專利名稱：：一種含頭孢克洛活性成分的緩釋片及其制備方法
技術領域：
：本發明屬于藥物制劑
技術領域：
，涉及頭孢克洛的改進藥物劑型，更具體地說是一種頭孢克洛緩釋片及其制備方法。
背景技術：
：頭孢克洛是廣譜半合成頭孢菌素類抗生素。對產青霉素酶金黃色葡萄球菌、A組溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌和表皮葡萄球菌的活性與頭孢羥氨芐相同，對不產酶金黃色葡萄球菌和肺炎球菌的抗菌作用較頭孢羥氨爺強2~4倍。對革蘭陰性桿菌包括對大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等的活性較頭孢氨卡強，與頭孢羥氨千相仿，對奇異變形桿菌、沙門菌屬和志賀菌屬的活性較頭孢羥氨千強。2.9~8mg/L的本品可抑制所有流感嗜血桿菌，包括對氨千西林耐藥的菌抹。卡他莫拉菌和淋病奈瑟菌對本品很敏感。吲哚陽性變形桿菌、沙雷菌屬、不動桿菌屬和銅綠假單胞菌均對本品耐藥。頭孢克洛的作用機制是抑制細菌細胞壁的合成。主要適用于敏感菌所致的呼吸道感染如肺炎、支氣管炎、咽喉炎、扁桃體炎等；中耳炎；鼻竇炎；尿路感染如淋病、腎盂腎炎、膀胱炎；皮膚與皮膚組織感染等；膽道感染等。頭孢克洛化學名為(6R，7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>頭孢克洛為桔黃色油狀混懸液，氣芳香，味甜。現有片劑臨床療效有波動，由于溶解度不好，崩解和溶出緩慢，不能及時起效，生物利用度低,治療效果差。目前，已上市的有頭孢克洛片劑、膠嚢劑、糖漿劑、注射劑、緩釋膠囊等等。由于普通片劑、膠囊劑服藥次數多，副作用大，且容易發生患者漏服的現象，以及血藥濃度不平穩，作用持續時間短等缺點；注射劑對于患者月艮藥不便；緩釋膠嚢及滲透泵劑型雖然克服了以上的缺點，但生產工藝復雜，設備要求高。
發明內容本發明的目的在于，克服現有技術的缺點與不足提供一種具有作用持久，毒副作用低，服藥次數少的頭孢克洛緩釋片，該緩釋片體外溶出度為緩釋24小時以上，血藥濃度平穩，有效的緩解了患者的痛苦。本發明人經過了大量的實驗摸索，研制成頭孢克洛緩釋片，克服了現有頭孢克洛片劑起效慢生物利用度低的局限性，提供一種質量穩定，崩解迅速、藥物溶出迅速、吸收速度快、生物利用度高、療效高，服用和攜帶方便的頭孢克洛緩釋片。同時本發明還提供了頭孢克洛緩釋片的制備方法。本發明的目的通過下述技術方案予以實現。一種含頭孢克洛活性成分的緩釋制劑，它是由頭孢克洛，選自丙烯酸樹脂n號，羥丙甲纖維素、乙基纖維素或甲基纖維素的緩釋基質、粘合劑、填充劑和其他輔料組成，其中頭孢克洛緩釋基質丙烯酸樹脂n號的重量fflg數比為1:0.1-1:0.01-0.1。本發明所述的緩釋基質為羥丙甲基纖維素，其粘度為4000-100000mPa.s。優選羥丙基甲基纖維素的粘度為100000mPa.s，4000和15000mPa.s，或4000和100000mPa.s的組合。本發明所述的粘合劑為濃度不低于50%的乙醇；填充劑為淀粉、乳糖或微晶纖維素。本發明的緩釋制劑，一般由下述重量mg數的原料組成:片芯組成頭孢克洛100-400mg丙烯酸樹脂n號3-1Omg羥丙曱纖維素4000-100000mPa.s5-80mg填充劑10-10Omg粘合劑10-lOOmg其他輔料0.001-5mg;包衣組成羥丙甲纖維素4000-100000mPa.s8-24mg二氧化鈥2-6mg滑石粉2-6mg吐溫一800.001-0.003mg鄰苯二曱酸二乙酯0.002-0.005mg制劑乙醇134-400mg。本發明優選的緩釋制劑，由下述重量的原料組成片芯組成頭孢克洛125-375mg羥丙甲纖維素100000mPa.s13-40mg丙烯酸樹脂n號3-6mg乳糖13-80mg50-75°/。乙醇溶液18-75ml硬脂酸鎂3-8mg包衣組成羥丙甲纖維素100000mPa.s8-24mg二氧化鈦2-6mg滑石粉2-6mg吐溫一800.001-0.003ml鄰苯二甲酸二乙酯0.002-0.005ml制劑乙醇134-400ml本發明更加優選的緩釋制劑，由下述重量的原料組成頭孢克洛羥丙曱纖維素100000mPa.s丙烯酸樹脂n號乳糖75%乙醇溶液硬脂酸鎂包衣處方為幾丙曱纖維素100000mPa.s二氧化鈦滑石粉吐溫一80鄰苯二曱酸二乙酯制劑乙醇本發明另一個更加優選的緩釋制劑頭孢克洛羥丙甲纖維素lOOOOOmPa.s丙烯酸樹脂n號乳糖聚維酮K3050%乙醇'溶液硬脂酸鎂包衣處方為羥丙曱纖維素lOOOOOmPa.s二氧化鈦滑石粉125mg13mg3mg13mg75ml3mg8mg2mg2mg0.001ml0.002ml134ml由下述重量的原料組成:375mg40mg6mg80mg8mg18mg8mg24mg6mg6mg吐溫一800.003ml鄰苯二曱酸二乙酯0.005ml制劑乙醇400ml本發明所述含頭孢克洛活性成分緩釋片的制備方法方法包括(1)原輔料處理將頭孢克洛、纖維素、丙烯酸樹脂n號、填充劑經萬能粉碎機粉碎。(2)預混合將填充劑、羥丙甲纖維素4000-lOOOOOmPa.s、丙烯酸樹脂n號、頭孢克洛加入到槽型混合機中，混合30-50分鐘；將處方量的粘合劑直接加入槽型混合機中，攪拌30~50分鐘，經U目搖擺制粒機制濕顆粒；濕顆粒于沸騰干燥機中，室溫干燥，根據顆粒情況干燥約35~50分鐘；整粒用14目篩網整粒；(3)總混將整過的顆粒加入V型混合機中，加入約一半時加入潤滑劑，混合15-30分鐘，壓片；(4)制備包衣液按處方量稱取纖維素于潔凈桶中，加入處方量的粘合劑邊加邊攪拌，再加入處方量的純化水，充分攪拌，再加入處方量的二氧化鈦、滑石粉、吐溫-80、鄰苯二甲酸二乙酯，攪拌均勻，備用；臨用前將包衣液用膠體磨充分研磨；(5)包衣將片芯加入包衣鍋中，預熱至401C,開機，噴漿進行包衣。本發明的頭孢克洛緩釋片經體外釋放度測定結果可知選擇不同的緩釋材料，所制得的緩釋片起到緩釋作用是不相同的。其中的丙烯酸樹脂n號為甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯以50:50的比例共聚而得(重量比)或甲基丙蟑酸與甲基丙烯酸甲酯共聚物等等。緩釋材料包括纖維素、乙基纖維素或取代甲基纖維素等等，優選羥丙甲纖維素；其粘度一般為4000-100000邁Pa.s優選為4000，100000或15000mPa，s，或他們的組合。例如4000mPa.s和15000mPa.s，或4000和lOOOOmPa.s的組合。特別優選的是100000mPa.s。本發明優選采用羥丙曱基纖維素(4000-100000mPa.s)遇水性介質(消化液)，片劑表面藥物很快溶解，然后片劑與水性介質交界處的膠體,由于水合作用而呈凝膠狀，在片劑周圍形成一道稠厚的凝膠屏障，內部藥物緩慢擴散至表面層而溶于介質中。因此，親水凝膠骨架片的釋藥過程是骨架溶蝕和藥物擴散的綜合效應，特別適合頭孢克洛活性成分的緩慢釋放。本發明還包括制劑中常用的藥用賦形劑，例如稀釋劑、粘合劑、潤滑劑等如乳糖、淀粉、聚乙烯吡洛烷酮、羥丙甲纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、硬脂酸鎂、硬脂酸、微粉硅膠等按一定比例與頭孢克洛、緩釋材料混合，按制劑常規方法制成緩釋片。本發明還包括制劑中常用的藥用賦形劑，例如稀釋劑、粘合劑、潤滑劑等如乳糖、淀粉、聚乙烯吡洛烷酮、羥丙曱纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、硬脂酸鎂、硬脂酸、微粉硅膠等按一定比例與頭孢克洛、緩釋材料混合，按制劑常規方法制成緩釋片。用本發明方法制備的頭孢克洛緩釋片的體外及體內相關試驗如下1、測定緩釋片體外釋放度的方法釋放度測定條件儀器ZRS-4藥物溶出儀，轉速50轉/分。分別于l、2、4、6、8、12、16、24小時取樣測定。測定方法采用紫外分光光度法，檢測波長244n邁。測定結果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由以上結果可知，選擇不同的緩釋材料，所制得的緩釋片在12-24小時內都能起到緩釋作用，釋放度結果均勻，沒有突釋現象。其符合2000年版藥典關于緩釋制劑的指導原則。2、頭孢克洛緩釋片的藥代動力學試驗樣品頭孢克洛緩釋膠嚢(申洛)規格187.5nig/粒，市售為湖北省武漢康誠醫藥銷售有限^^司。頭孢克洛緩釋片自制樣品(T)試驗方法比格犬2只，雄性，禁食16小時一只給予頭孢克洛緩釋片，一只給予頭孢克洛緩釋膠嚢。于早晨8:OO分別口服灌胃上述藥物，于藥后0.5,1，2，3，4.0，5,0，6.0，9.0，12.0，15.0和24.0小時分別采靜脈血3ml，離心分離血清。定量吸取動物的血清0.5ml,加入2ml二氯甲烷提取，離心，取下層有機相l.5ml，氮氣吹干，100yl流動相復溶，20jLil進樣，HPLC分析。用空白血清復管操作配制標準血清樣品，濃度分別為0，0.05,0.1,0.2,0.5，l和2jag/ml，作為標準曲線，處理方法同上。色譜條件固定相C1SODS柱，4.6x250mm，5n，流動相乙腈0.02M磷酸銨磷酸-30:70:0.18;柱溫30'CUV檢測波長250nm。結果血清標準曲線(0~2Hig/ml)的線性方程是C-0.026398A+47.72928(r=0.995)。回收率為81.5%藥時曲線見圖4;達峰時間分別為1和2小時；峰濃度分別為492.6和273.3ng/ml;AUC分別為1858.4和1628.2ngh/ml。緩釋片相對于緩釋膠嚢的生物利用度為87.6%。試驗結果表明兩條犬的緩釋效果不一致，吸收差異較大，試驗制劑膠囊的緩釋效果好一些。圖1實例1體外溶出度為緩釋12小時以上。圖2實例2體外溶出度為緩釋24小時以上。圖3實例3體外溶出度為緩釋24小時以上。圖4實例2頭孢克洛比格犬的藥代動力學試驗圖。具體實施例方式下面結合實施例對本發明做進一步的說明，實施例僅為解釋性的決不意味著它以任何方式限制本發明的范圍。具體實例如下實例1片芯處方規格125mg品名每片用量頭孢克洛125.00mg羥丙曱纖維素(4000和10萬級)13.00mg丙烯酸樹脂n號3.00mg乳糖13.00mg75%乙醇溶液75.Oml硬脂酸鎂3.00mg合計157.00mg包衣處方規格125mg品名每片用量羥丙曱纖維素(4000和10萬級)8.00mg二氧化鈦2.00mg滑石粉吐溫一80鄰苯二甲酸二乙酯制劑乙醇合計實例2片芯處方規格125mg品名頭孢克洛羥丙曱纖維素(IO萬級)丙烯酸樹脂n號乳糖75%乙醇溶液硬脂酸鎂合計.-包衣處方規格品名羥丙曱纖維素(IO萬級)二氧化鈦滑石粉吐溫一80鄰苯二甲酸二乙酯制劑乙醇2.00mgO.篇ml0.002ml134.40mg12.000mg每片用量125.00mg13.00mg3.00mg13.00mg75.Oml3.00mg157.00mg125mg每片用量8.00mg2.00mg2.00mg0.001ml0.002ml134.40mg合計:12.000mg實例3:品名頭孢克洛羥丙甲纖維素(IO萬級)丙烯酸樹脂n號乳糖聚維酮K3050%乙醇溶液硬脂酸鎂合計包衣處方規格°名羥丙甲纖維素(IO萬級)二氧化鈦滑石粉吐溫一80鄰苯二曱酸二乙酯制劑乙醇合計每片用量375.00mg復00mg6.00mg80.00mg(內加60.OOmg;外加20.OOmg)8.00mg18.00mg8.00mg517.00mg375mg每片用量24.OOmg6.OOmg6.OO邁g0.003ml0.005ml400.00mg36.000mg1-3實施例的制備工藝(1)原輔料處理將頭孢克洛、羥丙曱纖維素、丙烯酸樹脂n號、乳糖經萬能粉碎機粉碎。(2)預混合將乳糖、羥丙曱基纖維素、丙烯酸樹脂n號、頭孢克洛加入到槽型混合機中，混合30分鐘；將處方量的粘合劑直接加入槽型混合機中，攪拌30-50分鐘，經14目搖擺制粒機制濕顆粒；濕顆粒于沸騰干燥機中，室溫干燥，根據顆粒情況干燥約35~50分鐘；整粒用14目篩網整粒。(3)總混將整過的顆粒加入V型混合機中，加入約一半時加入潤滑劑，混合15分鐘，壓片；(4)制備包衣液按處方量稱取羥丙曱纖維素于潔凈桶中，加入處方量的制劑乙醇(95%)邊加邊攪拌，再加入處方量的純化水，充分攪拌，再加入處方量的二氧化鈦、滑石粉、吐溫-80、鄰苯二曱酸二乙酯，攪拌均勻，備用；臨用前將包衣液用膠體磨充分研磨；(5)包衣打開加熱器，引風，設置包衣機轉速。調節好噴漿速度、角度、霧化程度，將片芯加入包衣鍋中，預熱至40t:，開機，噴漿，進行包衣。盡管本發明結合它的專門的實施例已做了詳細的描述，但是很明顯對本
技術領域：
的熟練人來說仍能做出各種各樣的變化和改進，都不會偏離本發明的精神實質和保護范圍。權利要求1、一種含頭孢克洛活性成分的緩釋片，它是由頭孢克洛，選自丙烯酸樹脂II號，羥丙甲纖維素、乙基纖維素或甲基纖維素的緩釋基質、粘合劑、填充劑和其他輔料組成，其中頭孢克洛∶緩釋基質∶丙烯酸樹脂II號的重量mg數比為1∶0.1-1∶0.01-0.1。2、權利要求1所述的緩釋片，其中所述的緩釋基質為羥丙曱基纖維素，其粘度為4000-100000mPa.s。3、權利要求2所述的緩釋片，其中所述的羥丙基曱基纖維素的粘度為100000mPa.s,4000和15000mPa.s，或4000和100000mPa.s的組合。4、權利要求1所述的緩釋片，其中的粘合劑為濃度不低于50%的乙醇；填充劑為淀粉、乳糖或微晶纖維素。5、權利要求1所述的緩釋片，其特征是由下迷重量mg數的原料組成片芯組成頭孢克洛100-400mg丙烯酸樹脂n號3-10mg鞋丙曱纖維素4000-100000mPa.s5-80mg填充劑10-100邁g粘合劑10-100mg其他輔料0.001-5mg;包衣組成鞋丙甲纖維素8-24mg二氧化鈥2-6mg滑石粉2-6mg吐溫一800.001-0.003mg鄰苯二曱酸二乙酯0.002-0.005mg制劑乙醇134-400mg。6、如權利要求1所述的緩釋片，其特征是由下述重量的原料組成:片芯組成頭孢克洛羥丙曱纖維素100000mPa.:丙蹄酸樹脂n號乳糖50-75%乙醇溶液硬脂酸鎂包衣組成羥丙曱纖維素二氧化鈦滑石粉吐溫一80鄰苯二曱酸二乙酯制劑乙醇7、如權利要求1所述的緩釋片，片芯組成頭孢克洛羥丙甲纖維素100000mPa.s丙烯酸樹脂n號乳糖75%乙醇溶液硬脂酸鎂包衣處方為雍丙甲纖維素二氧化鈦滑石粉吐溫一80鄰苯二曱酸二乙酯制劑乙醇125-375mg13-40mg3-6mg13-80mg18-75ml3-8mg8-24mg2-6mg2_6mg0.001-0.003ml0.002-0.005ml134-400ml其特征是由下述重量的原料組成:125mg13mg3fflg13mg75ml3mg8mg2mg2mg0.OOlml0.002ml134ml7、8、如權利要求1所述的緩釋片，其特征是由下述重量的原料組成:片芯組成頭孢克洛375mg羥丙曱纖維素lOOOOOmPa.s40mg丙烯酸樹脂II號6mg乳糖80mg聚維酮K308mg50%乙醇溶液18mg硬脂酸鎂8mg包衣處方為羥丙甲纖維素24mg二氧化鈥6mg滑石粉6mg吐溫一800.003ml鄰苯二甲酸二乙酯0.005ml制劑乙醇400ml9、一種制備權利要求1-8任一項含頭孢克洛活性成分緩釋片的方法，其特征在于(1)原輔料處理將頭孢克洛、纖維素、丙烯酸樹脂n號、填充劑經萬能粉碎機粉碎。(2)預混合將填充劑、羥丙甲纖維素4000-100000mPa.s、丙烯酸樹脂n號、頭孢克洛加入到槽型混合機中，混合30-50分鐘；將處方量的粘合劑直接加入槽型混合機中，攪拌3050分鐘，經14目搖擺制粒機制濕顆粒；濕顆粒于沸騰干燥機中，室溫千燥，根據顆粒情況干燥約35-50分鐘；整粒用14目篩網整粒；(3)總混將整過的顆粒加入V型混合機中，加入約一半時加入潤滑劑，混合15-30分鐘，壓片；(4)制備包衣液按處方量稱取纖維素于潔凈桶中，加入處方量的粘合劑邊加邊攪拌，再加入處方量的純化水，充分攪拌，再加入處方量的二氧化鈦、滑石粉、吐溫-80、鄰苯二甲酸二乙酯，攪拌均勻，備用；臨用前將包衣液用膠體磨充分研磨；(5)包衣將片芯加入包衣鍋中，預熱至401C，開機，噴漿進行包衣。全文摘要本發明公開了含頭孢克洛活性成分的緩釋制劑，它是由頭孢克洛、丙烯酸樹脂II號、羥丙甲纖維素的緩釋基質、粘合劑、填充劑和其他輔料組成，其中頭孢克洛緩釋基質丙烯酸樹脂II號的重量比為1∶0.1-1∶0.01-0.1。本發明的頭孢克洛緩釋片在給藥后藥物能按要求緩慢持續釋放以維持有效血濃，從而達到長效作用。具有作用持久，毒副作用低，服藥次數少，以使最小劑量達到最大療效等特點，血藥濃度平穩，減少了不良反應的發生率，更適宜于廣大患者使用。文檔編號A61K31/545GK101352442SQ20081015132公開日2009年1月28日申請日期2008年9月16日優先權日2008年9月16日發明者龐東穎,楊福楨申請人:天津市中央藥業有限公司