專利名稱：：用于減肥或治療代謝綜合征的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種用于減肥或治療代謝綜合征的藥物組合物，屬于醫藥領域。
背景技術：
：體重超標或過度肥胖，并伴有高血壓、高血脂、高血糖、動脈粥樣硬化和高胰島素血癥等一系列病變，這種現象在醫學上被稱為代謝綜合征。代謝綜合征是城市人口面臨的一種常見身體問題，它不僅可以增加糖尿病和心腦血管疾病的發病危險，同時也增加心腦血管疾病的死亡率。代謝綜合征是一個多基因的、遺傳性的疾病，而且受環境的影響。其臨床特點是肥胖、血脂異常、高血糖和高血壓四方面合并出現。而這四種疾病經常"狼狽為奸"，是現代城市人的"死亡四重奏"。因此，專家們呼吁，代謝綜合征必須引起醫學界和公眾的重視。代謝綜合征以前在我國發病情況并不多見，因為那時的生活水平并不高，隨著生活水平的不斷提高，據不完全統計，我國現在已有肥胖病人700萬人，特別是青少年肥胖的越來越多。高血壓病人在我國大概有1.6億人，糖尿病病人大概有34千萬，所以代謝綜合征的病人在我國的發病情況目前也很高。另據中華醫學會糖尿病學會的調查，目前在中國城市20歲以上的人群中，代謝綜合征的患病率為14%16%。代謝綜合征隨著年齡的增高而增加，在50至70歲人群中達到發病高峰，其中女性患者多于男性。目前，對于代謝綜合征的治療，市場上還沒有療效顯著的藥物。奧利司他(Orlistat)是最新在國際流行的減肥藥物，商品名為賽尼可(Xenical)，為羅氏公司所有，1999年在美國上市。該產品是長效和強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，它通過與胃和小腸腔內胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價鍵使酶失活而發揮治療作用，失活的酶不能將食物中的脂肪，主要是甘油三酯水解為可吸收的游離脂肪酸和單酰基甘油。未消化的甘油三酯不能被身體吸收，從而減少熱量攝入，控制體重。該藥無需通過全身吸收發揮藥效。奧利司他抑制脂肪吸收，因此可能會引起脂肪瀉，長期服用奧利司他可能引起的另一副作用是脂溶性維生素缺乏。另外，Alizyme研究開發的最新瘦身藥物賽利司他(Cetilistat)，其比目前使用的食欲抑制劑和脂肪吸收阻滯劑等更安全，效果更明顯。在最近剛完成的II期臨床試驗中，賽利司他的療效和安全性已得到證實，其效果與羅氏的同類藥奧利司他相當，但賽利司他的耐受性更好。肝素類藥物屬粘多糖類藥物，由己糖醛酸、氨基己糖及它們的硫酸化、乙酰化等衍生物為結構單位構成的一類物質，包括肝素、低分子肝素和超低分子肝素。肝素提自于豬、牛、羊等動物的小腸粘膜、肺等組織，分子量分布為3000-50000，平均分子量在15000左右。低分子肝素為經分級分離從肝素中獲得的低分子量組分，或用酶解法、化學法或物理法降解肝素獲得的低分子量肝素片斷，其分子量小于8000的組分占60%以上。另外，利用膜生物反應器通過控制酶反應時間和酶量，可以制備出超低分子量肝素(平均分子量2000-3000左右)。肝素類藥物，包括已使用的肝素、低分子肝素或超低分子肝素，具有快速和持續的抗血栓形成作用，改善血流動力學，在臨床上主要作為抗凝血藥。目前，國內外還沒有報道過奧利司他或賽利司他與肝素類藥物聯合用藥的報道。
發明內容本發明的目的在于提供了一種新型的藥物組合物，用于減肥或治療代謝綜合征。經過大量動物實驗研究，本發明的發明人提出了將奧利司他或賽利司他與肝素制備成藥物組合物，并篩選出了前后兩者的最佳劑量配比，在藥效學試驗中顯示出意想不到的效果。本發明人創造性地將奧利司他或賽利司他與肝素聯合制備成藥物組合物，用于減肥或治療代謝綜合征患者。通過大量臨床前試驗研究，令本發明人意想不到的是，奧利司他或賽利司他與肝素的聯合應用表現出了驚人的協同作用。本發明的藥物組合物由奧利司他或賽利司他與肝素以及藥用輔料組成，其中以奧利司他和肝素組成的組合物中，包含10150mg的奧利司他和502500U的肝素；以賽利司他和肝素組成的組合物中，包含10200mg的賽利司他和502500U的肝素。上述所述藥物組合物，其中肝素的分子量可以在2000-50000范圍內，所述肝素可以是它藥學上可接受的鹽，包括包括鉀鹽、鎂鹽、鈉鹽、鈣鹽、鋅鹽、鐵鹽，優選鈉鹽和鈣鹽。該組合物的藥物制劑的劑型，包括普通片、分散片、緩釋片、膠囊、顆粒劑等固體制劑，可以按照本領域公知的一般制劑方法制備。通過對本發明組合物的藥效學研究，在實驗中意外地發現，奧利司他或賽利司他與肝素的聯合使用在降低大鼠體重，降低血壓，降低血清總膽固醇、血清甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇，以及增強糖耐量方面存在著明顯的協同性作用。另外，本發明的組合物在降低血壓時，在對平均動脈壓顯著降低的同時，對收縮壓和脈壓差也具有較好的降低作用，克服了很多高血壓患者使用傳統藥物后的脈壓增大。通過藥理方面的研究工作表明，與單獨應用有效量的奧利司他或賽利司他或肝素相比，當用本發明的組合物時，尤其是采用優選的配比時，具有令人吃驚的更好效果，同時毒性沒有增加，在達到相同降壓、降血脂、降血糖、降體重效果的情況下，兩類藥物伍用大大降低了每種藥物的使用劑量，這就顯著降低了奧利司他或賽利司他的不良反應和肝素的用藥風險。具體實施例方式以下實施例中所述的超低分子量肝素的分子量在2000-3000之間，低分子量肝素的分子量在3000-3500之間，肝素的分子量在3000-50000之間。實施例1篩，混勻預膠化淀粉甘露醇淀粉6%PVP的95%乙醇溶液微粉硅膠100g85g50g3.5g制備工藝將處方中的奧利司他、肝素鈣、甘露醇、淀粉和微粉硅膠分別過100目加6%PVP的95X乙醇溶液適量制粒，6(TC烘干，18目篩整粒，膠囊充填即可。實施例360g1000U150g75g4g4gt的奧利司他和肝素鈉以及其他輔料，按常規的緩釋片制備奧利司他肝素鉀交聯羧甲基淀粉鈉微晶纖維素乙基纖維素硬脂酸鎂制備工藝稱取處方:技術制備壓片。實施例4奧利司他低分子肝素鎂交聯羧甲基淀粉鈉微晶纖維素維生素E硬脂酸鎂制備工藝將處方i成所需片劑即可。實施例5賽利司他低分子肝素鈣微晶纖維素聚乙烯吡咯烷酮5%PVP60X醇溶液硬脂酸鎂120g1000U165g105g9g4g:的奧利司他、肝素以及其他輔料按常規片劑的制備工藝制備200g50U200g7.5g5.5g制備工藝按處方量稱取賽利司他、低分子肝素鈣以及其他輔料，按按片劑的常規工藝制備壓片即得c實施例6賽利司他肝素微晶纖維素淀粉100g1000U135g85g即得。15%淀粉槳硬脂酸鎂4g制備工藝稱取上述處方量的賽利司他、肝素及其他輔料，按片劑的常規工藝制備實施例7賽利司他肝素鐵預膠化淀粉甘露醇乳糖6%PVP的95%乙醇溶液微粉硅膠10g2500U120g60g40g4g制備工藝將處方中的賽利司他、鹽酸肝素、甘露醇、乳糖和微粉硅膠分別過100目篩，混勻，加6%PVP的95X乙醇溶液適量制粒，6(TC烘干，18目篩整粒，膠囊充填即可。實施例8復方顆粒劑的制備賽利司他50g低分子肝素800U您淀粉糊精蔗糖粉80%乙醇制備工藝160g35g:稱取處方量的賽利司他、低分子肝素、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均勻。另忖迫直的80%乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，6(TC左右干燥，20目篩整粒，分裝，即得。實施例9復方對代謝綜合征大鼠模型的影響1.模型的制備大鼠代謝綜合征模型制備參考《中國藥科大學學報》2006，37(1):67_7《應激加高熱量膳食致代謝綜合征大鼠模型的建立》，蘇長海，傅繼華等。雄性Wistar大鼠，體重180220g，動物首先進行篩選，以首次給予足底電擊和噪聲剌激時動物表現迅速的逃避、尖叫、豎尾、喘息并不易適應為標準，選為本研究動物。動物單獨籠養于剌激籠中。開始剌激前首先正常飼養一周，然后開始剌激，每日剌激2次，剌激強度上、下午各2h，連續剌激約8周。造模結束后做糖耐量測定試驗。口服糖耐量試驗(OGTV):大鼠禁食12h后，以2.5g/kg劑量灌胃50%葡萄糖溶液，尾靜脈取血檢測2h的血糖值，淘汰血糖低于6.20mmol/L的大鼠，淘汰體重低于350g的大鼠，然后分組并給藥。2分組與給藥將造模成功大鼠按照體重隨機分為如下各組模型組相同體積的生理鹽水奧利司他組12mg/(kg.d)奧利司他賽利司他組8mg/(kg.d)肝素6肝素組150U/(kg.d)肝素(分子量為3000-50000)奧+肝組:12mg/(kg.d)奧利司他+150U/(kg.d)肝素賽+肝組8mg/(kg.d)賽利司他+150U/(kg.d)肝素每組8只，給藥期間仍喂以高脂飼料，每天灌胃三次，分別在6:00、14:00、22:00灌胃，連續IO周。3檢測指標3.1體重測定在給藥后第4周、7周、9周、10周稱體重，結果顯示，從第7周開始，兩個復方組與模型組相比有顯著性差異；這表明本發明復方有很好的抑制肥胖和減肥的藥效。另外，從第10周開始，兩個復方組與奧利司他組、賽利司他組、肝素組相比，逐漸表現出顯著性差異或極顯著性差異，這些表明奧利司他或賽利司他與肝素聯合應用于減肥具有很好的協同作用。實驗結果詳見表l。表1復方各組對大鼠體重的影響(單位g)組別n給藥第4周給藥第7周給藥第9周給藥第10周模型組10395±48421±52429±46435±40奧利司他組10386±57386土42389±42392±43賽利司他組10389±51388±46380±30385±36肝素組10387±41413±53410±46409±47奧+肝組10382±47361±51*'350±46""343士4廣"'賽+肝組10379±48370±45'355±3『'349士38""'*與模型組比較，P<0.05;**與模型組比較，P<0.01;*與奧利司他組較，P<0.05;**與奧利司他組比較，P<0.01;#與賽利司他組比較，P<0.05;##與賽利司他組比較，P<0.01;，與肝素組比較，P<0.05;，，與肝素組比較，P<0.01;3.2血壓和心率的測定給藥結束后，用大鼠尾動脈無創血壓儀測量大鼠的收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、心率(HR)。每只大鼠測三次，取其平均值。結果表明，兩個復方組的收縮壓和舒張壓都降低，其中收縮壓與模型組相比有極顯著性差異，這表明復方各組治療代謝綜合征大鼠模型均有很好的降壓作用。另外，復方各組收縮壓與奧利司他組、賽利司他組、肝素組比較，有顯著性差異或極顯著性差異，這說明復方各組治療代謝綜合征大鼠模型均有很好的協同作用。再次，復方各組舒張壓、心率與奧利司他組、賽利司他組、肝素組比較沒有有顯著性差異，這正好使大暑的脈壓降低，符合現在高血壓的治療理念。實驗結果詳見表2。表2復方各組對大鼠血壓和心率的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>*與模型組比較，P<0.05;**與模型組比較，P<0.01;*與奧利司他組較，P<0.05;#*與奧利司他組比較，P<0.01;#與賽利司他組比較，P<0.05;##與賽利司他組比較，P<0.01;T與肝素組比較，P<0.05;，，與肝素組比較，P<0.01;3.3糖耐量測定給藥結束后，大鼠禁食不禁水8h，剪尾取血，用微量血糖儀測定空腹血糖。測完后，以25%的葡萄糖液灌胃(按體重確定葡萄糖的量，即2.5g/kg)，2h后再次剪尾取血，用微量血糖儀測定餐后血糖。計算餐后血糖與空腹血糖的差值。結果表明，無論空腹血糖還是餐后血糖，兩個復方組與模型組相比有極顯著性差異，這表明復方各組治療大鼠代謝綜合征均有很好的降糖作用。另外，復方各組在降低餐后血糖方面與奧利司他組、賽利司他組、肝素組比較，有顯著性差異或極顯著性差異，這說明復方各組對于代謝綜合征大鼠模型血糖的調節均有很好的協同作用。通過比較各組餐后血糖與空腹血糖的差值，可以看出，復方各組的糖耐量有顯著性的增強，這表明奧利司他或賽利司他與肝素聯合用藥，用于增強代謝綜合征大鼠的糖耐量方面具有很好的協同作用。實驗結果詳見表3。表3復方各組對大鼠糖耐量的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>*與模型組比較，P<0.05;**與模型組比較，P<0.01;*與奧利司他組較，P<0.05;#*與奧利司他組比較，P<0.01;#與賽利司他組比較，P<0.05;##與賽利司他組比較，P<0.01;'與肝素組比較，P<0.05;'，與肝素組比較，P<0.01;3.4血脂的測定給藥結束后，檢測血清總膽固醇(TC)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，甘油三酯(TG)。結果顯示，復方各組的總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的水平與模型組相比有極顯著性差異，與奧利司他組、賽利司他組、肝素組相比也具有顯著性差異或極顯著性差異，這說明奧利司他或賽利司他與肝素聯合用藥，用于調節代謝綜合征大鼠的血脂方面具有很好的協同作用。實驗結果詳見表4。表4復方各組對大鼠血脂的影響組別nTCTGHDL-CLDL-C模型組103.53±0.541.22±0,180.77±0.262.50±0.42奧利司他組103.14±0.461.04±0.210.98±0.322.23±0.62賽利司他組103.26±0.811.11±0.260.90±0.372.09±0.86肝素組103.41±0.421.18±0.170.81±0.392.29±0.66奧+肝組102.85±0.55""0.87±0.19""'1.12±0.30*"1.89±0.47:賽+肝組102.89±0.39，0.98±0.16*T1.19±0.28*1.78±0.61*與模型組比較，P<0.05;**與模型組比較，P<0.01;*與奧利司他組較，P<0.05;#*與奧利司他組比較，P<0.01;#與賽利司他組比較，P<0.05;##與賽利司他組比較，P<0.01;'與肝素組比較，P<0.05;，，與肝素組比較，P<0.01;另外，我們采用分子量在2000-3000的超低分子量肝素代替上述分子量在3000-50000的肝素，同樣取得了很好的效果。9權利要求一種用于減肥或治療代謝綜合征的藥物組合物，其特征在于它含有1)肝素和2)奧利司他或者賽利司他。2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于它包含10150mg的奧利司他和502500U的肝素。3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于它包含10200mg的賽利司他和502500U的肝素。4.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于肝素是其鉀鹽、鎂鹽、鈉鹽、鈣鹽、鋅^!.、,失^!.o5.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，肝素是其鈉鹽、鈣鹽。6.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，肝素的分子量在2000-50000范圍之間。7.如權利要求1-6任一所述的藥物組合物，其特征在于所述的肝素是低分子肝素。8.如權利要求1-6任一所述的藥物組合物，其特征在于所述的肝素是超低分子肝素。9.如權利要求l-6任一所述的藥物組合物，其特征在于，它是普通片劑、分散片、緩釋片、膠囊、顆粒劑。全文摘要治療代謝綜合征的藥物組合物，屬于醫藥領域，具體涉及一種含有奧利司他或賽利司他與肝素的藥物組合物，其中該組合物為普通片、分散片、緩釋片、膠囊、顆粒劑等固體制劑。在實驗中意外地發現，含有奧利司他或賽利司他與肝素的藥物組合物降低血壓，降低血清總膽固醇、血清甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇，以及增強糖耐量方面存在著明顯的協同性作用。文檔編號A61P3/04GK101757019SQ20081017548公開日2010年6月30日申請日期2008年11月10日優先權日2008年11月10日發明者李欣,趙志全申請人:魯南制藥集團股份有限公司