專利名稱：：頭孢地尼分散片及其制備方法
技術領域：
：本發明屬于藥物制劑
技術領域：
，涉及頭孢地尼的改進藥物劑型，更具體地說是一種頭孢地尼分散片及其制備方法。頭孢地尼(Cefdinir)為口服第三代頭孢菌素，抗菌譜廣，對葡萄球菌和鏈球菌屬的抗菌作用與頭孢泊肟酯相仿，對腸桿菌科細菌的抗菌活性低于頭孢克肟2-4倍。腸球菌、銅綠假單胞菌和其他假單胞菌屬、不動桿菌屬等多數對本品耐藥。頭孢地尼主要用于治療由敏感菌引起的成人及兒童輕度至中度感染，包括呼吸道感染咽喉炎、扁桃體炎、急性支氣管炎、肺炎、急性鼻竇炎等輕中度皮膚及軟組織感染、急性中耳炎泌尿系統感染。眼科感染眼瞼炎、麥粒腫、瞼板腺炎等。抗菌作用對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌有廣范圍的抗菌鐠，特別是對G+、G-菌有廣鐠抗菌活性，可抑制90%~100%的臨床分離菌，比以往的口服頭孢菌素有更強的抗菌活性，其作用方式是殺菌性的。對多種細菌產生的p-內酰胺酶穩定，對P-內酰胺酶的產生菌也具有優異的抗菌活性。臨床主要適用于慢性支氣管炎急性發作、細菌性肺炎、上呼吸道感染、皮膚及軟組織感染等的治療，是一個高效、安全、方便的第三代頭孢類口服抗菌藥物。頭孢地尼為白色或微黃色結晶粉末，無臭或稍有異臭。在水/乙醇和乙醚中幾乎不溶。其化學名稱[6R-[6ot，7P(z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)—(肟基)乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸結構式如下
背景技術：
：<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>頭孢地尼現有片劑臨床療效有波動，由于溶解度不好，崩解和溶出緩慢，不能及時起效，生物利用度低，治療效果差。
發明內容本發明人經過了大量的摸索實驗，研制成頭孢地尼分散片，克服了現有頭孢地尼片劑起效慢、生物利用度低的局限性，提供一種質量穩定，崩解迅速、藥物溶出迅速、吸收速度快、生物利用度高、療效高，服用和攜帶方便的頭孢地尼散片。同時，本發明還提供了所述頭孢地尼分散片的制備方法。本發明的目的通過下述技術方案予以實現。一種頭孢地尼分散片，它是由治療有效量的頭孢地尼和藥用輔料組成，其特征在于所述的藥用輔料包括，崩解劑、促崩解劑、填充劑和其他輔料；其中以頭孢地尼50-100份計，所述崩解劑20-80份，促崩解劑2-10份，填充劑40-150份，其他輔料O.l-5份。本發明優選的頭孢地尼分散片，按頭孢地尼50-100份計，所述崩解劑25-70份，促崩解劑3-8份，填充劑60-130份，其他輔料0.2-3份。本發明所述的崩解劑為交聯聚維酮或羧甲基淀粉鈉，促崩解劑為微粉硅膠或十二烷基硫酸鈉，填充劑為淀粉、微晶纖維素或乳糖，其他輔料為阿斯巴甜和硬脂酸鎂。本發明所述其他輔料為阿斯巴甜0.2-0.8，硬脂酸鎂1-5。分散片的主要特點是吸收快，體內生物利用度高；適于劑量較大且口服不宜吞服的制劑。由于分散片的關鍵參數是它們在水中的崩解速度和分散均勻度，因此，要求分散片遇水后盡快地崩解成小顆粒，并形成均勻的混懸液，所以它與普通片最大的不同體現在處方設計上，選擇合適的藥用輔料是極為重要的，其中崩解劑的種類及用量對分散片的崩解、溶出效果至關重要，是首先要考慮的因素。本發明提供的頭孢地尼分散片藥用配方充分考慮到了此問題。本發明所用的填充劑包括有助于壓制粉末狀物質并使片劑具有一定強度的賦形劑如乳糖、淀粉、微晶纖維素、預膠化淀粉、磷酸氫鈣、甘露醇等等，優選乳糖、淀粉、微晶纖維素的一種或幾種的混合物。由于頭孢地尼不溶于水或乙醇，選擇了乳糖、微晶纖維素或淀粉和微晶纖維素作為填充劑。主要是因為乳糖在空氣中很穩定，不宜吸水，與大多數藥物不起作用，且可壓性較好，溶水后不產生教度，在片劑生產過程中易于操作掌握，有良好的溶出率。而微晶纖維素具有稀釋、黏合、崩解三重作用，吸水立刻膨脹加速片劑崩解，可以很好的解決頭孢地尼的問題。本發明所用的崩解劑為交聯聚維酮或羧甲基淀粉鈉或交聯聚乙烯吡咯烷酮、甘油酸鈉等等。崩解劑的作用在于使表面積增加，以使該片劑的活性成分非常迅速的釋放，提高溶出率及生物利用度。本發明優選交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮的一種或幾種的混合物組合使用。特別是羧曱基淀粉鈉具有較強的吸水性，但不完全溶于水，故對片劑有較好的崩解作用，但即使是同一崩解劑，用量上的差異也可能會對分散片的崩解行為產生截然相反的效果。例如CMS-Na作為一種高效的快速崩解劑，具有良好的吸水性和膨脹性，充分膨脹后體積可增大200-300倍。當控制其用量在7%以內時，可發揮最佳崩解作用，且不在水中形成黏性溶液而阻礙片劑繼續崩解。而高于8n/。的用量會使CMS-Na在水中粘結并在片子表面形成水化膜，反而阻止了水分的滲入，減緩片劑的崩解。因此選擇適當的比例是很重要的，用之不當將會延長崩解時間，促崩解劑微粉硅膠，它不僅可改善粉末、顆粒的流動性，且因其硅醇基的強極性和親水性，有利于水分滲入片劑，能顯著提高難溶性藥物的溶出速率。微粉硅膠一般在科研上用做助流劑，用量一般不超過片重的1%。本發明的分散片將其用量提高到6-10%。分散片一般在水中崩解或分散后服用，為減少服藥時的砂礫感，常在填充劑中加入水溶性較好的甘露醇等改善口感。另外，合適的填充劑可對崩解劑產生協同作用，常采用溶脹性好的填充劑，如^t晶纖維素(MCC)、處理瓊脂等。本發明所用的潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠的一種或幾種，主要是因為微粉硅膠不僅起潤滑作用，還能促進片劑崩解；硬脂酸鎂則可以減少片子與模圏的摩擦力，使片子光潔美觀。本發明的頭孢地尼分散片在經過上述的實驗與分析比較后，確定的優選組成是按治頭抱地尼50份計，所述崩解劑31.25份，促崩解劑3份，填充劑62.5份，阿斯巴甜O.25份，硬脂酸鎂l.5份。本發明另一個特別優選的頭孢地尼分散片，按治療有效量的頭孢地尼100份計，所述崩解劑62.5份，促崩解劑6份，填充劑125份，阿斯巴甜0.5份，硬脂酸鎂3份。本發明所述的頭孢地尼分散片制備方法，其特征在于，按處方量稱取促崩解劑與其他輔料遞加混合，混合后過60目篩一遍；然后再將處方量的填充劑、頭孢地尼、崩解劑混合均勻，依次加入到V型混合機中混合40-60分鐘，出料，同時過60目篩，壓片，壓力控制在保持片劑硬度為2-15公斤即得。本發明的頭孢地尼分散片與現有普通片劑相比，所顯示出的積極效果在于(1)具有與原氨基頭孢類口服劑完全不同的結構，口服吸收性良好。對氨基頭孢類口服劑幾乎無效的革蘭氏陰性菌及產生P-內酰胺酶的耐藥性菌也顯示可與第三代注射劑相媲美的強抗菌效力。能夠改善主藥的溶解度，即遇水后能迅速形成粘性沉懸液，可在胃腸道迅速崩解分散形成細小顆粒，^^藥物分布面積增大，吸收點增多，避免普通片劑和膠嚢在胃腸道局部藥物濃度過高，刺激胃黏膜等缺點。(2)較原有藥物用量低，血藥濃度持續性良好。具有極強的崩解和溶出性能，口服后能迅速崩解，并均勻分散成細小顆粒，具有普通片無法比擬的崩解和溶出性能力，實現了藥物迅速吸收，快速起效的功能，改善難溶性藥物的生物利用度，以最小的劑量發揮最大藥效，降低藥物的毒副作用，提高了人體的生物利用度，(3)無前體藥物常有的苦味，易制成小兒用細粒制劑。由于增加了溶解度可制成不同的口服液體制劑或注射劑，提高了患者的適應性，滿足了臨床的需要。另一方面，如果從目前主要口服抗菌劑新喹諾酮類藥物，由于安全性原因而幾乎不能用于小兒這一點來考慮，可以說，頭孢地尼對治療小兒感染貢獻極大。(4)對金黃色葡萄球菌等廣泛的革蘭氏陽性菌、陰性菌、多種耐藥菌均顯示強抗菌效力，適用于口服對象疾病的90%,由于與頭孢克肝一樣可原型吸收，故亦適于制成小兒制劑。(5)本發明的頭孢地尼分散片采用干法制片，其特點在于，具有可壓性好，穩定高的優點。下面以市售頭孢地尼膠嚢與本發明的頭孢地尼分散片的比較實驗進一步說明本發明的積極效果本發明的頭孢地尼散片口服后能迅速崩解，其有效成分頭孢地尼在15分鐘時累積溶出率為102.0%以上。比較而言，頭孢地尼膠嚢的累積溶出率為98.3%。1、頭孢地尼分散膠囊與頭孢地尼片的崩解情況比較分散均勻性的測定取2片頭孢地尼分散片或普通頭孢地尼膠嚢，分別置于100ml水中振搖，在201C士1X:的溫度下，3分鐘應全部崩解且達到均勻分散狀態，通過2號篩。試驗結果見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>2、頭孢地尼分散片與頭孢地尼膠嚢溶出情況比較本發明的頭孢地尼分散片的溶出度測定，按照中國藥典2000版二部附錄XC第三法取樣，用高效液相色譜儀測定供試樣品的累積溶出百分率(%)。試驗結果表l:表1頭孢地尼分散片與頭孢地尼膠嚢的溶出度比較<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>101.4103.2頭孢地尼膠嚢0.91%37.5%86.3%98.3%表1和圖1顯示了頭孢地尼分散片和頭孢地尼膠嚢的溶出性能比較結果。試驗結果表明，頭孢地尼分散片10分鐘溶出率高達80%以上，更優選可到達90%以上，明顯優于普通片。圖1為頭孢地尼分散片與膠嚢的溶出比較圖。具體實施例方式通過下面給出的具體事實例，可以進一步清楚地了解本發明，但它們不是對本發明的限定。實施例1規格50mg品名每片量頭孢地尼50.00mg交聯聚維酮(PVPP)31.25mg微晶纖維素(MCC)62.50mg阿斯巴甜0.25mg微粉硅膠3.GQmg硬脂酸鎂1.50mg合計148.50mg實施例2規格0.lg品名頭孢地尼交聯聚維酮(PVPP)微晶纖維素(MCC)阿斯巴甜每片量100.00mg62.50mg125.00mg0.50mg實施例3實施例4實施例微粉硅膠硬脂酸鎂合計i規格50mg品名頭孢地尼交聯聚維酮(PVPP)微晶纖維素(MCC)阿斯巴甜微粉硅膠硬脂酸鎂合計規格0.lg品名頭孢地尼交聯聚維酮(PVPP)微晶纖維素(MCC)阿斯巴甜微粉硅膠硬脂酸鎂合計規格70mg品名頭孢地尼交聯聚維酮(PVPP)6.00mg3.00mg297mg每片量50.00mg31.25mg62.50mg0.25mg3.00mg1.50mg148.50mg每片量100.00mg62.50mg125.00mg0.50mg6.00mg3.00mg297mg每片量70.00mg35mg微晶纖維素(MCC)70mg阿斯巴甜微粉硅膠硬脂酸鎂0.45mg4.5.00mg2.0mg實施例6規格80mg品名頭孢地尼羧曱基淀粉鈉乳糖阿斯巴甜十二烷基硫酸鈉硬脂酸鎂每片量70.00mg0.45mg4.5.00mg2.0mg70mg35mg實施例1-6的制備方法:按處方量稱取促崩解劑與其他輔料遞加混合，混合后過60目篩一遍；然后再將處方量的填充劑、頭孢地尼、崩解劑混合均勻，依次加入到V型混合機中混合40-60分鐘，出料，同時過60目篩，采用干法制粒壓片，壓力控制在保持片劑硬度為5公斤即得。在詳細說明的較佳實施例之后，熟悉該項技術人士可清楚地了解，在不脫離上述申請專利范圍與精神下可進行各種變化與修改，凡依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與^"飾，均屬于本發明技術方案的范圍。且本發明亦不受限于說明書中所舉實例的實施方式，權利要求1、一種頭孢地尼分散片，它是由治療有效量的頭孢地尼和藥用輔料組成，其特征在于所述的藥用輔料包括，崩解劑、促崩解劑、填充劑和其他輔料；其中以頭孢地尼50-100份計，所述崩解劑20-80份，促崩解劑2-10份，填充劑40-150份，其他輔料0.1-5份。2、如權利要求1所述的頭孢地尼分散片，其中按頭孢地尼50-IOO份計，所述崩解劑25-70份，促崩解劑3-8份，填充劑60-130份，其他輔料0.2-3份。3、如權利要求1或2所述的頭孢地尼分散片，其特征在于所述的崩解劑為交聯聚維酮或羧曱基淀粉鈉，促崩解劑為微粉硅膠或十二烷基硫酸鈉，填充劑為淀粉、微晶纖維素或乳糖，其他輔料為阿斯巴甜和硬脂酸鎂。4、如權利要求1或2所述的頭孢地尼分散片，其特征在于，所述其他輔料為阿斯巴甜0.2-0.8，硬脂酸鎂1-5。5、如權利要求1所述的頭孢地尼分散片，其特征在于按頭孢地尼50份計，所述崩解劑31.25份，促崩解劑3份，填充劑62.5份，阿斯巴甜0.25份，硬脂酸鎂l.5份。6、如權利要求1所述的頭孢地尼分散片，其特征在于按頭孢地尼100份計，所述崩解劑62.5份，促崩解劑6份，填充劑125份，阿斯巴甜0.5份，硬脂酸鎂3份。7、一種制備權利要求1-6任一項所述頭孢地尼分散片的方法，其特征在于，按處方量稱取促崩解劑與其他輔料遞加混合，混合后過60目篩一遍；然后再將處方量的填充劑、頭孢地尼、崩解劑混合均勻，依次加入到V型混合機中混合40-60分鐘，出料，同時過60目篩，干法制片，壓力控制在保持片劑硬度為2-15公斤即得。全文摘要本發明提供了頭孢地尼分散片及其制備方法，其中含有效量的頭孢地尼和藥用輔料，該輔料中包含崩解劑和促崩解劑微粉硅膠，按頭孢地尼100份計，崩解劑用量為2～60份，促崩解劑微粉硅膠的用量為0.1～45份；本發明的頭孢地尼散片口服后能迅速崩解，其有效成分頭孢地尼在15分鐘時累積溶出率為102.0％以上。比較而言，頭孢地尼膠囊的累積溶出率為98.3％。并均勻分散成細小顆粒，具有普通片無法比擬的崩解和溶出性能力，實現了藥物迅速吸收，快速起效的功能，提高了人體的生物利用度。文檔編號A61K31/546GK101352424SQ20081015132公開日2009年1月28日申請日期2008年9月16日優先權日2008年9月16日發明者龐東穎,楊福楨申請人:天津市中央藥業有限公司