專利名稱：：甲磺酸二氫麥角堿緩釋片及其制備工藝的制作方法
技術領域：
：本發明提供了一種用于治療腦、外周血管病變的緩釋制劑，其主要成分為甲磺酸二氫麥角堿。
背景技術：
：甲磺酸二氫麥角堿是腦血循環循環促進類藥物，可減少腦血管阻力，增加血流量，改善血液粘滯度，改善受損傷的腦代謝功能，并縮短腦循環時間。本品能抑制ATP酶和腺苷酸環化酶的活性，減少ATP的分解，改善腦細胞的能量平衡，使葡萄糖的無氧化變成有氧化。從而改善了葡萄糖的利用，使神經原的能量增加，電位活力和微循環改善。本品能直接作用于中樞神經系統多巴胺和5-羥色胺受體，增強突觸前神經末梢釋放遞質和突觸后受體的剌激作用，改善神經傳遞功能。并能阻斷a-受體，緩解血管痙攣，降低血管阻力，因而增加腦組織的血流供應和對氧的利用。使腦電圖的a-波頻率加快，振幅加大，從而改善老年人的腦電圖異常。因此，甲磺酸二氫麥角堿對于改善與老年化相關的精神退化、急慢性腦血管病后遺的功能、智力減退癥狀，以及中輕度血管性癡呆和血管性頭痛具有獨特的作用。甲磺酸二氫麥角堿問世以來，首先用于周圍血管病及高血壓的治療，幾年后用于腦血管障礙及腦功能減退性疾病的治療。近年，科學家還發現它可改善腦血液循環，有很好的腦代謝促進作用。甲磺酸二氫麥角堿不僅對愛爾茨默型老年性癡呆有顯著療效，而且對多梗塞型癡呆也有效；對上述兩者混合型老年性癡呆更是首選藥物。美國藥品食品管理局認為甲磺酸二氫麥角堿可治療老年病人的14個癥狀頭暈、頭痛，注意力不集中，記憶力減遲，缺乏意砍和主動性，情緒憂郁、不安和恐懼感，疲勞感，情緒不定，食欲減退，與外界脫離，不能照顧自己，日常生活困難以及輕度意識模糊等。尤其令人欣喜的是，長期服用甲磺酸二氫麥角堿能持續保持顯著療效，而且沒有副作用，表明久服本藥有延緩衰老的作用。該藥能增強已減退的神經原能量代謝、改善腦部血液循環、激活突觸的神經傳導功能、抑制血小板凝聚并防止血栓形成，臨床上廣泛用于治療急性缺血性腦血管病、老年性癡呆、卒中后狀態和大腦外傷后遺癥、高血壓、頸部綜合征、外周血管病(血栓閉塞性脈管炎、雷諾綜合征)、血管性視網膜病變、血管性耳蝸病變、偏頭痛和其他血管性頭痛，取得了很好的療效。不良反應小，相對安全，使用方便，且只對病理情況有作用，對正常狀態無影響，值得臨床推廣應用。甲磺酸二氫麥角堿為甲磺酸二氫麥角可寧、甲磺酸二氫麥角汀、甲磺酸a、P_二氫麥角隱亭一定比例的混合物。甲磺酸二氫麥角堿作為改善腦循環用藥，有著嚴格的使用方法，必須在飯前后口服，這樣才能達到有效地改善和控制腦血循環水平。本發明研制的甲磺酸二氫麥角堿緩釋片，緩慢釋放10h，每日早晚飯后服用，可達到持續穩定的血藥濃度，有效地改善和控制腦血循環水平。本制劑外觀良好，在高溫、高濕條件下穩定，可始終保持外觀及主藥釋放速率。本產品制備方法簡單，所用原輔料易得，適宜于工業大生產，具有很好的應用前景。
發明內容本發明提供了一種制備工藝簡單可行、療效可靠穩定的治療腦、外周血管病變的藥物制劑制備方法。本發明的藥物制劑為緩釋片。在本發明中，由甲磺酸二氫麥角堿、一定量的緩釋材料、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑組成。其中，甲磺酸二氫麥角堿用量為0.5mg25mg;緩釋材料為羥丙甲纖維素K100M、羥丙甲纖維素K100LV、羥丙甲纖維素K15M、羥丙甲纖維素K4M、乙基纖維素、乙基纖維素水分散體、EudragitRSIOO、EudragitRUOO、EudragitRS-PO、EudragitU00-55、海藻酸鹽，其中優選羥丙甲纖維素K4M，用量為10-80%，優選30-60%;;稀釋劑為淀粉、乳糖、微晶纖維素、甘露醇，其中優選甘露醇與微晶纖維素，用量為10-80%，優選30-60%;粘合劑是聚維酮(K30)乙醇溶液、聚乙二醇乙醇溶液、乙基纖維素乙醇溶液，優選聚維酮(K30)乙醇溶液，粘合劑濃度為2-20%，優選5-10%;潤滑劑是硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、滑石粉，優選硬脂酸鎂，用量為0.001-1%。本發明是按片劑制備工藝制成的緩釋片，在外界溫濕度環境的影響下穩定，其制備方法是常規方法，可以按照制劑學上常規制劑技術制備。具體技術方案如下取甲磺酸二氫麥角堿過100目篩，甘露醇、微晶纖維素、聚維酮、羥丙甲纖維素K100M、硬脂酸鎂過100目篩，備用。取甘露醇、微晶纖維素、羥丙甲纖維素混合均勻，備用；將聚維酮溶解于70%的乙醇中，加入甲磺酸二氫麥角堿，溶解，混合均勻后，作為含藥物的粘合劑；用含藥物的粘合劑、甘露醇、微晶纖維素、羥丙甲纖維素混合濕法制粒，顆粒在50攝氏度下干燥，取出后整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。本發明的制劑具有活性成分吸收好，產品穩定，無異味，服用方便、作用平穩、療效確切、質量可控且副作用小。具體實施例方式實施例1:甲磺酸二氫麥角堿2.甘露醇120g羧甲基淀粉鈉60g羥丙基甲基纖維素(K100LV)50g卡波姆(971PNF)20g硬脂酸鎂2gEudragitRS-PO3gEudragitU00-553g乙醇44g制成1000片制備方法(1)將處方中的EudragitRS-PO和EudragitL100-55溶于處方量的乙醇中做為粘合劑，備用；(2)將主藥甲磺酸二氫麥角堿溶于粘合劑中，備用；(3)將甘露醇、羧甲基淀粉鈉和羥丙基甲基纖維素混合均勻，以含主藥的粘合劑進行濕法制粒，16目篩濕整粒，45t:烘干，20目整粒；(4)取部分80目下細粉同卡波姆混合均勻，再同余下顆粒混合均勻，加入硬脂酸鎂，混合均勻。(5)、計算片重中間體檢測，進行預壓制片重計算。(6)、壓片選用9#淺凹沖進行片劑壓制，壓制過檢測片重及硬度，硬度控制為47kg。2.15.Og120.Og20.Og40.Og65.Og2.Og1000片實施例2:甲磺酸二氫麥角堿聚維酮K30甘露醇(80目)MCC101HPMCK4MHPMCE5硬脂酸鎂共制成制備方法(1)含藥黏合劑的配制取處方量的聚維酮K30用乙醇配制成20X(w/w)的溶液，攪拌狀態下，加入處方量的主藥，待其全溶后備用。(2)、混合分別取處方量的甘露醇、MCC101、HPMCK4M、HPMCE5置于濕法制粒機中，低速混合，達到混合均勻的目的。(3)、制粒濕法制粒機在運行狀態下，加入配好的黏合劑進行濕法制粒，補加少量的乙醇溶液使黏合劑轉移完全，達到制粒終點后進行出料，用20目篩進行濕整粒，制得顆粒。(4)、干燥5(TC烘箱干燥，快速水份測定儀進行監測，水份在1%3%范圍內，即可停止干燥。(5)、整粒用18目篩進行干整粒。(6)、終混顆粒外加處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。(7)、計算片重中間體檢測，進行預壓制片重計算。(8)、壓片選用9#淺凹沖進行片劑壓制，壓制過檢測片重及硬度，硬度控制為47kg。實施例3:甲磺酸二氫麥角堿聚維酮K30乳糖(80目)HPMCK100MHPMCE5硬脂酸t2.15.Og28.Og跳Og70.Og2.Og共制成1000片制備方法(1)含藥黏合劑的配制取處方量的聚維酮K30用乙醇配制成20X(w/w)的溶液，攪拌狀態下，加入處方量的主藥，待其全溶后備用。(2)、混合分別取處方量的乳糖、HPMCK100M、HPMCE5置于濕法制粒機中，低速混合，達到混合均勻的目的。(3)、制粒濕法制粒機在運行狀態下，加入配好的黏合劑進行濕法制粒，補加少量的乙醇溶液使黏合劑轉移完全，達到制粒終點后進行出料，用20目篩進行濕整粒，制得顆粒。(4)、干燥5(TC烘箱干燥，快速水份測定儀進行監；可停止干燥。(5)、整粒用18目篩進行干整粒。(6)、終混顆粒外加處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。(7)、計算片重中間體檢測，進行預壓制片重計算。(8)、壓片選用9#淺凹沖進行片劑壓制，壓制過檢7kg。實施例4:甲磺酸二氫麥角堿2.聚維酮K3015.Og乳糖(80目)35.OgEudragitRS-PO5.OgHPMCK4M150.Og甲基纖維素20.Og硬脂酸鎂2.Og共制成1000片制備方法(1)含藥黏合劑的配制取處方量的聚維酮K30用乙醇配制成20X(w/w)的溶液，攪拌狀態下，加入處方量的主藥、EudragitRS-PO，待其全溶后備用。(2)、混合分別取處方量的乳糖、HPMCK4M、甲基纖維素置于濕法制粒機中，低速混合，達到混合均勻的目的。(3)、制粒濕法制粒機在運行狀態下，加入配好的黏合劑進行濕法制粒，補加少量的乙醇溶液使黏合劑轉移完全，達到制粒終點后進行出料，用20目篩進行濕整粒，制得顆粒。(4)、干燥5(TC烘箱干燥，快速水份測定儀進行監測，水份在1%3%范圍內，即可停止干燥。(5)、整粒用18目篩進行干整粒。(6)、終混顆粒外加處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。(7)、計算片重中間體檢測，進行預壓制片重計算。(8)、壓片選用9#淺凹沖進行片劑壓制，壓制過檢測片重及硬度，硬度控制為4，水份在1%3%范圍內，即測片重及硬度，硬度控制為47kg。實施例5:甲磺酸二氫麥角堿2.聚維酮K3010.0g乙基纖維素15.0g乳糖150.0gHPMCK4M15.0gHPMCE515.0g硬脂酸鎂2.0g共制成1000片制備方法(1)含藥黏合劑的配制取處方』匱的聚維酮K30用乙醇配制成20X(w/w)的溶液，攪拌狀態下，加入處方量的主藥，待其全溶后備用。(2)、混合分別取處方量的乙基纖維素、乳糖、HPMCK4M、HPMCE5置于濕法制粒機中，低速混合，達到混合均勻的目的。(3)、制粒濕法制粒機在運行狀態下，加入配好的黏合劑進行濕法制粒，補加少量的乙醇溶液使黏合劑轉移完全，達到制粒終點后進行出料，用20目篩進行濕整粒，制得顆粒。(4)、干燥5(TC烘箱干燥，快速水份測定儀進行監測，水份在1%3%范圍內，即可停止干燥。(5)、整粒用18目篩進行干整粒。(6)、終混顆粒外加處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。(7)、計算片重中間體檢測，進行預壓制片重計算。(8)、壓片選用9#淺凹沖進行片劑壓制，壓制過檢測片重及硬度，硬度控制為47kg。實施例6:釋放度測定實驗內容實施例1與實施例2的緩釋片釋放度的測定釋放介質0.lmol/L鹽酸溶液釋放度測定方法照釋放度(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)測定法，采用溶出度測定法第三法裝置，以鹽酸溶液200mL為溶劑，轉速為100轉/分鐘，依法測定，經2、6和10小時時，分別取溶液5mL，離心(4000轉/分鐘)5分鐘，取上清液作為供試品溶液，并及時補充相同溫度的溶劑5mL。色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(pH適用范圍大于8)，水-乙腈-三乙胺(80:20:2.5)為流動相，流速1.0mL/min，檢測波長為280nm，理論板數按甲磺酸二氫麥角隱亭P峰計，應不少于IOOO，甲磺酸二氫麥角堿汀峰和甲磺酸二氫麥角隱亭e峰之間的分離度應大于1.5。實施例1結果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權利要求一種用于治療腦、外周血管病變的緩釋制劑，其主要成分為甲磺酸二氫麥角堿。2.權利要求l的藥物制劑，其劑型為片劑。3.權利要求l的藥物制劑，其特征在于甲磺酸二氫麥角堿的含量范圍為0.5mg25mg。4.權利要求l的藥物制劑，其特征在于其緩釋材料為羥丙甲纖維素K100M、羥丙甲纖維素K100LV、羥丙甲纖維素K15M、羥丙甲纖維素K4M、乙基纖維素、乙基纖維素水分散體、EudragitRS100、EudragitRU00、EudragitRS—P0、EudragitU00—55中的任意一禾中或他們中任選兩種或兩種以上的組合。5.權利要求l中的藥物制劑，由甲磺酸二氫麥角堿、一定量的緩釋材料、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑組成。其中，甲磺酸二氫麥角堿用量為0.5mg25mg;緩釋材料優選羥丙甲纖維素，用量為10-80%，優選30-60%;稀釋劑為淀粉、乳糖、微晶纖維素、甘露醇，其中優選甘露醇與微晶纖維素，用量為10-80%，優選30-60%;粘合劑是聚維酮(K30)乙醇溶液、聚乙二醇乙醇溶液、乙基纖維素乙醇溶液，優選聚維酮(K30)乙醇溶液，粘合劑濃度為2-20%，優選5-10%;潤滑劑是硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、滑石粉，優選硬脂酸鎂，用量為0.001-1%。6.權利要求1的藥物制劑的制備方法，其工藝為取甲磺酸二氫麥角堿過100目篩，甘露醇、微晶纖維素、聚維酮、羥丙甲纖維素K100M、硬脂酸鎂過100目篩，備用；取甘露醇、微晶纖維素、羥丙甲纖維素混合均勻，備用；將聚維酮溶解于70%的乙醇中，加入甲磺酸二氫麥角堿，溶解，混合均勻后，作為含藥物的粘合劑；用含藥物的粘合劑、甘露醇、微晶纖維素、羥丙甲纖維素混合濕法制粒，顆粒在50攝氏度下干燥，取出后整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。全文摘要本發明提供了一種用于治療腦、外周血管病變，含有甲磺酸二氫麥角堿緩釋片的制備方法。該緩釋片包含甲磺酸二氫麥角堿、緩釋材料、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑；制備方法為將甲磺酸二氫麥角堿先溶到粘合劑溶液中，再將溶液加入到混合均勻的其他輔料中，濕法制粒，干燥、壓片，即得。該緩釋片能緩慢釋放10h，外觀良好，性質穩定，服用方便。文檔編號A61P9/00GK101756985SQ20081018103公開日2010年6月30日申請日期2008年11月21日優先權日2008年11月21日發明者侯鵬,宋志濤,張培龍,張小華,曹大鵬,朱音,石和鵬申請人:揚子江藥業集團北京海燕藥業有限公司