專利名稱：含有鹽酸蘭地洛爾活性成分的注射用藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物制劑技術領域，尤其涉及含有鹽酸蘭地洛爾活性成分的注射用藥
物組合物及其制備方法。
背景技術：
心血管疾病是人類健康最大殺手，在中國是引起死亡疾病中第一位。在規模最大 的美國心臟病學會(AHA)于2003年召開年會時，美國Cleveland CF&CWR大學Young J教授 提到美國每年有3千萬病人作非心臟手術，其中約300萬人有冠心病或心血管危險因素， 如高血壓、糖尿病。手術后1 4天內發生心梗達3% 17%，其中40% 70%死亡。
近年來一系列臨床試驗顯示，應用13受體阻滯劑可明顯減少非心臟手術心血管 事件的發生，這已得到國內外專家學者的認可。在2002年頒布的ACC/AHA最新的指南中指 出高危患者施行非心臟手術一般應使用P受體阻滯，特別推薦用于伴心律失常、有癥狀 的冠心病、未治療的高血壓或伴有其他主要的冠心病危險，如糖尿病等患者。手術時，由于 氣管內插管及拔管、切開皮膚以及手術操作等對身體的各種剌激，引起交感神經興奮，釋放 出過剩的兒茶酚胺，使心博數增加，易引發心動過速性心律失常。特別是伴有缺血性心臟疾 病及高血壓的患者，僅僅由于心博數增加就會增強心臟的負荷，從而引起冠狀動脈等缺血。 因此，麻醉手術，特別是患者有缺血性心臟病或高血壓的患者進行麻醉手術時，存在很大的 風險。椐文獻報道，即使在歐美等醫療設施及技術先進的國家，上述事故的發生率可達7% 以上。由于麻醉手術時引發的心律失常是一種發生突然的可危及病人生命的緊急事件，要 求治療該病的急救藥物應具有給藥方便、起效快、半衰期短的特點。艾司洛爾是臨床上使用 的第一個超短效、選擇性的第二代Pl-受體阻滯劑。鹽酸蘭地洛爾則是在艾司洛爾基礎上 進行結構改進而獲得的新化合物。 鹽酸蘭地洛爾(Landiolol hydrochloride)，化學名稱為4_[(2S)_2-羥 基-3-[[2-[(4-嗎啉羰基)氨基]乙基]氨基]丙氧基]苯丙酸[(4S)-2，2-二甲基-l， 3- 二氧戊環-4-基]甲酯鹽酸鹽，分子式為C25H39N308 HC1，分子量為546. 05，性狀為白色
結晶性粉末，極易溶于水和甲醇，易溶于乙醇(99.5%)。其結構式為
<formula>formula see original document page 4</formula>(鹽酸蘭地洛爾，landiolol hydrochloride)由日本小野藥品工業公司(0no)開 發，2002年7月5日被日本厚生省批準上市，商品名為0N0ACT，規格50mg，用于治療手術時 的心動過速性心律失常(心房纖維性顫動、心房撲動及竇性心動過速)。無論是從療效還是 安全性來說，蘭地洛爾均比艾司洛爾更具優勢，可作為艾司洛爾的換代產品。但國內尚未生 產注射用鹽酸蘭地洛爾，也沒有進口注射用鹽酸蘭地洛爾。 手術時由于麻醉操作、手術侵襲等剌激使兒茶酚胺自交感神經內釋放，導致突發 心動過速性心律失常。術前有局部缺血性疾病、高血壓等心肌局部缺血高危的患者在心動 過速性心律失常時心肌氧耗量增加，可能引發缺血性心臟疾病或心功能不全，對此必須作 緊急處理。以往治療心動過速性心律失常使用鈣拮抗劑、13阻滯劑，但這些藥物的作用時 問較長，調節性差，因此在使用時很擔憂心功能過度降低及嚴重心功能不全的發生。而且至 今在臨床使用的注射用P阻滯劑具有Pl作用，同時也有對P2受體的作用，擔心發生支 氣管收縮而引起呼吸功能惡化、末梢血管收縮引起循環障礙等到副作用。為此，臨床期待開 發作用時間短、選擇性強的P 1阻滯劑。 鹽酸蘭地洛爾是一種新型的調節性好作用時間超短且具有高度選擇性的13 1阻 滯劑，主要對存在于心臟的受體發生作用，通過拮抗從交感神經末梢和腎上腺髓質游離的 去甲腎上腺素和腎上腺素造成的心率增加作用，表達其抗心律不齊作用。具有①P 1受體 選擇性②13阻滯作用的持續性③對心律不齊的作用④減少心動過速時心搏出量的作用等 藥理作用。 本藥劑在人的肝臟和血漿中會水解，迅速代謝。肝代謝清除率受肝血流控制，約占 全身清除率的一半。另外，invitro的血漿中代謝半衰期為4. 1分鐘，血漿中的代謝貢獻率 也很大。 蘭地洛爾2002年9月在日本首次在日本上市，與鹽酸艾司洛爾相比，本品起效時 間快，作用強是鹽酸艾司洛爾替代品，在日本是手術過程中為防止發生動過速性心律失常 首選藥物。
發明內容
本發明要解決的技術問題在于提供一種含有鹽酸蘭地洛爾活性成分的注射用藥
物組合物的制備方法。 本發明提供了一種用水可迅速溶解的注射用鹽酸蘭地洛爾凍干制劑。 本發明所述的注射用鹽酸蘭地洛爾凍干制劑是由以下重量配比的成份組成，每瓶
鹽酸蘭地洛爾 10-100%
輔料 0-90% 本發明所述的凍干制劑的配方中活性成分鹽酸蘭地洛爾的含量為每瓶為10mg， 25mg， 50mg，lOOmg或200mg。 本發明所述的凍干制劑的配方中輔料，其特征在于所述的輔料為賦形劑和pH調 節劑。 本發明所述凍干制劑的配方中賦形劑為乳糖、甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、水解明 膠、山梨醇、氨基酸、氯化鈉、氯化鈣、蔗糖、聚維酮、枸櫞酸鈉鹽或磷酸鈉鹽中的一種或兩種 以上的混合物。 本發明所述凍干制劑的配方中pH調節劑為鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、磷 酸、枸櫞酸、硼酸、酒石酸、蘋果酸、氨基酸、碳酸鈉、枸櫞酸鈉，磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、碳 酸氫鈉或氫氧化鈉中的一種或兩種以上的混合物。
本發明的另一個目的是提供了注射用鹽酸蘭地洛爾凍干制劑的制備方法
a)組成: 1.鹽酸蘭地洛爾 10-100%
2.輔料 0-90% b)取注射用水0. 5-8ml，用pH值調節劑調節pH值，將活性藥物鹽酸蘭地洛爾與賦 形劑加入，攪拌使活性藥物與賦形劑全部溶解，可加熱至30-70°C ; c)將配制號的溶液按每瓶0. l-10mg的量加入活性炭，攪拌吸附10_30分鐘，過濾 除去活性炭； d)用注射用水加至規定的配置量l-10ml，再用pH值調節劑調節溶液的pH值 5. 5-6. 5，用0. 2-0. 65 y m微孔濾膜過濾，濾液檢驗合格后分裝于2-25ml低硼硅玻璃管制注 射劑瓶內，每瓶分裝溶液l-10ml ; 將分裝好溶液的低硼硅玻璃管制注射劑瓶置真空冷凍干燥箱內，按冷凍干燥的方 法進行真空冷凍干燥，干燥時間18-55小時。
g)冷凍干燥的方法步驟如下 速凍降溫至-20——5(TC，維持1-6小時，抽真空，在真空狀態下緩緩升溫至 35-40°C，降至室溫后取出，，加蓋丁基膠塞，軋封鋁蓋，即得成品。 本發明制劑的優點是藥物制劑穩定，在水中溶解性好，便于貯藏、運輸、攜帶和臨 床應用，臨床使用安全有效。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明，但應理解本發明的范圍非僅限于這
些實施例的范圍。
實施例1 配方1 :每瓶凍干制劑含鹽酸蘭地洛爾25mg 鹽酸蘭地洛爾 25g 乳糖 75g
lmol/L鹽酸溶液或lmol/L氫氧化鈉溶液
注射用水 _
適量 加至1000ml 分裝1000瓶 每瓶lml 制備方法取注射用水600ml，用lmol/L鹽酸溶液或lmol/L氫氧化鈉溶液調 節pH值約4. 0-6. 0，將活性藥物鹽酸蘭地洛爾與乳糖加入，攪拌使全部溶解，約加熱至 50-60°C ;加入活性炭，攪拌吸附10-30分鐘，過濾除去活性炭；用注射用水加至規定的配 置量1000ml，再用lmol/L鹽酸溶液或lmol/L氫氧化鈉溶液調節溶液的pH值5. 5_6. 5，用 0. 2-0. 65 ii m微孔濾膜過濾，濾液檢驗合格后分裝于2-25ml低硼硅玻璃管制注射劑瓶內， 每瓶分裝溶液2ml ;將分裝好溶液的低硼硅玻璃管制注射劑瓶置真空冷凍干燥箱內，按冷 凍干燥的方法進行真空冷凍干燥，速凍降溫至-20——50°C ，維持1-6小時，抽真空，在真空 狀態下緩緩升溫至35-40°C，降至室溫后取出，加蓋丁基膠塞，軋封鋁蓋，即得成品，干燥時 間18-55小時。
成品檢驗結果
性狀白色疏松塊狀物和粉末
鑒別 1.本品在274士2nm與223士2nm的波長處有最大吸收 2.在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液
主峰的保留時間一致。 酸度5. 9 含量98. 5% 其它指標均符合規定。 實施例2 配方2 :每瓶凍干制劑含鹽酸蘭地洛爾50mg
鹽酸蘭地洛爾 50g
右旋糖酐 100g
3mol/L磷酸二氫鈉溶液或3mol/L磷酸二氫鈉溶液 適量
注射用水 加至2000ml _ 分裝1000瓶 每瓶2ml 制備方法取注射用水1500ml，用3mol/L磷酸二氫鈉溶液或3mol/L磷酸二氫鈉 溶液調節PH值約4. 0-6. O，將活性藥物鹽酸蘭地洛爾與右旋糖酐加入，攪拌使全部溶解，約 加熱至40-6(TC;加入活性炭，攪拌吸附10-30分鐘，過濾除去活性炭；用注射用水加至規定 的配置量2000ml，再用3mol/L磷酸二氫鈉溶液或3mol/L磷酸二氫鈉溶液調節溶液的pH值 5. 5-6. 5，用0. 2-0. 65 y m微孔濾膜過濾，濾液檢驗合格后分裝于2-25ml低硼硅玻璃管制注 射劑瓶內，每瓶分裝溶液2ml ;將分裝好溶液的低硼硅玻璃管制注射劑瓶置真空冷凍干燥 箱內，按冷凍干燥的方法進行真空冷凍干燥，速凍降溫至-20——5(TC，維持1-6小時，抽真 空，在真空狀態下緩緩升溫至35-40°C，降至室溫后取出，加蓋丁基膠塞，軋封鋁蓋，即得成 品，干燥時間18-55小時。
成品檢驗結果 性狀白色疏松塊狀物和粉末 鑒別 3.本品在274±2nm與223±2nm的波長處有最大吸收 4.在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液
主峰的保留時間一致。 酸度5. 8
含量99. 5%
其它指標均符合規定。實施例3
配方3 :每瓶凍干制劑含鹽酸蘭地洛爾lOOmg鹽酸蘭地洛爾甘露醇
4%枸櫞酸溶液或10%枸櫞酸鈉溶液注射用水
100g50g
加至4000ml
_ 分裝1000瓶 每瓶4ml 制備方法取注射用水3000ml ，用4%枸櫞酸溶液或10%枸櫞酸鈉溶液調節pH值約4. 0-6. 0，將活性藥物鹽酸蘭地洛爾與甘露醇加入，攪拌使全部溶解，約加熱40-60°C ;加入活性炭，攪拌吸附10-30分鐘，過濾除去活性炭；用注射用水加至規定的配置量3000ml，再用4%枸櫞酸溶液或10%枸櫞酸鈉溶液調節溶液的pH值5. 5-6. 5，用0. 2_0. 65 y m微孔濾膜過濾，濾液檢驗合格后分裝于2-25ml低硼硅玻璃管制注射劑瓶內，每瓶分裝溶液4ml ;將"
分裝好溶液的低硼硅玻璃管制注射劑瓶置真空冷凍干燥箱內，按冷凍干燥的方法進行真空冷凍干燥，速凍降溫至-20——5(TC，維持l-6小時，抽真空，在真空狀態下緩緩升溫至35-4(TC，降至室溫后取出，加蓋丁基膠塞，軋封鋁蓋，即得成品，干燥時間18-55小時。
成品檢驗結果
性狀白色疏松塊狀物和粉末
鑒別 5.本品在274±2nm與223±2nm的波長處有最大吸收 6.在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液
主峰的保留時間一致。 酸度6. 0 含量101.5% 其它指標均符合規定。
權利要求
一種含有鹽酸蘭地洛爾活性成分的注射用藥物組合物，其特征在于該組合物由下列重量配比的成分組成，每瓶為a)鹽酸蘭地洛爾10-100％b)輔料0-90％。
2. 根據權利要求1所述的活性成分，其特征在于其中所述的活性成分鹽酸蘭地洛爾每 瓶的含量為10mg， 25mg， 50mg， lOOmg或200mg。
3. 根據權利要求1所述的輔料，其特征在于所述的輔料為賦形劑和pH調節劑。
4. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征是通過以下步驟實現a) 組成:鹽酸蘭地洛爾 10-100% 輔料 0-90%b) 取注射用水0. 5-8ml ，用pH值調節劑調節pH值，將活性藥物鹽酸蘭地洛爾與賦形劑 加入，攪拌使活性藥物與賦形劑全部溶解，可加熱至30-70°C ;c) 將配制號的溶液按每瓶0. 1-lOmg的量加入活性炭，攪拌吸附10-30分鐘，過濾除去 活性炭；d) 用注射用水加至規定的配置量l-10ml，再用pH值調節劑調節溶液的pH值5. 5_6. 5， 用0. 2-0. 65 m微孔濾膜過濾，濾液檢驗合格后分裝于2-25ml低硼硅玻璃管制注射劑瓶 內，每瓶分裝溶液1-lOml ;e) 將分裝好溶液的低硼硅玻璃管制注射劑瓶置真空冷凍干燥箱內，按冷凍干燥的方法 進行真空冷凍干燥，干燥時間18-55小時。f) 冷凍干燥的方法步驟如下速凍降溫至_20501:，維持1-6小時，抽真空，在真空狀態下緩緩升溫至35-40°C，降至 室溫后取出，，加蓋丁基膠塞，軋封鋁蓋，即得成品。
5. 根據權利要求2所述的輔料，其特征在于所述的賦形劑為乳糖、甘露醇、右旋糖酐、 葡萄糖、水解明膠、山梨醇、氨基酸、氯化鈉、氯化鈣、蔗糖、聚維酮、枸櫞酸鈉鹽或磷酸鈉鹽 中的一種或兩種以上的混合物。
6. 根據權利要求2所述的輔料，其特征在于所述的pH調節劑為鹽酸、硫酸、醋酸、乳 酸、甲磺酸、磷酸、枸櫞酸、硼酸、酒石酸、蘋果酸、氨基酸、碳酸鈉、枸櫞酸鈉，磷酸二氫鈉、磷 酸氫二鈉、碳酸氫鈉或氫氧化鈉中的一種或兩種以上的混合物。
7. 根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于在其配制成溶液過程中的配制體積為 每瓶:lml 、 2ml 、 3ml 、或5ml ，灌裝于2ml 、 7ml 、 10ml 、 15ml 、 20ml或25ml的低硼硅玻璃管制注 射劑瓶內進行冷凍干燥。
8. 根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于在其配制成溶液過程中的配制體積為 每瓶:lml 、 2ml 、 3ml 、或5ml ，灌裝于2ml 、 7ml 、 10ml 、 15ml 、 20ml或25ml的低硼硅玻璃管制注 射劑瓶內進行冷凍干燥。
全文摘要
本發明公開了一種含有鹽酸蘭地洛爾活性成分的注射用藥物組合物，本發明的注射用鹽酸蘭地洛爾凍干制劑具有良好的藥物穩定性，臨床使用和運輸都很方便，該制劑專供臨床手術時心動過速性心律失常(心房纖維性顫動、心房撲動及竇性心動過速)的緊急治療，本發明提供了制備方法。
文檔編號A61K9/19GK101732319SQ20081015335
公開日2010年6月16日 申請日期2008年11月26日 優先權日2008年11月26日
發明者嚴潔, 黃欣 申請人:嚴潔