專利名稱：：番荔枝內酯單體化合物在制備治療肺癌或乳腺癌或肝癌藥物中的應用的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種番荔枝內酯單體化合物bullatacin的新用途，具體地說是該化合物在制備治療肺癌或乳腺癌或肝癌藥物中的應用。二、
背景技術：
癌癥是危害人類健康的大敵。我國每年新發癌癥病例約有160萬人，每年死于癌癥的約有130萬人，全國因癌癥而死亡的人數逐年上升，我國為肺癌、乳腺癌、肝癌等癌癥的高發區域，癌癥死亡率居高不下。目前尚無有效的藥物治愈大多數癌癥患者。化療藥物對癌癥雖有一定療效，但毒副作用大，中成藥對癌癥的療效普遍較低，療效均不理想。本發明人經過十幾年艱苦研究了番荔枝(AnnonasquamosaLinn)種子的抗癌有效物質，從中提取出多種抗癌活性化合物，經抗癌實驗研究表明，對人肝癌細胞、人胃癌細胞、人食管癌細胞和動物移植性腫瘤(如Sw。、H22和H印s)均有顯著的體內外抗癌治療效果，并已申請獲得3項抗癌產品發明專利證書(專利號分別為ZL02148474.0、ZL02148475.9、ZL03112707.X)。在上述研究的基礎上，本發明人繼續提取分離、篩選番荔枝種子的抗癌有效化學成分，從中又發明了一種番荔枝內酯單體化合物bullatacin。它是從番蕩枝(AnnonasquamosaLinn)種子中提取得到的抗癌單體化合物。其制備方法是番荔枝種子風干后，粉碎成粗粉，用10倍量95%乙醇冷浸提取4次，每次2天，提取液在低溫(小于6(TC)下減壓回收溶劑，得浸膏，用氯仿劃分極性部位；再用多種分離純化手段對氯仿部位進行分離純化，經反復硅膠柱和離心薄層分離，得到一種番蕩枝內酯單體化合物(bullatacin)。其化學結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>三、
發明內容1、發明目的本發明的目的在于提供一種番荔枝內酯單體化合物bullatacin的新用途，具體地說是涉及該化合物在制備治療肺癌或乳腺癌或肝癌藥物中的應用。2、技術方案一種番荔枝內酯單體化合物bullatacin在制備治療肺癌或乳腺癌或肝癌藥物中的應用。經動物體內抗癌藥理實驗證實，番荔枝內酯單體化合物bullatacin對肺癌、乳腺癌、肝癌的生長有明顯的抑制作用，其體內抗癌活性數百倍高于目前臨床一線化療藥5-氟脲嘧啶，可用于治療肺癌或乳腺癌或肝癌藥物的制備。番荔枝內酯單體化合物bullatacin對小鼠移植性肺癌的生長抑制作用不同劑量15Pg/kg、30Pg/kg和60Pg/kg的番荔枝內酯單體化合物bullatacin均能顯著抑制小鼠移植性肺癌的生長(P〈0.01)，其抑瘤率分別為64.19%、75.45%、84.14%。番荔枝內酯單體化合物bullatacin體內抗肺癌活性是化療藥5-氟脲嘧啶的數百倍以上。番惹枝內酯單體化合物bullatacin對小鼠移植性乳腺癌的生長抑制作用不同劑量15Pg/kg、3(￥g/kg和6(Mg/kg的番荔枝內酯單體化合物bullatacin均能顯著抑制小鼠移植性乳腺癌的生長(P〈0.01)，其抑瘤率分別為54.01%、72.26%、83.21%。番荔枝內酯單體化合物bullatacin體內抗乳腺癌活性是化療藥5-氟脲嘧啶的數百倍以上。番荔枝內酯單體化合物bullatacin對小鼠移植性肝癌的生長抑制作用不同劑量15Pg/kg、30Pg/kg和60Pg/kg的番荔枝內酯單體化合物bullatacin均能顯著抑制小鼠移植性肝癌的生長(P〈0.01)，其抑瘤率分別為52.63%、69.01%、82.46%。番荔枝內酯單體化合物bullatacin體內抗肝癌活性是化療藥5-氟脲嘧啶的數百倍以上。3、有益效果本發明一種番荔枝內酯單體化合物bullatacin在制備治療肺癌或乳腺癌或肝癌藥物中的應用，經動物體內抗癌實驗結果顯示，番荔枝內酯單體化合物bullatacin對肺癌、乳腺癌、肝癌的生長均有非常高的抗癌活性，其體內抗癌活性百倍高于目前臨床一線化療藥5-氟脲嘧啶(5-Fu)。這為提高抗癌臨床療效提供了非常有前景的高效預選藥物。四具體實施方式實施例1:番荔枝內酯單體化合物bullatacin對小鼠移植性肺癌的抑制作用1、實驗動物和瘤株雄性健康C57BL/6小鼠，體重18—22g，鼠齡6—8周，購自本校動物實驗中心；小鼠Lewis肺癌瘤株購自江蘇省腫瘤研究所動物實驗中心。2、造模與實驗方法C57BL/6小鼠60只，按比例隨機留IO只為陰性對照組，其余50只進行造模。制備Lewis肺癌荷瘤小鼠，剝離生長旺盛期的瘤組織，選取生長良好的腫塊1.5mra3左右，按腫瘤(g):生理鹽水(m])為1:3比例勻漿，調細胞數為2X107ml。選取健康小鼠，在無菌條件下每只小鼠右側腋窩皮下接種0.2ml。整個接種過程須在無菌罩內以無菌操作進行，lh內完成接種。接種后隨機分為5組，每組10只，分別為腫瘤模型對照組、15[ig/kg、3(mg/kg和60Pg/kg試驗組、5-fu陽性對照組，另加陰性對照組，共6組。接種瘤細胞24h后，試驗組腹腔注射番荔枝內酯單體化合物bullatacin，劑量分別為15Pg/kg、3(￥g/kg和60Pg/kg，陰性對照組和腫瘤模型對照組等體積注射藥物溶媒，5-FU對照組以生理鹽水為溶劑，劑量為20mg/kg，各組動物均按0.2ml在腹腔注射，連續給藥10d。末次給藥后次日，進行如下觀察完整剝離瘤塊,并稱重計算腫瘤抑制率，腫瘤抑制率=(對照組腫瘤重量一治療組腫瘤重量)/對照組腫瘤重量X10(W。3、實驗結果不同劑量的番荔枝內酯單體化合物bullatacin均能顯著抑制小鼠移植性肺癌的生長(P〈0.01)。番蒸枝內酯單體化合物bullatacin的有效劑量極小，其體內抗肺癌活性是目前臨床一線化療藥5-氟脲嘧啶(5-FU)的數百倍以上，見表l。表1番荔枝內酯單體化合物bullatacin對小鼠移植性肺癌Lewis作用結果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>實施例2:番荔枝內酯單體化合物bullatacin對移植性乳腺癌的抑制作用1、實驗動物和瘤株雌性健康TA2小鼠，體重18—22g，鼠齡6—8周，購自本校動物實驗中心；小鼠乳腺癌細胞株MA-891購自江蘇省腫瘤研究所動物實驗中心。2、造模與實驗方法TA2小鼠60只，按比例隨機留IO只為陰性對照組，其余50只進行造模。取體外培養的對數生長期MA-891小鼠乳腺癌細胞，細胞濃度調整為1X107ml。無菌條件下，將MA-891小鼠乳腺癌細胞接種于TA2小鼠右腋部皮下，接種量為0.2ml/只(細胞數為2X107只)。整個接種過程須在無菌罩內以無菌操作進行，lh內完成接種。接種后隨機分為5組，每組10只，分別為腫瘤模型對照組、15Pg/kg、30Pg/kg和60Pg/kg試驗組、5-fu陽性對照組，另加陰性對照組，共6組。接種瘤細胞24h后,試驗組腹腔注射番荔枝內酯單體化合物bullatacin，劑量分別為15Pg/kg、30Pg/kg和60Pg/kg，陰性對照組和腫瘤模型對照組等體積注射藥物溶媒，5-FU對照組以生理鹽水為溶劑，劑量為20mg/kg，各組動物均按0.2ml在腹腔注射，連續給藥10d。末次給藥后次日，進行如下觀察完整剝離瘤塊,并稱重計算腫瘤抑制率，腫瘤抑制率=(對照組腫瘤重量一治療組腫瘤重量)/對照組腫瘤重量X10(^。3、實驗結果不同劑量的番荔枝內酯單體化合物bullatacin均能顯著抑制小鼠移植性乳腺癌的生長(P〈0.01)。番荔枝內酯單體化合物bullatacin的有效劑量極小，其體內抗乳腺癌活性是目前臨床一線化療藥5-氟脲嘧啶(5-FU)的數百倍以上，見表2。表2番為枝內酯單體化合物bullatacin對小鼠移植性乳腺癌作用結果動物數<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實施例3:番蒸枝內酯單體化合物bullatacin對移植性肝癌的抑制作用1、實驗動物和瘤株雄性健康昆明種小鼠，體重18—22g，鼠齡6—8周，來自本校動物實驗中心；昆明鼠傳代腹水型鼠肝癌H印S瘤株均購自江蘇省腫瘤研究所動物實驗中心。小鼠在南京中醫藥大學動物實驗中心的動物實驗房飼養，溫度2125'C，濕度為45%55%。2、造模與實驗方法昆明種雄性小鼠60只，按比例隨機留IO只為陰性對照組，其余50只進行造模。無菌抽取接種H印S瘤種8天的小鼠的腹水，以生理鹽水稀釋10倍，0.02%伊紅染色,滴加到細胞計數板上計數后，調細胞濃度至lX10Vml，迅速地分別將50只小鼠右腋皮膚消毒，每鼠接種0.2mlH印S腫瘤細胞懸液于皮下。整個接種過程須在無菌罩內以無菌操作進行，lh內完成接種。接種后隨機分為5組，每組10只，分別為腫瘤模型對照組、15Pg/kg、30Pg/kg和60Pg/kg試驗組、5-fu陽性對照組，另加陰性對照組，共6組。接種瘤細胞24h后，試驗組腹腔注射番荔枝內酯單體化合物bullatacin，劑量分別為15Pg/kg、3(￥g/kg和60Pg/kg,陰性對照組和腫瘤模型對照組等體積注射藥物溶媒，5-FU對照組以生理鹽水為溶劑，劑量為20mg/kg，各組動物均按0.2ml在腹腔注射，連續給藥8d。末次給藥后次日，進行如下觀察完整剝離瘤塊，并稱重計算腫瘤抑制率，腫瘤抑制率=(對照組腫瘤重量一治療組腫瘤重量)/對照組腫瘤重量X10(m。3、實驗結果不同劑量的番荔枝內酯單體化合物bullatacin均能顯著抑制小鼠移植性肝癌H印S的生長(P〈0.01)。番荔枝內酯單體化合物bullatacin的有效劑量極小，其體內抗肝癌活性是目前臨床一線化療藥5-氟脲嘧啶(5-FU)的數百倍以上，見表3。表3番荔枝內酯單體化合物bu]latacin對小鼠移植性肝癌H印S作用結果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>權利要求1、一種番荔枝內酯單體化合物bullatacin在制備治療肺癌或乳腺癌或肝癌藥物中的應用。2、根據權利要求1所述的應用，其特征在于番荔枝內酯單體化合物bullatacin對肺癌或乳腺癌或肝癌的生長有明顯的抑制作用，其體內抗癌活性高于化療藥5-氟脲嘧啶。全文摘要本發明公開了一種番荔枝內酯化合物單體bullatacin的新用途，該內酯化合物單體在制備治療肺癌或乳腺癌或肝癌藥物中的應用。經動物體內抗癌藥理實驗，實驗結果表明番荔枝內酯單體bullatacin對肺癌、乳腺癌、肝癌的生長有明顯的抑制作用，其體內抗癌活性數百倍高于目前臨床一線化療藥5-氟脲嘧啶，可用于治療肺癌或乳腺癌或肝癌藥物的制備。文檔編號A61P35/00GK101401806SQ200810157069公開日2009年4月8日申請日期2008年9月17日優先權日2008年9月17日發明者章永紅申請人:南京中醫藥大學