專利名稱：：環索奈德膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及治療呼吸道疾病尤其是哮喘的藥物，特別是吸入粉霧劑及其制備方法。
背景技術：
：哮喘是一種慢性氣道炎癥，其特征為可逆性氣道阻塞和氣道反應性增高，氣道阻塞由支氣管粘膜炎癥引起的分泌物增加、粘膜水腫和炎癥剌激平滑肌痙攣兩種因素造成；而氣道反應性增高也是由于氣道炎癥引起的支氣管上皮細胞損傷的結果。人們認識到，只有控制氣道粘膜的炎癥，才能達到最終降低氣道高反應性、緩解哮喘癥狀的目的。目前治療哮喘等肺部疾病的藥物主要有以下幾種(1)|32_受體激動劑(2)黃嘌呤類藥物(3)抗膽堿藥(4)糖皮質類固醇(5)抗過敏藥粉霧劑(powderinhalation,PI)是指一種或一種以上的藥物，經特殊的給藥裝置給藥后以干粉形式進入呼吸道，發揮全身或局部作用的一種給藥系統，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特點。根據給藥部位的不同，可分為經鼻用粉霧劑和經口腔用(肺吸入)粉霧劑。PI可有效地用于低劑量和高劑量藥物的吸入或噴入給藥。粉霧劑中的藥物通過呼吸道粘膜下豐富的毛細血管吸收，因而作為呼吸道粘膜吸收制劑，粉霧劑具有以下一些特點l.患者主動吸入藥粉，不存在給藥協同配合困難；2.無拋射劑氟里昂，可避免對大氣環境的污染和呼吸道剌激；3.藥物可以膠囊或泡囊形式給藥，劑量準確，無超劑量給藥危險；4.不含防腐劑及酒精等溶媒，對病變粘膜無剌激性；5.給藥劑量大，尤其適用于多肽和蛋白類藥物的給藥。環索奈德中國專利CN200510015271.5公開了一種環索奈德粉霧劑，由主藥、載體的粉末組成，粉末的平均粒徑為0.110iim。制得的粉霧劑主藥的肺部沉積率大于15%。在實驗中，我們發現，按照該發明公開的技術方案所制的粉霧劑環索奈德的肺部沉積率僅為15%17%，并且，由于其粉末的粒徑過小，經過一定時間的儲存后，極易因靜電產生顆粒聚集而影響治療效果。
發明內容為克服現有技術中的缺點，提高環索奈德粉霧劑中環索奈德的肺部沉積率，避免載體微粉在肺部的沉積，增加組合物的穩定性，便于工業化，本發明提供一種經口腔用肺吸入粉霧劑，由環索奈德和載體的微粉組成，其特征是，所述環索奈德微粉的粒徑為0.510iim，所述的載體微粉的粒徑為2045iim.。3優選所述環索奈德微粉的優選粒徑為18m，特別優選粒徑為25m，優選所述的載體微粉的粒徑為2535m。本發明所述的平均粒徑為質量平均粒徑(massmeandiameter)。所述的載體是糖類載體、氨基酸中的一種或幾種，所述氨基酸包括但不僅限于甘氨酸、纈氨酸。所述糖類包括單糖、二糖和/或其衍生糖，所述單糖包括但不僅限于甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖包括但不僅限于麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖包括但不僅限于八醋酸纖維二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯，所述的衍生糖還可以參照國際專利W099/33853的說明書中所公開的衍生糖實例，在衍生糖中優選作為載體的是八醋酸-D-纖維二糖酯；在上述各種載體中，最優選載體為乳糖。所述的乳糖為a-乳糖一水合物，P-無水乳糖，無定形噴霧干燥乳糖、結晶干燥乳糖中的一種或幾種，特別優選結晶干燥乳糖優選在所述的載體微粉中加入附加劑，所述附加劑包括但不僅限于表面活性劑、潤滑劑、抗靜電劑。所述附加劑的用量與種類可以參考任何公知的現有技術和文獻，如"藥劑學"(崔福德等，2006-11-1，人民衛生出版社)所公開。所述的表面活性劑優選泊洛沙姆。環索奈德泊洛沙姆重量比為1:0.015。泊洛沙姆也作為抗靜電劑。所述潤滑劑還可以包括但不僅限于硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種，用量為載體微粉重量的0.01%1%。所述的環索奈德與載體的重量比為i:101000;優選i:io200。所述環索奈德的微粉化方法可以采用噴霧干燥法，流化床超音速氣流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶劑法等，優選采用噴霧干燥法。本發明提供的粉霧劑可以采用膠囊劑的方式分裝，每個膠囊含有540mg上述的粉霧劑。優選含有1030mg上述粉霧劑。本發明提供的含有粉霧劑的膠囊可以采用公知的粉霧劑膠囊吸入器進行吸入。所述的吸入器例如W094/28958所公開的。本發明所述的粉霧劑的制備方法是將環索奈德微粉化成0.5lOym的微粉，再將載體與附加劑微粉化成2045iim的微粉，將上述兩種微粉過200目篩3次混勻后裝在膠囊中。本發明提供的粉霧劑，由于優選了載體的粒徑范圍，使得微粉化的環索奈德在吸入時能夠達到更好的肺部沉積率，同時克服了現有技術中由于載體的粒徑過小引起的粉霧劑儲存穩定性差，微粉易產生靜電聚集的問題，更加利于長期和濕度較高環境下的儲存。同時由于不同的環索奈德微粉具有不同的物理性質與表面性質。對于粉霧劑來說，其特點在于環索奈德在肺部直接吸收起效，避免了肝臟的首過代謝作用，降低環索奈德的副作用，提高了療效。粉霧劑的肺部沉積率決定了環索奈德的生物利用度，也直接決定了其療效，與現有技術相比，本發明提供的粉霧劑具有更高的肺部沉積率，從而能夠提高療效或者將降低環索奈德的用量從而降低潛在的副作用，此外，由于將載體粉碎至平均粒徑2045iim與現有技術中粉碎至平均粒徑O.1lOym相比，更容易實現工業化生產，也更加節省能源與物料。具體實施例方式本發明微粉化可以使用公知的機械粉碎法或噴霧干燥法。機械粉碎法是指利用流能磨(使用南京大學儀器廠QM-3A)的方法分別將環索奈德和載體粉碎成所需要的粒徑。噴霧干燥法是指將環索奈德或載體全溶于有機溶媒如乙醇中，經過噴霧干燥器(如BuliMinispray，190型，德國或QW-500,錫山市林洲干燥機廠)，將固體物料制成所需要的粒徑。使用噴霧干燥法時還可以加入表面活性劑如泊洛沙姆等。分裝采用4號植物膠囊(中美合資蘇州膠囊有限公司生產，商品名Vc即s)，每個實施例按照1000粒膠囊投料。粉霧劑的膠囊裝入泡罩式鋁塑包裝，使用時取出，裝入粉霧劑吸入器(上海天平制藥廠)使用。實施例1-1將環索奈德0.2g，溶于乙醇，過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之平均粒徑達到2iim，乳糖10g用流能磨微粉化至平均粒徑20iim，混合后，過200目篩3次混勻后分裝在3號膠囊中。實施例1-2按照實施例1-1的配方，將環索奈德用流能磨微粉化使之平均粒徑達到1Pm，將載體改變為平均粒徑25iim八醋酸-D-纖維二糖酯，按照實施例1-1的工藝制備粉霧劑。實施例2-1將環索奈德0.lg，溶于乙醇，過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之平均粒徑達到4iim，乳糖20g，用流能磨微粉化至平均粒徑30iim，混勻，用200目篩3次混勻后分裝到3號膠囊內。工藝條件為進口溫度為105t:，出口溫度為68t:，氣流量90X，噴嘴出口內徑為0.lcm，噴嘴空氣流速800ml/min，進樣速度50mL/h。實施例2-2按照實施例2-1的配方，將環索奈德用流能磨微粉化使之平均粒徑達到3iim，將載體改變為平均粒徑35iim的八醋酸-D-纖維二糖酯，按照實施例2-1的工藝制備粉霧劑。實施例3將環索奈德0.lg，溶于乙醇，過濾后，濾液噴霧干燥，使之平均粒徑達到5iim，乳糖5g，用流能磨微粉化至平均粒徑40iim，混合，過200目篩3次混勻后分裝到3號膠囊內。工藝條件為進口溫度為105t:，出口溫度為68t:，氣流量90X，噴嘴出口內徑為0.lcm，噴嘴空氣流速800ml/min，進樣速度50mL/h。實施例4取環索奈德0.05g，溶于乙醇，過濾后濾液噴霧干燥，使之平均粒徑達到7iim，乳糖40g，用流能磨微粉化至平均粒徑45iim，過150目篩3次混勻后分裝到3號膠囊內。實施例5取環索奈德0.2g，溶于乙醇、過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之平均粒徑達到5Pm，甘氨酸20g，用流能磨微粉化至平均粒徑45iim，過150目篩3次混勻后分裝到3號膠囊內。實施例6取0.lg泊洛沙姆，按照實施例1-1的配方，將泊洛沙姆全溶至環索奈德乙醇溶液中，按照實施例2的工藝制備粉霧劑。實施例7取0.2g泊洛沙姆，按照實施例2-1的配方，將泊洛沙姆全溶至環索奈德乙醇溶液中，按照實施例3的工藝制備粉霧劑。實施例8取0.05g泊洛沙姆，按照實施例3的配方，將泊洛沙姆全溶至環索奈德乙醇溶液中，按照實施例4的工藝制備制備粉霧劑。實施例9取0.25g泊洛沙姆，按照實施例4的配方，將泊洛沙姆全溶至環索奈德乙醇溶液中，按照實施例5的工藝制備粉霧劑。實施例10霧粒分布(肺部沉積率)的測定分別取實施例19制得的粉霧劑膠囊，各20粒，按照中國藥典2005版附錄XH中所公開的方法測定粉霧劑的肺部沉積率，每組實驗結果取平均值。有效成分的含量測得采用液相色譜法，色譜條件如下a色譜柱選用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱；b以甲醇水=7:3(體積比)混合溶液為流動相；c檢測波長為243nm;d流速=lml/min。結果見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實施例12排空率測定按照中國藥典2005版附錄IL中公開的方法測定實施例19制得的粉霧劑膠囊的排空率，結果見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實施例13粉霧劑膠囊穩定性測試實驗藥品對照組采用按照中國專利CN200510015271.5說明書實施例4中公開的技術方案制得的粉霧劑膠囊，所用膠囊與本發明實施例所采用相同。所得粉霧劑膠囊每粒含有環索奈德100iig，乳糖10mg。實驗組采用本發明實施例所制得的粉霧劑膠囊分組情況見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實驗方法分別取對照組和實驗組膠囊各20粒，首先各組隨機取10粒測肺部沉積率，各組剩余10粒于40°C士5t:，相對濕度75%±5%的條件下避光儲存15日，測肺部沉積率。并將儲存前后肺部沉積率數據用spss進行t檢驗。實驗結果見下表(X士s，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>從實驗可以看出，對照組儲存前后肺部沉積率有顯著下降(P<0.05)，而實驗組儲存前后肺部沉積率無顯著下降。權利要求一種經口腔用肺吸入粉霧劑，由環索奈德和載體的粉末組成，其特征是，所述環索奈德微粉的粒徑為0.5～10μm，所述的載體微粉的粒徑為20～45μm.。2.如權利要求1所述的粉霧劑，其特征是所述載體微粉的粒徑優選為2535m。3.如權利要求1或2所述的粉霧劑，其特征是所述載體為糖類和氨基酸中的一種或幾種。4.如權利要求1至3中任一所述的粉霧劑，其特征是所述載體是乳糖、甘氨酸、甘露醇中的一種或幾種。5.如權利要求4所述的粉霧劑，其特征是所述的載體優選乳糖。6.如權利要求1至5中任一所述的粉霧劑，其特征是在所述的載體微粉中加入附加劑，附加劑含有表面活性劑、潤滑齊U、抗靜電劑中的一種或幾種。7.如權利要求6所述的粉霧劑，其特征是所述的表面活性劑優選泊洛沙姆，環索奈德泊洛沙姆重量比為1:0.015。8.如權利要求1至7中任一所述的粉霧劑，其特征是所述環索奈德與載體的重量比為i:ioiooo。9.如權利要求8所述的粉霧劑，其特征是所述的環索奈德與載體的重量比優選為i:io200。10.如權利要求1至9所述的粉霧劑，其特征是所述的粉霧劑優選采用膠囊劑的方式分裝，每個膠囊含有540mg粉霧劑。全文摘要環索奈德膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法，能夠提高粉霧劑中環索奈德的肺部沉積率，避免載體微粉在肺部的沉積，增加組合物的穩定性，由活性成分和載體的微粉組成，其特征是，所述活性成分微粉的平均粒徑為0.5～10μm，所述的載體微粉的平均粒徑為20～45μm。文檔編號A61K9/72GK101766586SQ200810154729公開日2010年7月7日申請日期2008年12月31日優先權日2008年12月31日發明者張其婉,李靜申請人:天津金耀集團有限公司