一類具有抗腫瘤活性的半合成三萜皂苷及其藥物組合物的制作方法

專利名稱：：一類具有抗腫瘤活性的半合成三萜皂苷及其藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發明屬于天然藥物化學和藥物治療學領域，涉及一類具有抗腫瘤活性的皂苷類化合物，更具體地說，本發明涉及半合成三萜皂苷化合物，其制備方法及其用途。
背景技術：
：ArdisiacrispinB于上世紀80年代自Ardisiacrispa首先分離得到，通過^-and13C-NMR譜確定具有下述命名3P-0-{a-L-吡喃鼠李糖-(1—2)_0_P_D_吡喃葡萄糖-(l—4)--a-L-吡喃阿拉伯糖}-16a-羥基-1313，28-環氧齊墩果烷-30-醛，并發現具有一定的抗子宮收縮鎮痛作用(Jansakul，C;Bauman，H;Kenne，Letal，53(5)，405-9，1987.)。此后又分別在新西蘭Myrsine屬(Bloor，S.;Qi，L，J.Nat.Prod.，57(10)，1354-60，1994.)及Ardisiamamillata中(Huang，J.;0gihara，Y.;Zhang，H.etal，Phytochemistry，54(8)，817-822)發現并分離確定。目前，國內開展了ardisiacrispin(A+B)的三萜皂苷混合物對人白血病HL-60細胞增殖的抑制作用研究，表明對HL-60細胞增殖的具有一定的抑制作用。此外，目前也有一些類似ArdisiacrispinB的天然產物被分離確認，如張清華等[張清華，王曉娟，繆振春，等.川產九節龍皂苷的化學研究，藥學學報，1993，28(9):673-678.]通過藥理實驗證明九節龍皂苷I和II(ArdipusillosideI、II)有明顯增強巨噬細胞的吞噬功能和增加SREC數目，即二者有提高免疫功能的作用。雖然ardisiacrispinB具有較好的抗腫瘤活性，然而深入的研究表明其具有嚴重的器官毒性。由于具有抗腫瘤活性的天然產物具有一些其他來源的物質不可比擬的特點，因而，天然來源及其半合成衍生物一直是抗腫瘤藥物研究的一個熱點領域。ardisiacrispinB是一個較好的抗癌先導化合物，迄今尚未見對其衍生物開展相關研究。
發明內容本發明的第一方面提供了ardisiacrispinB化合物的半合成衍生物。為實現上述目的，本發明提供了由下述式(1)所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，R丄表示羥甲基、醛基、羧基、氰基、R3NHCH2_、R3C0NHCH2_、R4N=CH_;R2表示氫、C「Ce烷基、C「Ce烷基羰基、芳基、芳基烷基；&表示氫、烷基、CfCe環烷基、芳基，后兩者可任選被下述的取代基取代鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、胺基、酰肢基、胺基酰基、磺胺基、胺基磺酰基、胺基酰基胺基、-C(0)H、C「Ce烷基、C「Ce烷氧基、C「Ce烷硫基、C「Ce烷基磺酰基、C「Ce鹵代烷基、C「Ce烷氧基C「Ce烷基、c「c6烷基羰基、苯基羰基、c3_c6環烷基、c3_c6環烷基甲基；R4表示芳基，其可任選被下述的取代基取代鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、胺基、酰胺基、胺基酰基、磺胺基、胺基磺酰基、胺基酰基胺基、-C(O)H、C「Ce烷基、C「Ce烷氧基、C「Ce烷硫基、C「Ce烷基磺酰基、C「Ce鹵代烷基、C「Ce烷氧基C「Ce烷基、C「Ce烷基羰基、苯基羰基、C3_C6環烷基、C3_C6環烷基甲基；或其鹽或其異構體。在本說明書的上下文中，除非另有說明，烷基取代基或取代基中的烷基部分可為線性或支鏈的；鹵代烷基或鹵代苯基取代基將包含至少一個鹵素原子，如1、2、3、4或5個鹵素原子，鹵素指氯、氟、溴或碘；芳基可為碳環或者雜環，可為單環、二環或多環。本發明化合物優選包括其中，&表示羥甲基、醛基、羧基、R3NHCH2_、R4N=CH_;R2表示氫、C「Ce烷基；R3表示氫、C「Ce烷基、C3_C6環烷基、芳基，后兩者可任選被下述的取代基取代鹵素、硝基、羥基、羧基、酰胺基、胺基酰基、磺胺基、胺基磺酰基、胺基酰基胺基、C「Ce烷基、c「c6烷氧基、c「c6烷硫基、c「c6卣代烷基、c「c6烷氧基c「c6烷基、c3_c6環烷基、c3_c6環烷基甲基；R4表示芳基，其可任選被下述的取代基取代鹵素、硝基、羥基、羧基、酰胺基、胺基酰基、磺胺基、胺基磺酰基、胺基酰基胺基、C「Ce烷基、C「Ce烷氧基、C「Ce烷硫基、C「Ce鹵代烷基、C「Ce烷氧基C「Ce烷基、C3_C6環烷基、C3_C6環烷基甲基；或其鹽或其異構體。本發明化合物更優選包括其中，R丄表示羥甲基、羧基、R3NHCH2_、R4N=CH_;R2表示氫、C「Ce烷基；R3表示氫、Q-Ce烷基、C3—C6環烷基、芳基，后兩者可任選被下述的取代基取代鹵素、硝基、羥基、羧基、C「Ce烷基、C「Ce烷氧基、C「Ce鹵代烷基、C3_C6環烷基、C3_C6環烷基甲基；R4表示芳基，其可任選被下述的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C「Ce烷基、C「Ce烷氧基、C「Ce鹵代烷基、C3_C6環烷基、C3_C6環烷基甲基；或其鹽或其異構體。本發明化合物更優選其中，R丄表示羥甲基、羧基、R3NHCH2_、R4N=CH_;R2表示氫；R3表示氫、甲基、乙基、異丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環己基、芐基、苯乙基、鹵代苯基、卣代節基、甲基苯基、甲氧基苯基、乙基苯基、H00CCH(R》-、羥乙基、羥丙基及羥基丁基；&為苯基、吡啶基、呋喃基、嘧啶基、卩比咯基、喹啉基、咪唑基、噴哚基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基，該芳香基可任選被一或多個甲基、乙基、甲氧基、羥基或鹵素取代；R5為甲基、異丙基、異丁基、節基、羥乙基、羥甲基、甲硫基乙基；或其鹽或其異構體。更優選的化合物包括下述那些化合物其中，R丄表示羥甲基、R3NHCH2_、R4N=CH_;R2表示氫；R3表示氫、甲基、乙基、異丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、苯基、節基、苯乙基、氯代苯基、溴代苯基、氟代苯基、氯代芐基、溴代芐基、氟代芐基、甲基苯基、甲氧基苯基、HOOCCH(R》-、羥乙基及羥丙基；R4為苯基、吡啶基、呋喃基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、咪唑基、吲哚基、噻吩基，該芳香基可任選被一或多個甲基、乙基、甲氧基、羥基或鹵素取代；R5為甲基、異丙基、異丁基、節基、羥乙基、羥甲基、甲硫基乙基；或其鹽或其異構體。本發明化合物特別優選下列那些化合物，其中!^表示羥甲基、甲基胺基甲基、乙基胺基甲基、丙基胺基甲基、環丙基胺基甲基、丁基胺基甲基、戊基胺基甲基、己基胺基甲基、苯基胺基甲基、節基胺基甲基、間氯苯基胺基甲基、間甲苯基胺基甲基、a-苯乙胺基甲基、HOOCCH2NHCH2-、HOOCCH(CH3)NHCH2-、HOOCCH(CH(CH3)2)NHCH2、HOOCCH(CH2C6H5)NHCH2-、HOOCCH(CH3SCH2CH2)朋(^2-、羥乙胺基甲基、C6H5N=CH-、CH3C6H5N=CH-、C1C6H5N=CH-、BrC6H5N=CH-、C1CH2C6H5N=CH-、C1C6H5N=CH-、CH30C6H5N=CH-;R2表示氫；或其鹽或其異構體。可以根據本領域技術人員已知的技術，例如在下面所描述的，制備本發明的化合物。根據本發明的另一個方面，提供了一種制備式I的化合物的方法，該方法針對具體的化合物包括一縮合步驟，或包括一還原或還原胺化步驟。可以用常規的技術將本發明的化合物從它們的反應混合物中分離出來。本領域技術人員將意識到，在上述的和下面所描述的方法中，中間體化合物的官能團可能需要利用保護基團保護。可以在上述方案中的反應之前或之后進行官能團的保護和脫保護。可以根據本領域技術人員已知的技術和如下所述除去保護基團。例如，可以用標準的脫保護技術將這里所述的被保護的化合物/中間體化學地轉化為未被保護的化合物。所涉及的化學的類型可以決定保護基團的需要和類型以及完成該合成的順序。保護基團的使用在JWFMc0mie著的"ProtectivegroupsinOrganicChemistry",PlenumPress(1973)禾口T.W.Greene&P.G.M.Wutz的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，，，第3版，Wiley-Interscience(1999)中被充分地描述。醫學和藥物用途本發明的化合物表現為藥物。盡管本發明的化合物可以具有這樣的藥理學活性，一些藥學上可接受的(例如"保護的")本發明化合物的衍生物可以存在或可以制備成為不具有上述活性的形式，但可以被腸胃外地或口服地給藥并且之后在體內被代謝成本發明的化合物。上述化合物(可以具有一些藥理學活性，倘若其活性比代謝形成的"活性"化合物的活性低一些)，因此可以被描述為本發明的化合物的"前藥"。利用術語"本發明化合物的前藥"，包括那些化合物，在口服或腸胃外給藥之后在預定的時間內(例如約l小時)以實驗可檢測的量形成本發明化合物。本發明化合物的所有前藥包括在本發明的范圍內。本發明的化合物可以用于腫瘤疾病的治療和預防性治療。根據本發明的另一個方面，提供了一種向患有上述疾病或易患有上述疾病的患者給予治療有效量的如上定義的本發明化合物。"患者"包括哺乳動物，包括人類。術語"有效量"是指給予了被治療的患者治療效果的化合物的量。該量可以是客觀的(即利用一些測試或標志物可測量的)或主觀的(即患者給出效果的表示或感覺到效果)。腫瘤或癌癥疾病包括肝癌、肺癌、胃癌、白血病、腦癌、腺瘤、腺癌、子宮癌、卵巢癌、乳腺癌等。通常地，本發明的化合物可以以藥學上可接受的劑型，如口服、靜脈內、皮下、口腔、直腸、經皮、經鼻、氣管、支氣管、舌下及通過任何其他的腸胃外途徑或吸入給藥。本發明的化合物可以單獨地給藥，但優選地通過已知的藥物制劑給藥，該藥物制劑包括片劑、膠囊或口服給藥的酏劑、直腸給藥的栓劑、無菌溶液或腸胃外或肌內給藥的懸浮液等。可以根據標準的和/或可接受的制藥操作制備上述制劑。根據本發明的另一個方面，這里提供了一種藥物制劑，包括如上面所定義的本發明的化合物，與藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載體混合。根據本發明的另一個方面，提供了一種組合產品(combinationproduct)，其包括8(A)如上定義的本發明化合物禾口(B)另一種具有鎮痛作用或抗癌作用的藥物，其中每種組分(A)和(B)與藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載體混合成劑。上述組合產品提供了本發明的化合物與其他藥物聯合給藥，并且因此可以以分別的制劑呈現，其中至少一種上述制劑含有本發明的化合物，并且至少一種包括其他的藥物，或者可以以組合制劑出現。于是，本發明的另一個方面還提供了(1)—種藥物制劑，其包括如前面所定義的本發明的化合物，另一種具有鎮痛作用或抗癌作用的藥物以及藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載體混合；禾口(2)包括含有以下組分的部分的試劑盒(a)藥物制劑，其包括如前面所定義的本發明的化合物，與藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載體混合；禾口(b)藥物制劑，其包括另一種具有鎮痛作用或抗癌作用的藥物，它們與藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載體混合，其中以適合相互組合給藥的形式提供每種組分(a)和(b)。本發明的化合物可以以不同的劑量給藥。口服、經肺和局部給藥的劑量可以為約0.01mg/kg體重每日(mg/kg/天)到約100mg/kg/天，優選地為約0.01到約10mg/kg/天，并且更優選地為約O.1到約5.Omg/kg/天。對于例如口服給藥，該組合物一般地含有約0.Olmg到約500mg的活性組分，并且優選地含有約lmg到約100mg的活性組分。對于靜脈內給藥，最優選的劑量為約0.001到約10mg/kg/小時以恒定的速度輸液。有利地，化合物可以以每日單獨一次的劑量給藥，或者總的每日劑量可以分成每日2、3或4次的劑量給藥。在任何一種情況中，醫生或本領域的普通技術人員能夠確定最適合患者個體的實際劑量，其可能根據給藥的途徑、要治療的病癥的類型和嚴重程度以及要被治療的患者的人種、年齡、體重、性別、腎功能、肝功能和反應而改變。上述的劑量是平均情況的示范；當然也可能在個別情況中為更高或更低的劑量范圍，并且這些劑量范圍在本發明的范圍內。實施例在下面所述的實施例中所列舉的起始原料和化學試劑是可以從例如Sigma-AldrichFineChemicals商業獲得，以下實施例進一步描述本發明，但本發明的范圍并不限于這些實施例。實施例13|3-0-{a_L_吡喃鼠李糖-(1—2)_0_P_D_吡喃葡萄糖-(1—4)--a-L-吡喃阿拉伯糖}-16a-羥基-13P，28-環氧齊墩果烷_30_甲醇的制備將107mgArdisiacrispinB(3P-0-{a-L-妣喃鼠李糖-(1—2)-0-P-D-妣喃葡萄糖_(1—4)--a-L-吡喃阿拉伯糖}-16a-羥基-13P，28-環氧齊墩果烷-30-醛)溶解入3ml甲醇，攪拌溶解后，加入2mg硼氫化鈉，繼續室溫攪拌30分鐘后，濃縮至小體積后柱層析分離得96mg類白色固體，產率89.7%。'H-NMR(400MHz,DMS0_d6):母核3.54(s，2H)，3.27(d，1H)，3.10(d，1H)，3.00(dd，1H)，2.85(d，1H)，2.38(m，1H)，2.08(dd，1H)，1.93—1.96(m，3H)，1.85(m，1H)，1.74—1.78(m，3H)，1.54(m，1H)，1.44_1.45(m，3H)，1.37_1.39(m，2H)，1.33(m，1H)，1.25(dd，1H)，1.15-1.17(m，4H)，1.06-1.09(m，5H)，0.93-0.94(m，4H)，0.89(s，3H)，0.76(s，3H)，0.68(s，3H)，0.64(d，1H);糖基阿拉伯糖4.37(d，1H)，3.22(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.79(1H，m)，3.46(2H，d)，葡萄糖4.43(1H，d)，3.24(m，1H)，3.66(s，1H)，3.65(s，1H)，3.19，H(m，1H)，3.49(dd，1H)，3.56(m，1H)，葡萄糖4.44(t，1H)，3.49(dd，1H)，2.92(m，1H)，3.04(dd，1H)，3.72(1H，m)，3.43(dd，1H)，3.65(dd，1H)，鼠李糖5.08(1H，brs)，3.84(1H，brs)，3.12(dd，1H)，3.19(m，1H)，3.96(dd，1H)，1.13(Hd);13C-NMR(100MHz，DMS0_d6):母核:15.33，16.27，17.34，17.58，18.36，19.59，23.77,25.69,27.45,29.32,31.50,31.78,32.49,33.56,35.60,38.12,38.75,41.38，43.58,43.71,47.53,47.76,49.45,52.40,54.78,75.35,76.41,76.48,85.46,87.92;糖基:阿拉伯糖103.42，76.46，76.72，75.65，62.08，葡萄糖101.73，77.63，78.82，70.46，69.45，60.35，葡萄糖102.85,70.56,74.71,70.24,69.92,61.07，鼠李糖99.72,73.82,72.52，76.13,68.12，17.85，APCI-MS:m/z1077(MH+)。實施例23|3-0-{a-L-吡喃鼠李糖-(1—2)_0_P_D_吡喃葡萄糖-(1—4)--a-L-吡喃阿拉伯糖}-16a-羥基-13P，28-環氧齊墩果烷_30_甲基戊基胺的制備將107mgArdisiacrispinB(3P-0-{a-L-妣喃鼠李糖-(1—2)-0-P-D-妣喃葡萄糖_(1—4)--a-L-吡喃阿拉伯糖}-16a-羥基-13P，28-環氧齊墩果烷-30-醛)溶解入3ml乙醇中，攪拌溶解后，加入lOmg正戊烷，回流反應2小時后，冷卻至室溫，加入4mg氰基硼氫化鈉，于5(TC攪拌30分鐘后，濃縮至小體積后柱層析分離得55mg類白色固體，產率48.2%。'H-NMR(400MHz,DMS0_d6):母核3.52(s，2H)，3.25(d，1H)，3.16(d，1H)，3.05(dd，1H)，2.79(d，1H)，2.53(s，2H)，2.47(t，2H)，2.38(m，1H)，2.06(m，2H)，1.93—1.96(m，3H)，1.86(m，1H)，1.74-1.78(m，3H)，1.54(m，1H)，1.43-1.45(m，5H)，1.37-1.40(m，2H)，1.32(m，3H)，1.28(m，2H)，1.25(m，1H)，1.15—1.17(m，4H)，1.06—1.09(m，5H)，0.91—0.94(m，6H)，0.88(s，3H)，0.77(s，3H)，0.69(s，3H)，0.65(d，1H);糖基阿拉伯糖4.35(d，1H)，3.25(dd，1H)，3.36(dd，1H)，3.77(1H，m)，3.48(2H，d)，葡萄糖4.47(1H，d)，3.26(dd，1H)，3.69(dd，1H)，3.64(dd，1H)，3.59，H(dd，1H)，3.53(dd，1H)，3.46(dd，1H)，葡萄糖4.43(lH，d)，3.41(dd，1H)，2.96(dd，1H)，3.08(dd，1H)，3.73(1H，m)，3.42(dd，1H)，3.65(dd，1H)，鼠李糖5.07(1H，brs)，3.89(1H，brs)，3.15(dd，1H)，3.19(dd，1H)，3.97(dd，1H)，1.14(Hd);13C-NMR(100MHz，DMS0_d6):母核:14.22，15.89，16.67，17.57，17.77，18.85，19.48，22.78，23.86，25.53，27.26，29.37，29.48，30.56，31.55，31.57，32.97，33.27，35.86，38.35，38.27，41.78，43.96，43.42，47.58，47.99，49.58，52.19，52.86，54.55，75.95，76.63，76.69，85.08，87.44;糖基阿拉伯糖103.38，76.38，76.95，75.34，62.66，葡萄糖101.47，77.66，78.88，70.67，69.96，60.43，葡萄糖102.37，70.76，74.85，70.26，69.47，61.85，鼠李糖99.36，73.54，72.21，76.96，68.43，17.76，APCI—MS:m/z1146(Mtf)。實施例33|3-0-{a_L_吡喃鼠李糖-(1—2)_0_P_D_吡喃葡萄糖-(1—4)--a-L-吡喃阿拉伯糖}-16a-羥基-13P，28-環氧齊墩果烷_30_甲基-[N-(2-氯苯基)]亞胺的制備將107mgArdisiacrispinB(3P-0-{a-L-妣喃鼠李糖-(1—2)-0-P-D-妣喃葡萄糖_(1—4)--a-L-吡喃阿拉伯糖}-16a-羥基-13P，28-環氧齊墩果烷-30-醛)溶解入3ml乙醇中，攪拌溶解后，加入15mg2_氯苯胺，回流反應2小時后，冷卻至室溫，濃縮至小體積后柱層析分離得91mg類白色固體，產率77%。力-NMR(400MHz，DMS0-d6):母核7.56(s，1H)，7.12-7.36(m，4H)，3.51(s，2H)，3.22(d，1H)，3.14(d，1H)，3.07(dd，1H)，2.84(d，1H)，2.41(m，1H)，2.12(dd，1H)，1.93-1.95(m，3H)，1.83(m，1H)，1.74-1.78(m，3H)，1.56(m，1H)，1.44-1.46(m，3H)，1.35-1.39(m，2H)，1.37(m，1H)，1.24(dd，1H)，1.15-1.18(m，4H)，1.06-1.09(m，5H)，0.93-0.95(m，4H)，0.91(s，3H)，0.79(s，3H)，0.68(s，3H)，0.63(d，1H);糖基阿拉伯糖4.35(d，1H)，3.26(m，1H)，3.34(dd，1H)，3.84(1H，m)，3.49(2H，d)，葡萄糖4.41(1H，d)，3.69(dd，1H)，3.64(s，1H)，3.62(s，1H)，3.60，H(s，1H)，3.56(dd，1H)，3.49(dd，1H)，葡萄糖4.44(1H，d)，3.49(dd，1H)，2.92(dd，1H)，3.04(dd，1H)，3.72(1H，m)，3.43(dd，1H)，3.65(dd，1H)，鼠李糖5.09(1H，brs)，3.82(1H，brs)，3.15(dd，1H)，3.20(dd，1H)，3.99(dd，1H)，1.15(Hd);13C-NMR(100MHz，DMS0_d6):母核:14.70，16.33，17.58，17.95，18.24，19.35，23.31，23.78，27.33，29.58，30.75，31.48，32.56，33.52，35.73，38.14，38.22，41.51，43.24，43.57，47.42，48.16，49.21，52.47，54.98，75.36，76.77，76.62，85.36，87.94，123.5，127.6，128.6，128.9，130.2，139.2，163.7;糖基阿拉伯糖104.31，76.35，74.76，75.72，62.24，葡萄糖102.43，77.52，79.23，70.48，69.55，60.78，葡萄糖101.83，70.28，74.77，71.53，69.26，62.06，鼠李糖99.89，74.6773.57，76.45，69.85，16.88，APCI-MS:m/z1184(MH+)。實施例4抗腫瘤活性篩選1材料與試劑Model680酶標儀，LEICADMIL常規倒置顯微鏡，96孔培養板，培養皿，萬分之一電子天平，移液槍，細胞培養箱，超凈臺。DMEM高糖培養基，小牛血清，四甲基偶氮唑藍，DMSO，Trypsin,EDTA，PBS平衡鹽溶液。受試藥物實施例1化合物(簡稱"化合物1");實施例2化合物(簡稱"化合物2);實施例3化合物(簡稱"化合物3")，同時設置陽性對照藥物ArdisiacrispinB;細胞株Hela(人宮頸癌細胞株)；Bel7402(人肝癌細胞株)；A細(人肺癌細胞株)；H印G2(人肝癌細胞株)，K562(人白血病細胞株瘤)均購于美國AmericanTypeCultureCollection(ATCC)。2體外抗腫瘤活性篩選實驗(MTT法)將處于對數生長期，貼壁率達80%左右狀態良好的Hela、Bel7402、H印G2、A549細胞細胞進行傳代。棄培養基，以PBS沖洗l-2次除去血清，加入1ml0.25%Trypsin-0.01%EDTA(37。C孵育)消化l-2min，加入含FBS培養基終止消化，800r/min以下離心2_3min棄上清，重懸細胞于10%FBS的培養基中。取細胞懸液，以1X105CellsmL—1密度埋96孔板，每孔100ia，并于5X0)237°。培養箱培養過夜。次日向各細胞中加入不同濃度的化合物及陽性對照藥物100iil/well(使其終濃度為5，15，50，150，450iig/ml)。于藥物作用48h后，棄培養基，每孔加入100iil含0.5mg/mlMTT的PBS(PH7.2)，培養4h后，貼壁細胞快速翻板法去除培養基，每孔加入100ii1的DMSO，微量振蕩儀振蕩5min，于490nm波長測定OD值，實驗重復三次取平均值，按以下公式計算計算Z0NK078No，ZONK068T，ZONK058C和ZONK088CT各濃度藥物對腫瘤細胞體外增殖的抑制率(InhibitionRate,IR%):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>并用SPSS11.5軟件計算集體化合物的半數抑制濃度IC5。。3藥物的體外抗腫瘤活性Tab.1IC50ofcompoundon4tumorcelllines<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>4討論從Tab.1，Fig.1可以看出Hela、Bel7402、H印G2、A549、K5625株腫瘤細胞對3種化合物及陽性對照藥作用都較為敏感，受試化合物IC5。值都在《100g/ml(除了化合物1對Hela細胞的抑制作用)，每個化合物較陽性對照藥都有活性提高到菌株，特別是3個化合物對Hela細胞的抑制作用都超過了對照藥，并且各化合物體外對5株腫瘤的作用均呈現良好的濃度依賴性。權利要求式(1)所述的化合物其中，R1表示羥甲基、醛基、羧基、氰基、R3NHCH2-、R3CONHCH2-、R4N＝CH-；R2表示氫、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、芳基、芳基烷基；R3表示氫、烷基、C3-C6環烷基、芳基，后兩者可任選被下述的取代基取代鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、胺基、酰胺基、胺基酰基、磺胺基、胺基磺酰基、胺基酰基胺基、-C(O)H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、苯基羰基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基甲基；R4表示芳基，其可任選被下述的取代基取代鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、胺基、酰胺基、胺基酰基、磺胺基、胺基磺酰基、胺基酰基胺基、-C(O)H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、苯基羰基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基甲基；或其鹽或其異構體。F2008101677733C0000011.tif2.權利要求l任意一項所述的化合物，其中，&表示羥甲基、醛基、羧基、R3NHCH2-、R4N=CH-;^表示氫、C「Ce烷基；R3表示氫、C「Ce烷基、CfCe環烷基、芳基，后兩者可任選被下述的取代基取代鹵素、硝基、羥基、羧基、酰胺基、胺基酰基、磺胺基、胺基磺酰基、胺基酰基胺基、C「Ce烷基、C「Ce烷氧基、C「C6烷硫基、C「C6卣代烷基、C「C6烷氧基C「C6烷基、C3_C6環烷基、C3_C6環烷基甲基；R4表示芳基，其可任選被下述的取代基取代卣素、硝基、羥基、羧基、酰胺基、胺基酰基、磺胺基、胺基磺酰基、胺基酰基胺基、C「Ce烷基、C「Ce烷氧基、C「Ce烷硫基、C「Ce鹵代烷基、C「Ce烷氧基C「Ce烷基、C3_C6環烷基、C3_C6環烷基甲基；或其鹽或其異構體。3.權利要求l-2任意一項所述的化合物，其中，&表示羥甲基、羧基、R3NHCH2-、R4N=CH-;^表示氫、C「Ce烷基；R3表示氫、C「Ce烷基、CfCe環烷基、芳基，后兩者可任選被下述的取代基取代鹵素、硝基、羥基、羧基、C「Ce烷基、C「Ce烷氧基、C「Ce鹵代烷基、C3_C6環烷基、C3_C6環烷基甲基；&表示芳基，其可任選被下述的取代基取代鹵素、羥基、羧基、Q-Ce烷基、C「Ce烷氧基、C「Ce鹵代烷基、C3_C6環烷基、C3_C6環烷基甲基；或其鹽或其異構體。4.權利要求1-3任意一項所述的組合物，其中，&表示羥甲基、羧基、R3NHCH2-、R4N=CH-;R2表示氫；尺3表示氫、甲基、乙基、異丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環己基、芐基、苯乙基、鹵代苯基、鹵代節基、甲基苯基、甲氧基苯基、乙基苯基、H00CCH(R5)_、羥乙基、羥丙基及羥基丁基；尺4為苯基、妣啶基、呋喃基、嘧啶基、妣咯基、喹啉基、咪唑基、噴哚基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基，該芳香基可任選被一或多個甲基、乙基、甲氧基、羥基或鹵素取代；尺5為甲基、異丙基、異丁基、節基、羥乙基、羥甲基、甲硫基乙基；或其鹽或其異構體。5.權利要求l-4任意一項所述的組合物，其中，&表示羥甲基、R3NHCH2-、R4N=CH-;R2表示氫；尺3表示氫、甲基、乙基、異丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、苯基、節基、苯乙基、氯代苯基、溴代苯基、氟代苯基、氯代芐基、溴代芐基、氟代芐基、甲基苯基、甲氧基苯基、H00CCH(R》-、羥乙基及羥丙基；尺4為苯基、吡啶基、呋喃基、嘧啶基、卩比咯基、喹啉基、咪唑基、噴哚基、噻吩基，該芳香基可任選被一或多個甲基、乙基、甲氧基、羥基或鹵素取代；尺5為甲基、異丙基、異丁基、節基、羥乙基、羥甲基、甲硫基乙基；或其鹽或其異構體。6.權利要求1-5任意一項所述的組合物，其中Ri表示羥甲基、甲基胺基甲基、乙基胺基甲基、丙基胺基甲基、環丙基胺基甲基、丁基胺基甲基、戊基胺基甲基、己基胺基甲基、苯基胺基甲基、節基胺基甲基、間氯苯基胺基甲基、間甲苯基胺基甲基、a-苯乙胺基甲基、H00CCH2NHCH2-、H00CCH(CH3)NHCH2-、H00CCH(CH(CH3)2)NHCH2、H00CCH(CH2C6H5)NHCH2-、H00CCH(CH3SCH2CH2)朋(^2-、羥乙胺基甲基、C6H5N=CH-、CH3C6H5N=CH-、C1C6H5N=CH-、BrC6H5N=CH-、C1CH2C6H5N=CH-、C1C6H5N=CH-、CH30C6H5N=CH-;12表示氫；或其鹽或其異構體。7.—種藥物制劑，包括權利要求l-6任意一項所定義的本發明的化合物，與藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載體混合制得普通片劑、丸劑、粉末或顆粒劑、錠劑、膠囊、凝膠劑、糖漿劑、膏劑、懸浮液、扁囊劑和栓劑等。8.——禾中組合產品(combinationproduct)，其包括(A)權利要求1-7任意一項所述的化合物或制劑禾口(B)另一種具有鎮痛作用或抗癌作用的藥物，其中每種組分(A)和(B)與藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載體混合成劑。9.權利要求1-8所述的化合物或制劑或組合產品在治療腫瘤或癌癥患者中的應用。10.權利要求9所述的應用，其中腫瘤或癌癥疾病包括肝癌、肺癌、胃癌、白血病、腦癌、腺瘤、腺癌、子宮癌、卵巢癌及乳腺癌等。全文摘要本發明涉及一類具有式(1)結構的皂苷類化合物，其中，R1、R2具有說明書所述的定義及其可藥用鹽，其制備方法，及其在治療腫瘤類疾病中的應用。文檔編號A61K31/7048GK101712714SQ20081016777公開日2010年5月26日申請日期2008年10月7日優先權日2008年10月7日發明者王振,趙蕾申請人:王振;趙蕾