 2000g葡萄糖 lOOOg脫氧膽酸鈉 100g甘油 100g維生素C 30g磷酸二氫鈉 12g氟羅沙星，g聚山梨酯805000g蔗糖3000g膽酸150g甘油150g無水亞硫酸鈉40g鹽酸20g注射用水6000ml制備工藝按實施例1制得干燥的氟羅沙星凍干乳劑。實施例4氟羅沙星400gPoloxamer18810000g乳糖4000g脫氧膽酸，g甘油，g維生素E50g醋酸鈉100g注射用水8000ml制備工藝按實施例1制得干燥的氟羅沙星凍干乳劑。實施例5質量研究 將本發明實施例1~4中制備的氟羅沙星凍干乳劑進行穩定性試驗考察，在 高溫60'C、光照4500Lx條件下放置10天，各項檢測指標均無明顯變化；在 高溫4(TC、相對濕度75%±5%條件下加速試驗6個月，各項檢測指標沒有明顯變化；在高溫25。C、相對濕度60%±10%條件下長期試驗24個月，各項檢 測指標沒有明顯變化。數據結果如表1-3表l影響因素結果時間樣品 性狀酸度澄明度有關物質(％)含量(％)實例1 類白色塊狀物5.1符合規定0.3299.9實例2 類白色塊狀物 o天 實例3 類A色塊狀物4.9 5.0符合規定 符合規定0.31 0.3299.5 跳4實例4 類內色塊狀物5.2符合規定0.34101.1實例1 類白色塊狀物 10天 實例2 類A色塊狀物 高溫 。皿 實例3 類A色塊狀物 60°C 實例4 類白色塊狀物5.0 4.9 5.1符合規定 符合規定 符合規定 符合規定0.33 0.33 0.32 0.3499.8 99.5 100.3 101.0實例1 類白色塊狀物 "《 實例2 類白色塊狀物 光戸 " 實例3 類白色塊狀物 4500Lx 實例4 類白色塊狀物5.0符合規定0.3299.74.9符合規定0.3099.64.9 5.1符合規定 符合規定0.33 0.33跳3 101.2表2加速試驗結果時 樣品 間性狀酸度澄明度有關物質(％)含量(％)實例1類白色塊狀物5.1符合規定0.3299.91 實例2類白色塊狀物4.9符合規定0.3299.5月 實例3類白色塊狀物5.0符合規定0.33100.3實例4類白色塊狀物5.1符合規定0.34101.2實例1類白色塊狀物5.0符合規定0.3399.82 實例2類白色塊狀物5.0符合規定0.3499.6月 實例3類白色塊狀物4.9符合規定0.34跳2實例4類白色塊狀物5.1符合規定0.3310.1實例1類白色塊狀物5.1符合規定0.3399.73 實例2類白色塊狀物4.9符合規定0.3599.4月 實例3類白色塊狀物5.0符合規定0.34跳l實例4類白色塊狀物5.2符合規定0.34101.06 實例1類A色塊狀物5.0符合規定0.3599.6月 實例2類A色塊狀物4.9符合規定0.3599.3實例3 實例4類白色塊狀物 類白色塊狀物5.0 5.0符合規定 符合規定0.36 0.36100.2 101.0表3 長期試驗結果時 間樣品性狀酸度澄明度有關物質(％)含量 (%)實例1類白色塊狀物5.1符合規定0.32100.03實例2類白色塊狀物5.0符合規定0.3199.6月實例3類白色塊狀物"符合規定0.31100.2實例4類白色塊狀物5.2符合規定0.35101.2實例1類白色塊狀物5.0符合規定0.3399.96實例2類ft色塊狀物4.9符合規定0.3299.5月實例3類A色塊狀物5.0符合規定0.33跳1實例4類白色塊狀物5.1符合規定0.34101.1實例1類A色塊狀物4.9符合規定0.3499.89實例2類白色塊狀物4.9符合規定0.3399.4月實例3類白色塊狀物5.1符合規定0.33100.0實例4類白色塊狀物5.0符合規定0.35101.0實例1類白色塊狀物5.0符合規定0.3499.712實例2類白色塊狀物5.1符合規定0.3499.3月實例3類白色塊狀物4.9符合規定0.35訓.l實例4類白色塊狀物5.1符合規定0.35訓.9實例1類白色塊狀物5,0符合規定0.3599.618實例2類白色塊狀物4.9符合規定0.3699.3月實例3類白色塊狀物4.9符合規定0.36100.0實例4類白色塊狀物5.0符合規定0.36100.8由以上數據結果可以看出，本發明制得的樣品質量符合標準要求，而且影響因素10天、加速6月和長期18月后各項質量指標無明顯變化，均符合質量 標準，說明了本發明制備的樣品質量穩定性很好。實施例6安全性試驗 異常毒性檢査依據2005年版藥典附錄XI C異常毒性檢查法，將本發明 制備的樣品用氯化鈉溶液稀釋成一定濃度的供試品溶液，注入符合試驗要求的 小鼠體內，結果小鼠在48小時內均沒有死亡現象，說明本品異常毒性符合規熱源檢查依據2005版藥典附錄XI D熱源法進行檢査，結果符合規定。 實施例7配伍試驗將本發明實施例1~4中制備的左卡尼汀凍干乳劑和上市銷售的左卡尼汀注 射液，分別與5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液進行配伍試驗，8小時候 后觀察，結果本發明制備的凍干乳劑配伍后均為乳白色的澄明液體，pH值幾 乎沒有明顯變化；而上市銷售的左卡尼汀注射液配伍后有不溶性絮狀物產生， 可見異物不合格，嚴重影響了用藥安全。根據上述的實施例對本發明作了詳細描述。需說明的是，以上的實施例僅 僅為了舉例說明本發明而已。在不偏離本發明的精神和實質的前提下，本領域技術人員可以設計出本發明的多種替換方案和改進方案，其均應被理解為在本 發明的保護范圍之內。
權利要求
1、一種氟羅沙星凍干乳劑，其特征在于由如下重量份的組分制成氟羅沙星0.1～0.4份，乳化劑0.3～10份，凍干支持劑0.1～4份，穩定劑0.05～0.2份，等漲劑0.05～0.2份，抗氧劑0.02～0.05份，pH值調節劑適量，其中所述的穩定劑選自油酸、亞油酸、膽酸、脫氧膽酸及脫氧膽酸鈉中的一種或兩種以上的混合物。
2、 根據權利要求1所述的氟羅沙星凍干乳劑，其特征在于所述的乳化劑選自大豆 卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、聚山梨酯20-80、 Poloxamer 188、乙酸單甘油酯、膽固醇、聚氧乙烯脂肪酸酯、單硬脂酸甘油酯 中的一種或兩種以上的混合物。
3、 根據權利要求1_2所述的氟羅沙星凍干乳劑，其特征在于所述的凍干支持劑 選自葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、聚 乙烯吡咯垸酮中的一種或兩種以上的混合物。
4、 根據權利要求1—3所述的氟羅沙星凍干乳劑，其特征在于所述的等漲'劑為甘 油。
5、 根據權利要求1_4所述的氟羅沙星凍干乳劑，其特征在于所述的抗氧劑選自 維生素E、無水亞硫酸鈉、維生素C、 a-生育酚、a-醋酸生育酚中的一種或兩種 以上的混合物。
6、 根據權利要求l一5所述的氟羅沙星凍干乳劑，其特征在于所述的pH值調節劑 選自鹽酸、氫氧化鈉、醋酸、醋酸鈉、磷酸鹽、枸櫞酸中的一種或兩種以上的 混合物。
7、 根據權利要求1—6所述的氟羅沙星凍干乳劑，其特征在于pH值調節劑用量是 調pH值至4 6之間。
8、 上述任一項權利要求所述的氟羅沙星凍干乳劑的制備方法，其包括如下步驟(1) 將氟羅沙星、乳化劑溶于有機溶劑中，形成油相；(2) 將穩定劑、等漲劑、抗氧劑溶于水中，用pH值調節劑調pH值至4 6之間， 形成水相；(3) 將油相加入水相中制成細微分散的乳液后，去除有機溶劑；(4) 加入凍干支持劑，冷凍干燥，即得干燥的氟羅沙星凍干乳劑。
9、 根據權利要求8所述的氟羅沙星凍干乳劑的制備方法，其包括如下步驟(1) 將氟羅沙星溶于適量的有機溶劑中，加入乳化劑混合均勻，構成油相；(2) 將穩定劑、等漲劑、抗氧劑溶入適量注射用水中，用pH值調節劑調pH值至 4~6之間，構成水相；(3) 將油相緩慢加入高速攪拌的水相中，用組織搗碎機、磁力攪拌器或電磁攪拌 器制得初乳，再通過高壓勻質機將乳液反復勻化，得到細微分散的乳液，減壓i除 有機溶劑；(4) 加入凍干支持劑，經冷凍干燥去除水分，即得到干燥的氟羅沙星凍干乳劑。
10、 根據權利要求8 — 9所述的氟羅沙星凍干乳劑的制備方法，其特征在于所述的 有機溶劑選自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一種或或兩種以上的混 合物。
全文摘要
本發明公開了一種氟羅沙星的凍干乳劑及其生產方法，通過先將氟羅沙星制成細分散的乳液，再將其凍干，增加了氟羅沙星的水溶性，阻止藥物聚集析出，減少了對人體的刺激性，防止了氟羅沙星在溶液型注射劑中的氧化水解，使其理化性質更加穩定，且具有長期穩定、便于貯藏運輸等優點。
文檔編號A61K9/107GK101612120SQ20081018321
公開日2009年12月30日 申請日期2008年12月16日 優先權日2008年12月16日
發明者民 邱 申請人:海南美大制藥有限公司