專利名稱：：用于減肥或治療高血脂癥的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種用于減肥或治療高血脂癥的藥物組合物，屬于醫藥領域。
背景技術：
：隨著經濟的發展，物質生活條件的改善和飲食結構的不盡合理，肥胖病在發達國家及經濟迅速發展的發展中國家像瘟疫一樣蔓延開來，發病率逐年攀升，且出現年輕化態勢。我國肥胖患者已超過7000萬人(不包括兒童肥胖)，占總人口的5.4%。在北京、上海等大城市，近三分之一的成人體重超重，成為肥胖癥的高發區。而近十年來，兒童肥胖檢出率平均每年增長9%左右，這意味著十年后我國肥胖兒童的數量將比現在增加一倍。世界衛生組織1997年正式確認肥胖是一種疾病，并向全世界宣布〃肥胖癥將成為全球首要的健康問題。〃肥胖除了造成心理負擔、影響工作和生活外，還增加了與肥胖相關疾病的發生率(肥胖是許多嚴重疾病的主要危險因素57%的非胰島素依賴性(2型)糖尿病，36%的高血脂癥，30%的膽囊疾病，17%的冠心病，17%的高血壓，14%的骨關節炎，11%的乳腺、子宮、結直腸癌等等)。而減肥藥物相對于減肥保健品來說，療效更確切，治療更明白。隨著人們對生活質量要求的不斷提高，減肥藥的市場也會越來越大。目前市場上盛行的減肥西藥分兩大類中樞神經作用藥物和非中樞神經作用藥物。在我國，前者以芬氟拉明和西布曲明最為常見，其中芬氟拉明因有可能引發心臟瓣膜疾病，早在1997年就在美國被禁止使用。西布曲明則可引起血壓升高、心率加快。因此使用中樞神經作用的藥物應當遵從醫囑，同時要定期檢測心率和血壓的波動，有心血管疾病和中風史的人更應慎用。奧利司他(Orlistat)是第一個并且是唯一一個非中樞神經藥物，是最新在國際流行的減肥藥物，商品名為賽尼可(Xenical)，為羅氏公司所有，1999年在美國上市。該產品是長效和強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，它通過與胃和小腸腔內胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價鍵使酶失活而發揮治療作用，失活的酶不能將食物中的脂肪，主要是甘油三酯水解為可吸收的游離脂肪酸和單酰基甘油。未消化的甘油三酯不能被身體吸收，從而減少熱量攝入，控制體重。該藥無需通過全身吸收發揮藥效。奧利司他抑制脂肪吸收，因此可能會引起脂肪瀉，長期服用奧利司他可能引起的另一副作用是脂溶性維生素缺乏。另外，Alizyme研究開發的最新瘦身藥物賽利司他(Cetilistat)，其比目前使用的食欲抑制劑和脂肪吸收阻滯劑等更安全，效果更明顯。在最近剛完成的II期臨床試驗中，賽利司他的療效和安全性已得到證實，其效果與羅氏的同類藥奧利司他相當，但賽利司他的耐受性更好。《新醫學》2005年12月第36巻第12期《奧利司他聯合普伐他汀治療肥胖伴異常脂蛋白血癥的療效分析》公開了奧利司他聯合普伐他汀治療肥胖伴異常脂蛋白血癥患者的臨床療效分析，其將121例患者隨機分為奧利司他聯合普伐他汀(觀察組，61例)與普伐他汀(對照組，60例)兩組。在控制飲食的基礎上，觀察組患者給予奧利司他120mg，每日3次，普伐他汀20mg，每晚1次；對照組單予普伐他汀20mg，每晚1次。隨訪6個月，檢測與比較兩組患者的體重、體重指數、腰圍及血脂等指標。試驗結果顯示，奧利司他聯合普伐他汀治療肥胖伴異常脂蛋白血癥是安全和有效的，其減輕體重和改善血脂異常的效果優于單用普伐他汀。該文獻并沒有報道奧利司他與普伐他汀聯合應用是否有協同作用，而僅僅得出聯合用藥的效果優于普伐他汀單方。
發明內容肥胖患者很容易并發高血脂癥，而目前市場上沒有專門用于治療肥胖并高血脂癥的藥物，況且單服奧利司他會帶來一定的諸如脂肪瀉或脂溶性維生素缺乏的副作用，為了解決上述問題，通過大量試驗篩選，本發明人提出了將奧利司他或賽利司他與瑞舒伐他汀鈣(RosuvastatinCalcium)聯合用藥，用于治療肥胖并高血脂癥的患者。我們魯南制藥緊跟減肥藥物研發前沿，創造性的將奧利司他或賽利司他與瑞舒伐他汀鈣聯合制備成藥物組合物，用于治療肥胖并高血脂癥的患者。通過大量試驗研究，我們最終從眾多的HMG-CoA還原酶抑制劑中篩選出了瑞舒伐他汀鈣，令本發明人意想不到的是，奧利司他或賽利司他與瑞舒伐他汀鈣的聯合應用表現出了驚人的協同作用。本發明的藥物組合物由奧利司他或賽利司他與瑞舒伐他汀鈣以及藥用輔料組成，其中奧利司他與瑞舒伐他汀鈣的重量比為1575:1，優選的比例是3075:l，進一步優選的比例是36:1;其中賽利司他與瑞舒伐他汀鈣的重量比為960:l，優選的比例是1545:1，進一步優選的比例是24:1。該組合物的藥物制劑的劑型，包括普通片、分散片、緩釋片、膠囊、顆粒劑等固體制劑，可以按照本領域公知的一般制劑方法制備。本發明從多種他汀類藥物中篩選出和奧利司他或賽利司他聯合應用后具有協同作用的瑞舒伐他汀，通過對本發明的藥效學研究，在實驗中意外地發現，奧利司他或賽利司他與瑞舒伐他汀的聯合使用在降低血清總膽固醇、血清甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇方面不僅存在著明顯的協同性作用，而且與奧利司他和普伐他汀的聯合使用相比較，降脂效果更為明顯，在升高高密度脂蛋白膽固醇方面，也有著比較明顯的優勢。通過藥理方面的研究工作表明，與單獨應用有效量的奧利司他或賽利司他或瑞舒伐他汀相比，當用本發明的組合物時，尤其是采用優選的配比時，具有令人吃驚的更好效果，同時毒性沒有增加，在達到相同降脂效果的情況下，兩類藥物伍用大大降低了每種藥物的使用劑量，這就顯著降低了奧利司他或賽利司他的不良反應和瑞舒伐他汀的用藥風險。具體實施例方式實施例1復方片劑的制備奧利司他150g瑞舒伐他汀牽丐2g微晶纖維素45g淀粉30g15%淀粉槳適量硬脂酸鎂2.0g制備工藝按片劑的常規工藝制備即得。實施例2復方片劑的制備奧利司他150g4瑞舒伐他汀f5log可壓性淀粉90g乳糖50g15%淀粉漿適量微粉硅膠1.5g制備工藝按片劑的常規工藝制備即得。實施例3a、奧利司他120g羥丙基甲基纖維素-4M20g微晶纖維素10g8%PVP的無水乙醇溶液適量硬酯酸鎂1.5g制備工藝奧利司他過100目篩，羥丙基纖維素-4M、微晶纖維素過80目篩，稱取處方量的奧利司他和羥丙基纖維素_41、微晶纖維素混合均勻，加入8%PVP無水乙醇溶液適量制粒，6(TC干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。制備工藝瑞舒伐他汀鈣過100目篩，羧甲基纖維素鈉、乳糖過80目篩，稱取處方量的瑞舒伐他汀鈣和羧甲基纖維素鈉、乳糖混合均勻，加入6%PVP的95%乙醇溶液適量制粒，6(TC干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。c、將上述a，b兩種組分采用雙層壓片機沖壓即得雙層片。實施例4a、賽利司他150g空白丸芯150g7%PVP溶液(溶劑為90%乙醇)適量制備工藝將賽利司他過120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開造粒包衣機，入風壓力0.5bar，入風溫度30。C，噴槍壓力(CYL)3bar，霧化壓力(CAP1)0.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12%，轉盤轉速145rpm，噴7%PVP溶液(溶劑為90%乙醇)。造粒結束，5(TC烘干，出料。b、瑞舒伐他汀鈣10g空白丸芯100g7%PVP溶液(溶劑為90%乙醇)適量制備工藝將瑞舒伐他汀鈣過120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開造粒包衣機，入風壓力0.5bar，入風溫度30°C，CYL3bar，CAP10.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵6X，轉盤轉速160rpm，噴7XPVP溶液(溶劑為90%乙醇)。造粒結束，45t:烘干，出料。b、瑞舒伐他汀鈣羧甲基纖維素鈉乳糖6%PVP的95%乙醇溶液硬酯酸鎂40g30gc、將a和b制得的小丸采用硬膠囊藥物填充機按照每兩粒膠囊中含賽利司他與瑞舒伐他汀f丐的重量分別為150mg和10mg進行填充，即可。實施例5復方分散片的制備奧利司他90g瑞舒伐他汀牽丐2.交聯羧甲基纖維素鈉12g微晶纖維素160g聚乙烯吡咯烷酮6g5%PVP60X醇溶液適量微粉硅膠5g制備工藝按處方量稱取奧利司他、瑞舒伐他汀鈣，以微晶纖維素為填充劑，交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑，5%PVP60%醇溶液為黏合劑，微粉硅膠為助流劑，用流化床一步制粒，然后壓片，即得。實施例6復方片劑的制備另將適3賽利司他瑞舒伐他汀牽丐微晶纖維素淀粉15%淀粉槳硬脂酸鎂60glgG5g2.5g制備工藝按片劑的常規工藝制備即得。實施例7復方片劑的制備賽利司他瑞舒伐他汀牽丐可壓性淀粉乳糖15%淀粉槳微粉硅膠45g5g90g50g1.5g制備工藝按片劑的常規工藝制備即得。實施例8復方顆粒劑的制備賽利司他90g瑞舒伐他汀f52g淀粉180g糊精50g蔗糖粉60g80%乙醇適量制備工藝稱取處方量的賽利司他、瑞舒伐他汀鈣、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均勻。|;的80%乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，6(TC左右干燥，20目篩整粒，分裝，即得。實施例9復方分散片的制備奧利司他48g瑞舒伐他汀牽丐2g交聯羧甲基纖維素鈉10g微晶纖維素180g聚乙烯吡咯烷酮7g5%PVP60X乙醇溶液適量微粉硅膠4g制備工藝按處方量稱取賽利司他、瑞舒伐他汀鈣，以微晶纖維素為填充劑，交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑，5%PVP60%乙醇溶液為黏合劑，微粉硅膠為助流劑，用流化床一步制粒，然后壓片，即得。實施例10復方對肥胖并高血脂癥小鼠的影響1動物模型的制備4周齡KM小鼠，雌雄各半，魯南制藥實驗動物中心提供，喂以高脂飼料(高脂飼料的配方為酪蛋白lkg，L-半胱氨酸15g，麥芽糊精0.75kg，蔗糖0.35kg，纖維素0.25kg，大豆油0.15kg，豬油1.25kg)。飼養10周后，淘汰體重小于60g的小鼠，然后分組給藥。2分組與給藥將造模成功大鼠按照體重隨機分為如下各組模型組相同體積的生理鹽水奧利司他組18mg/(kg.d)奧利司他瑞舒伐他汀鈣組0.5mg/(kg.d)瑞舒伐他汀鈣奧+普組:18mg/(kg.d)奧利司他+2.Omg/(kg.d)普伐他汀復方低劑量組9mg/(kg.d)奧利司他+0.25mg/(kg.d)瑞舒伐他汀牽丐復方中劑量組18mg/(kg.d)奧利司他+0.5mg/(kg.d)瑞舒伐他汀牽丐復方高劑量組36mg/(kg.d)奧利司他+1.Omg/(kg.d)瑞舒伐他汀牽丐每組8只，給藥期間仍喂以高脂飼料，每天灌胃三次，分別在6:00、14:00、22:00灌胃，連續8周。3檢測指標3.1體重測定從給藥后第2周開始每隔2周稱體重，結果顯示，從第4周開始，復方中組和復方高組與模型組相比有顯著性差異；從第6周起，復方低組與模型組相比有顯著性差異，這些均表明復方各組有很好減肥藥效。另外，從第4周開始，復方各組與瑞舒伐他汀組相比，逐漸表現出顯著性差異或極顯著性差異，在第8周時，復方各組與奧利司他組相比具有顯著性差異，這些表明奧利司他與瑞舒伐他汀聯合應用于減肥具有很好的協同作用。另外，在第8周時，復方中組和高組與奧+普組相比具有顯著性差異，這說明奧利司他瑞舒伐他汀復方減肥效果顯著優于奧利司他與普伐他汀的聯合應用。實驗結果詳見表1。表1復方各組對小鼠體重的影響(單位g)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>*與模型組比較，P<0.05;**與模型組比較，P<0.01;#與奧利司他組比較，P<0.05;##與奧利司他組比較，P<0.01;&與瑞舒伐他汀組比較，P<0.05;&&與瑞舒伐他汀組比較，P<0.01;'與奧+普組比較，P<0.053.2血脂測定給藥結束后，檢測血清總膽固醇(TC)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，甘油三酯(TG)。結果顯示，總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的水平與模型組相比有極顯著性差異，與奧利司他組或瑞舒伐他汀組相比也具有顯著性差異或極顯著性差異，這說明奧利司他與瑞舒伐他汀聯合應用于降低血脂具有很好的協同作用。另外，無論是TC、TG，還是LDL-C的水平，復方中組和高組與奧+普組相比具有顯著性差異，這說明奧利司他瑞舒伐他汀復方降低血脂效果顯著優于奧利司他與普伐他汀的聯合應用。實驗結果詳見表2。表2復方各組對小鼠血液中脂質的影響(mmol/L)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>*與模型組比較，P<0.05;**與模型組比較，P<0.01;#與奧利司他組比較，P<0.05;##與奧利司他組比較，P<0.01;&與瑞舒伐他汀組比較，P<0.05;&&與瑞舒伐他汀組比較，P<0.01T與奧+普組比較，P<0.05;TT與奧+普組比較，P<0.01實施例11復方對肥胖并高血脂癥小鼠的影響l動物模型的制備4周齡KM小鼠，雌雄各半，魯南制藥實驗動物中心提供，喂以高脂飼料(高脂飼料的配方為酪蛋白lkg，L-半胱氨酸15g，麥芽糊精0.75kg，蔗糖0.35kg，纖維素0.25kg，大豆油0.15kg，豬油1.25kg)。飼養10周后，淘汰體重小于60g的小鼠，然后分組給藥。2分組與給藥將造模成功大鼠按照體重隨機分為如下各組模型組相同體積的生理鹽水賽利司他組12mg/(kg.d)賽利司他瑞舒伐他汀鈣組0.5mg/(kg.d)瑞舒伐他汀鈣奧+普組:18mg/(kg.d)奧利司他+3.Omg/(kg.d)普伐他汀復方低劑量組4mg/(kg.d)賽利司他+0.167mg/(kg.d)瑞舒伐他汀牽丐復方中劑量組12mg/(kg.d)賽利司他+0.5mg/(kg.d)瑞舒伐他汀牽丐復方高劑量組36mg/(kg.d)賽利司他+1.5mg/(kg.d)瑞舒伐他汀牽丐每組8只，給藥期間仍喂以高脂飼料，每天灌胃三次，分別在6:00、14:00、22:00灌胃，連續8周。3檢測指標3.1體重測定從給藥后第2周開始每隔2周稱體重，結果顯示，從第4周開始，復方中組和復方高組與模型組相比有顯著性差異或極顯著性差異；從第6周起，復方低組與模型組相比有顯著性差異或極顯著性差異，這些均表明復方各組有很好減肥藥效。另外，從第4周開始，復方各組與瑞舒伐他汀組相比，逐漸表現出顯著性差異或極顯著性差異，在第8周時，復方各組與賽利司他組相比具有顯著性差異或極顯著性差異，這些表明賽利司他與瑞舒伐他汀聯合應用于減肥具有很好的協同作用。另外，在第8周時，復方中組和高組與奧+普組相比具有顯著性差異，這說明賽利司他瑞舒伐他汀復方減肥效果顯著優于奧利司他與普伐他汀的聯合應用。實驗結果詳見表3。表3復方各組對小鼠體重的影響(單位g)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>復方低組868±7.367±6.9復方中組867±7.764±7.2'復方高組867±6.962±5.8"*與模型組比較，P<0.05;**與模型組比較，P<0.01;#與賽利司他組比較，P<0.05;##與賽利司他組比較，P<0.01;&與瑞舒伐他汀組比較，P<0.05;&&與瑞舒伐他汀組比較，P<0.01;，與奧+普組比較，P<0.053.2血脂測定給藥結束后，檢測血清總膽固醇(TC)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，甘油三酯(TG)。結果顯示，總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的水平與模型組相比有極顯著性差異，與賽利司他組或瑞舒伐他汀組相比也具有顯著性差異或極顯著性差異，這說明賽利司他與瑞舒伐他汀聯合應用于降低血脂具有很好的協同作用。另外，無論是TC、TG，還是LDL-C的水平，復方中組和高組與奧+普組相比具有顯著性差異，這說明賽利司他瑞舒伐他汀復方降低血脂效果顯著優于奧利司他與普伐他汀的聯合應用。實驗結果詳見表4。表4復方各組對小鼠血液中脂質的影響(mmol/L)組別iiTCTGHDL國CLDL-C模型組82.83±0.351.88±0.412.12±0.680.68±0.18賽利司他組82.72±0.341.60±0.292.72±0.930.63±0.14瑞舒伐他汀組82.49±0.261.35±0.342.86±0.720.56±0.09奧+普組82.48±0.211.31±0.283.Ol士O.960.52±0.08復方低組82.34土0.28,1.26±0.29"##2.78±0.80*0.50±0.08"她復方中組82.26±0.27"醇1.05土0.21"鵬T2.86±0.76*0.44±0.06**糊&&'復方高組82.15±0.20,&&'l.Ol士O.19"鵬"2.95±0.82+0.43±0.07t+##&&'*與模型組比較，P<0.05;**與模型組比較，P<0.01;#與賽利司他組比較，P<0.05;##與賽利司他組比較，P<0.01;&與瑞舒伐他汀組比較，P<0.05;&&與瑞舒伐他汀組比較，P<0.01T與奧+普組比較，P<0.05V與奧+普組比較，P<0.0164±5.9&57±5.6,&&59±5.8"&&51±5.4"鵬&'58±5.2"&&49±5.10權利要求一種用于減肥或治療高血脂癥的藥物組合物，其特征在于，它含有1)瑞舒伐他汀鈣和2)奧利司他或者賽利司他。2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于奧利司他與瑞舒伐他汀鈣的重量比為1575:1。3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于奧利司他與瑞舒伐他汀鈣的重量比為3075:1。4.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于奧利司他與瑞舒伐他汀鈣的重量比為36:i。5.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于賽利司他與瑞舒伐他汀鈣的重量比為960:1。6.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于賽利司他與瑞舒伐他汀鈣的重量比為1545:1。7.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于賽利司他與瑞舒伐他汀鈣的重量比為24:i。8.如權利要求l-6任一所述的藥物組合物，其特征在于，它是普通片劑、分散片、緩釋片、膠囊、顆粒劑。全文摘要治療肥胖并高血脂癥的藥物組合物，屬于醫藥領域，具體涉及一種含有奧利司他或賽利司他與瑞舒伐他汀鈣的藥物組合物，其中該組合物為普通片、分散片、緩釋片、膠囊、顆粒劑等固體制劑。在實驗中意外地發現，含有奧利司他或賽利司他與瑞舒伐他汀鈣的藥物組合物在降低血清總膽固醇、血清甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇方面存在著明顯的協同性作用。文檔編號A61K31/365GK101756990SQ20081017548公開日2010年6月30日申請日期2008年11月10日優先權日2008年11月10日發明者強紅剛,趙志全申請人:魯南制藥集團股份有限公司