布地奈德r膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法

專利名稱：布地奈德r膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫用吸入粉霧劑，更具體涉及一種以布地奈德R、賦形劑的組合 物所制成的膠囊型吸入粉霧劑，用于治療呼吸道疾病特別是哮喘病的藥物制劑及 其制備方法。
背景技術：
支氣管哮喘是一種慢性氣道炎癥，其特征為可逆性氣道阻塞和氣道反應性增 高，具有反復發作的特點，通常表現為廣泛而多變的氣流受限。氣道阻塞由支氣 管粘膜炎癥引起的分泌物增加、粘膜水腫和炎癥刺激平滑肌痙攣兩種因素造成； 而氣道反應性增高也是由于氣道炎癥引起的支氣管上皮細胞損傷的結果。研究表 明，早期吸入糖皮質激素對控制癥狀、降低氣道高反應性和預防肺功能進行性損 傷有重要意義，糖皮質激素是目前臨床上治療哮喘最有效的抗炎藥物。布地奈德R (BudesonideR)，分子式為C25H3406，分子量為430，化學名稱 為(22R) -16cU7a-丁亞基雙(氧基)-11/3, 21-二羥基-1, 4-孕二烯-3, 20-二酮。其化學結構式如下<formula>formula see original document page 4</formula>布地奈德R是一種非鹵化糖皮質激素，具有很強的局部抗炎作用，能抑制 早期的支氣管痙攣及晚期的變態反應，是治療過敏性哮喘的重要藥物之一。它有 明顯的抗過敏及抗炎作用，可抑制支氣管痙攣，同時可降低組胺及乙酰膽堿引起 的氣道高反應性，抑制運動誘發哮喘，當局部用藥吸收后，約有90%的藥物經肝 臟迅速轉化成無活性代謝產物，血漿藥物濃度較低，因此全身不良反應明顯低于其他吸入激素在相同有效劑量下所產生的不良反應。吸入粉霧劑(Aerosol of Micropowers for Inspiration)是指微粉化藥物或與載 體以膠囊、泡囊或多劑量貯庫形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者主動吸入 霧化藥物至肺部，發揮全身或局部作用的一種給藥系統，具有生物利用度高，高 效、速效、靶向、毒副作用小等特點。吸入粉霧劑由主藥、載體和附加劑組成。 通常粉霧劑中的藥物粒度大小應控制在10Mm以下，其中大多數粒徑在0.5 7/xm 的藥物微粒，能夠到達肺部。目前中國專利申請公開了一些關于布地奈德R的劑型或作為組合藥物的制 劑。專利申請號CN20040072871.0公開了布地奈德R靶向微丸及其制備方法； 專利申請號CN03100431.8公開了沙美特羅與布地奈德R組合物用于治療支氣管 哮喘的復方吸入氣霧劑與粉霧劑、非吸入氣霧劑與粉霧劑和復方噴霧劑的制備方 法；專利申請號200510015271.5公開了糖皮質激素膠囊型吸入粉霧劑及其制備 方法。現有的方法將主藥與賦形劑一起混合研磨，由此帶來的問題是(l)共同 研磨制成的制劑平均粒徑小，粉末流動性差，在放大生產時膠囊機灌裝的分劑量 難度增加；(2)賦形劑經過研磨全部進入肺部，增大了肺部的負擔。因此利用現 有技術制備的布地奈德吸入粉霧劑流動性差，從而影響了吸入粉霧劑的制劑質量 和放大生產的可行性。我們經過工藝改造，解決了共同研磨存在的缺點。 發明內容本發明的目的在于提供布地奈德R膠囊型吸入粉霧劑。本發明的另一目的在于提供該布地奈德膠囊型吸入粉霧劑的制備方法，以克 服現有技術的不足。本發明的布地奈德R膠囊型吸入粉霧劑藥物組合物包括布地奈德R超細 粉、載體。 .本發明藥物組合物的制備方法簡單，主藥與載體混合均勻，制劑流動性好， 主藥充分富集于靶器官，載體在靶器官分布少，不良反應小。本發明藥物組合物的配方組成如下(重量百分比)布地奈德R 0.1%-10%乳糖 90%-99.9%本發明本發明藥物組合物制備采用的微粉化方式有噴霧干燥法、機械粉碎 法，能將藥物粒度大小控制在10拜以下，其中大多數粒徑在0.5 7Mm，優選 小于5/rni,保證肺部沉積率20% (中國藥典2005版要求>10% )。本發明的藥物制劑流動性好，休止角小于35度。本發明布地奈德R膠囊型吸入粉霧劑的制備方法(1) 是將布地奈德R與少量乳糖(占乳糖總量的0.1%-10%)用噴霧 干燥法或機械粉碎法微粉化達到藥典規定粒徑；(2) 用等量遞加法加入粒徑小于160Mm的乳糖，混合均勻，過100目 篩，混勻后裝入HPMC膠囊。其中，本發明布地奈德R膠囊型吸入粉霧劑制備所用的機械粉碎方法為 低溫行星式球磨機粉碎。采取這種方法，可以有效的防止研磨過程中產生的大量 熱量而造成的主藥結塊缺點。所選用的載體優選為乳糖，是流動性好、粒徑小的進口輔料，其呼吸道刺激 性肺部不良反應小、含水量低、價格低廉。乳糖的含量在90%-99.9%之間，粉末流動性較好，超過99.9%，含量均勻度 不理想，低于90%，含量均有度增加，但是粉末流動性不好，不利于工業化生產 時膠囊填充。本發明選用的膠囊殼為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。HPMC膠囊殼有穩定性好、對粉體的保護能力強，且碎片發生率低的特點， HPMC膠囊殼更適合用于干粉吸入劑。本發明將一部分乳糖與主藥布地奈德R通過噴霧干燥法進行微粉化，達到 平均粒徑后，再以等量遞加的方法加入粒徑小于160/xm的乳糖。載體粒徑的大小是肺部給藥制劑重要的質量指標，粒徑的大小對制劑的流動 性、對呼吸道、肺部粘膜刺激均有一定影響。載體粒徑太大，流動性好，但同時 也增加了對呼吸道粘膜的刺激；粒徑太小則流動性不佳，會影響大生產中膠囊的 分劑量灌裝。與現有技術相比，本發明的優點在于 (1)布地奈德R膠囊型吸入粉霧劑的制劑流動性好，便于放大生產過程中 膠囊的等劑量灌裝，制劑質量差異小，穩定性好；(2) 本發明制備的膠囊型吸入粉霧劑，肺部沉積率20% (中國藥典2005 版要求>10%)，主藥富集靶器官多，賦形劑在靶器官分布少；(3) 較多的賦形劑進入肺部后會增大肺部的負擔，本發明通過微粉化后再 等量遞加的方法，可有效的降低賦形劑分布進入肺部，減少肺部的負擔，降低用 藥過程的副作用。
具體實施方式
通過以下實施例進一步說明本發明的效果，但不作為本發明的限制。 本發明微粉化可以使用機械粉碎法和噴霧干燥法。機械粉碎法采用了防止藥 物結塊的低溫球磨機粉碎球磨機，選用瑪瑙罐、瑪瑙球(QM-DK2 (2L)行星式 球磨機，中國南京大學儀器廠)，將布地奈德R和載體粉碎至所需要的粒徑。噴 霧干燥法是將布地奈德R和載體溶于一定濃度的乙醇溶液中，經過噴霧干燥儀 (SD-06 Spray Dryer，英國Labplant噴霧干燥系統公司)，將其制成所需要的粒 徑。平均粒徑測定方法使用激光衍射法(Malvern激光納米粒度儀，英國Malwem 儀器有限公司)。 實施例l將布地奈德R0.96g、乳糖30.0g，均勻混合后，機械粉碎法微粉化使之平均 粒徑達到1墨5,，等量遞加法加入小于160/xm乳糖170.0g，攪拌均勻，過100 目篩3次，混勻后裝在3號HPMC膠囊中。工藝條件低溫行星式球磨機，42Hz， 550轉/分，研磨3小時。 實施例2將布地奈德R0.96g、乳糖30.0g，均勻混合后，配制成一定比例的乙醇溶液， 噴霧干燥法法微粉化使之平均粒徑達到l-5/mx，等量遞加法加入小于160/mi乳 糖170.0g，攪拌均勻，過100目篩3次，混勻后裝入3號HPMC膠囊中。工藝條件噴霧干燥儀，進口溫度為105'C，出口溫度為80°C，進樣速度 1600mL/h，噴嘴空氣流速3.9m/s。 實施例3將布地奈德R0.96g、乳糖60.0g，均勻混合后，機械粉碎法微粉化使之平均 粒徑達到l-5/xm，等量遞加法依加入小于160/xm乳糖140.0g，攪拌均勻，過100 目篩3次，混勻后裝入3號HPMC膠囊中。工藝條件低溫行星式球磨機，42Hz， 550轉/分，研磨3小時。 實施例4將布地奈德R0.96g、乳糖60.0g，均勻混合后，配制成一定比例的乙醇溶液， 噴霧干燥法法微粉化使之平均粒徑達到l-5/mi，等量遞加法加入小于160/mi乳 糖140.0g，攪拌均勻，過100目篩3次，混勻后裝入3號HPMC膠囊中。工藝條件噴霧干燥儀，進口溫度為105°C，出口溫度為80°C，進樣速度 1600mL/h，噴嘴空氣流速3.9m/s。取上述實施例1-4制備的布地奈德R膠囊型吸入粉霧劑,放入吸入裝置中(南 京中獅化學品有限公司，中國)，照吸入氣(粉)霧劑有效部位藥物沉積量測定 法(中國藥典2005版二部附錄XH)及高效液相法(中國藥典2005版二部附錄 VD)，測定色譜峰面積并計算每粒膠囊的肺部沉積率。肺部沉積率均在20%以上(中國藥典2005版要求〉10%)。 布地奈德RHPLC條件儀器Agilent 1100高效液相色譜色譜柱Waters SythmmetryshirldRH， 5pmx25cm檢測波長244nrn'流動相乙腈水=52: 4S流速0,8ml/min 實施例5將布地奈德R0.4g、乳糖30.0g,均勻混合后，配制成一定比例的乙醇溶液， 噴霧干燥法法微粉化使之平均粒徑達到l-5/xm，等量遞加法加入小于160/rni乳 糖70.0g，攪拌均勻，過100目篩3次，混勻后裝入3號HPMC膠囊中。工藝條件低溫行星式球磨機，42Hz， 550轉/分，研磨3小時。 實施例6將布地奈德R0.4g、乳糖15.0g，均勻混合后，配制成一定比例的乙醇溶液， 噴霧干燥法法微粉化使之平均粒徑達到l-5/xm，等量遞加法加入小于160/rni乳 糖85.0g，攪拌均勻，過100目篩3次，混勻后裝入3號HPMC膠囊中。 工藝條件低溫行星式球磨機，42Hz， 550轉/分，研磨3小時。工藝條件低溫行星式球磨機，42Hz， 550轉/分，研磨3小時。實施例7將布地奈德R 0.4g、乳糖100.0g均過100目篩，按處方量采用等量遞加法 依次加入微粉化的布地奈德R，乳糖，混合均勻。過100目篩3次。 實施例8將機械粉碎的布地奈德R0.4g過100目篩，乳糖100g過500目、200目篩， 篩分成3份500目篩下、500目篩上200目篩下、200目篩上三部分。按處方量采用等量遞加法依次加入微粉化的布地奈德R、 500目篩下乳糖、 200目~500目乳糖、200目篩上乳糖，混合均勻。過100目篩3次。工藝條件低溫行星式球磨機，42Hz， 550轉/分，研磨3小時。取上述實施例5-8制備的布地奈德R膠囊型吸入粉霧劑，放入吸入裝置中(南 京中獅化學品有限公司，中國)，照吸入氣(粉)霧劑有效部位藥物沉積量測定 法(中國藥典2005版二部附錄XH)及高效液相法(中國藥典2005版二部附錄 VD)，測定色譜峰面積并計算每粒膠囊的肺部沉積率。肺部沉積率均在15%以上(中國藥典2005版要求〉10%)。 布地奈德RHPLC條件儀器Agilent 1100高效液相色譜色譜柱Waters Sythmmetryshirld RH， 5pmx25cm檢測波長244nm流動相乙腈水=52: 48流速0.8ml/min
權利要求
1、一種治療支氣管哮喘的膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于，其組成為布地奈德R0.1％-10％乳糖 90％-99.9％其制備方法為將布地奈德R與占乳糖總量的0.1％-10％的乳糖微粉化到1-10μm，用等量遞加法加入粒徑小于160μm的乳糖，混合均勻，過100目篩，混勻后裝入HPMC膠囊。
2、 根據權利要求l所述的膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于，該粉霧劑中包括有 平均粒徑為l-5/xm布地奈德R超細粉，和粒徑范圍低于160]Lim的乳糖。
3、 根據權利要求1所述的膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于，所述微粉化的方法 為機械粉碎法或噴霧干燥法。
4、 根據權利要求l所述的膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于，其制備方法為將布地奈德R0.96g、乳糖30.0g，均勻混合后，機械粉碎法微粉化使之平均 粒徑達到l-5ptn，等量遞加法加入小于160/xm乳糖170.0g，攪拌均勻，過100 目篩3次，混勻后裝在3號HPMC膠囊中，工藝條件低溫行星式球磨機，42Hz， 550轉/分，研磨3小時。
5、 根據權利要求1所述的膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于，其制備方法為將布地奈德R0.96g、乳糖30.0g，均勻混合后，配制成一定比例的乙醇溶液， 噴霧干燥法法微粉化使之平均粒徑達到l-5/rni，等量遞加法加入小于160Mm乳 糖170.0g，攪拌均勻，過100目篩3次，混勻后裝入3號HPMC膠囊中。工藝條件進口溫度為105°C，出口溫度為.80°C，進樣速度1600mL/h，噴 嘴空氣流速3.9m/s。
6、 根據權利要求l所述的膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于，其制備方法為將布地奈德R0.96g、乳糖60.0g，均勻混合后，機械粉碎法微粉化使之平均 粒徑達到l-5/mi，等量遞加法依加入小于160/xm乳糖140.0g,攪拌均勻，過100 目篩3次，混勻后裝入3號HPMC膠囊中。工藝條件低溫行星式球磨機，42Hz， 550轉/分，研磨3小時。
7、 根據權利要求1所述的膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于，其制備方法為將布地奈德R0.96g、乳糖60.0g，均勻混合后，配制成一定比例的乙醇溶液，噴霧干燥法法微粉化使之平均粒徑達到l-5jrai，等量遞加法加入小于160/xm乳 糖140.0g，攪拌均勻，過100目篩3次，混勻后裝入3號HPMC膠囊中。工藝條件進口溫度為105°C，出口溫度為80°C，進樣速度1600mL/h，噴 嘴空氣流速3.9m/s。
8、權利要求l的膠囊型吸入粉霧劑的制備方法，其特征在于，將布地奈德R與 占乳糖總量的90%-99.9%的乳糖微粉化到l-10/mi，用等量遞加法加入粒徑小于 160/mi的乳糖，混合均勻，過100目篩，混勻后裝入HPMC膠囊。
全文摘要
本發明公開了一種布地奈德R膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法，該布地奈德R膠囊型吸入粉霧劑包括膠囊殼和膠囊內容物，膠囊內容物由0.1％-10％的布地奈德R超細粉和90％-99.9％載體組成，其中布地奈德R超細粉的平均粒徑為1-5μm，載體的粒徑小于160μm。
文檔編號A61K9/72GK101401811SQ20081018103
公開日2009年4月8日 申請日期2008年11月21日 優先權日2008年11月21日
發明者怡 孫, 崔國輝, 崔純瑩, 飛 王 申請人:首都醫科大學