專利名稱：：一種含有原小檗堿型生物堿的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發明屬于醫藥
技術領域：
，尤其涉及一種含有原小檗堿型生物堿的藥物組合物。技術背景原小檗堿(protoberberine)型生物堿系指苯甲基四氫異喹啉衍變而來，代表類型為原小檗堿又名黃連素(Berberine)、四氫黃連堿(Tetrahydrocoptisine)、甲基黃連堿(worenine)、藥根堿(jatrorrhizine)、巴馬汀(palmatine)、木蘭花石咸(m昭noflorme)等。原小檗堿型生物堿具有抗菌、鎮痛和降糖作用是臨床常用的藥理作用。如原小檗堿類生物堿在制備抗耐藥菌藥物中的用途(參見申請號為200710066144.7)、原小檗堿型衍生物對皮膚絲狀真菌的真菌表現為體外殺菌活性(參見申請號為98813989.8)。有人又發現了原小檗堿在治療精神活性物質依賴復吸藥物屮的應用(參見申請號為200410099287.4)。關于原小檗堿型生物堿的應用主要用在抗菌藥與清熱解毒方面。原小檗堿型生物堿代表物小檗堿具有抗菌、降壓、擴冠及興奮平滑肌的作用。小檗堿的鹽酸鹽(俗稱鹽酸黃連素)己廣泛用于治療胃腸炎、細菌性痢疾等，對肺結核、猩紅熱、急性扁桃腺炎和呼吸道感染也有一定療效。目前原小檗堿型生物堿的生產與制備己經相當成熟，己經出現大量應用原小檗堿型生物堿單體如小檗堿又稱黃連素的技術。鹽酸小檗堿作為抗菌藥在臨床上己應用多年，其療效確切，為一種廣譜抗菌藥物。但研究表明人口服鹽酸黃連素片劑，7天后，其血藥濃度谷值僅約為0.3叱丄—1，而尿藥濃度則達80嗎丄"。同時，累積尿藥排泄量數據表明，口服給藥后原形藥物的尿排量僅為總量的0.013%，進而揭示小檗堿在人體口服吸收差、生物利用度低，影響療效，因而在實踐中廣泛應用將產生困難。酚酸類或醛類、是指具有以苯甲酸為母核，或以桂皮酸為母核，或以苯乙酸為母核的酚酸類化合物。中藥酚酸類化合物廣泛分布在藥用植物中。如原兒茶酸(protocatechuicacid)是以苯甲酸為母核的代表物；原兒茶醛是以苯甲醛為母核的代表物；而從肉桂中提取分離得到的桂皮酸和桂皮醛也為酚酸或醛類。阿魏酸(femlicacid)是以桂皮酸為母核的酚酸類成分的代表，從丹參中分離得到丹參酸B(紫草酸B，UthospermicacidB)，它是由兩分子咖啡酸與兩分子丹參素縮合而成。近些年來關于中藥酚酸類化合物研究很多，它們具有很強的藥理學活性，如清除自由基、抗炎、抗病毒、免疫調節、抗凝血及抗腫瘤作用已引起了越來越多的重視。其中原兒茶醛能顯著提高耐缺氧能力和增加冠脈流量，試驗也證明原兒茶醛體外及體內給藥，對于致聚劑ADP誘導的小鼠、家兔血小板聚集性能上均有明顯的抑制作用。研究表明丹皮酚能明顯對抗心律失常的發生，縮短其持續時間，保護再灌注造成心肌損傷，降低心肌梗塞范圍。也可以參見申請號200410067903.8專利中關于丹酚酸B中的醫藥用途。研究表明，心肌缺血再灌注過程中，許多因素參與心肌損傷及心律失常的產生，其中氧自由基的產生是重要的原因之一。而中藥酚酸類化合物作為天然產物中有效的自由基清除劑，已經引起了很多人的重視。經檢索，尚未發現關于原小檗堿與酚酸類或醛類組合物應用于心腦血管疾病方面的相關報道，因此開發一種生物利用程度高、對預防與治療心腦血管疾病療效顯著的心腦血管疾病藥物相當有必要。
發明內容為了解決
背景技術：
中存在的上述技術問題，本發明提供了一種在預防與治療心腦血管疾病方面具有明顯的協同作用，更容易控制生產成本和產品質量，制劑穩定性和均一性好，產品質量可控，生物利用度高的含有原小檗堿型生物本發明的技術解決方案是本發明提供了一種含有原小檗堿型生物堿的藥物組合物，其特殊之處在于所述含有原小檗堿型生物堿的藥物組合物包括原小檗堿型生物堿和酚酸類或醛類化合物的組合或者原小檗堿型生物堿和酚酸類或醛類衍生物的組合。含有原小檗堿型生物堿的藥物組合物的原小檗堿型生物堿與酚酸類或醛類化合物的重量比為l:550:1，優選重量比為l:230:1，更優選為1:l20:1。上述原小檗堿型生物堿以小檗堿([C20H18NO4]+)計的含量為50%以上，優選為卯％以上，更優選為98%以上。上述酚酸類或醛類化合物的酚酸類或醛類含量為80%以上，優選為95%以上，更優選為98%以上。一種含有原小檗堿型生物堿的藥物組合物的藥物制劑，其特殊之處在于該藥物制劑包括含有原小檗堿型生物堿的藥物組合物和藥學上可接受的輔劑。卜.述輔劑可以是藥學上可以接受的載體、賦形劑、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑的一種或者幾種的組合。上述賦形劑可以是水、生理鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇或其類似物及其組合c本發明的優點是1、在預防與治療心腦血管疾病方面具有明顯的協同作用。本發明將傳統的屮醫藥學與現代科學技術進行結合，通過無數次工藝試驗研究與藥效學試驗將原小檗堿型生物堿與酚酸類或醛類進行組合，并制成制劑，驚人的發現在預防與治療心腦血管疾病方面具有明顯的協同作用，尤其在治療抗心律失常方面療效更為卓著，而且原小檗堿型生物堿在體內的血藥濃度高于小檗堿單獨，小檗堿與阿魏酸組合后，在體內的吸收幾乎沒有滯后時間，吸收程度比單用小檗堿好，藥物各成分具有明顯的增效協同作用。2、產品質量可控、生物利用程度高。本發明明確了有效藥物成分，并減少了不必要的無效成分，因此更容易控制生產成本和產品質量，而且作用機理明確，制劑穩定性和均一性好，產品質量可控，生物利用度高。具體實施方式本發明的藥物組合物中含有原小檗堿型生物堿與酚酸類或醛類化合物的組合，在本文中簡稱復方原小檗堿。本發明的酚酸或醛類化合物，如原兒茶醛、肉桂酸、阿魏酸、桂皮醛等也可以通過有機合成領域的技術人員所熟知合成技術合成制備的具有治療心腦血管的酚酸類化合物。本發明的藥物組合物中有效成分的配比可以根據有效成分的活性來確定，一般原小檗堿型生物堿與酚酸類或醛類的重量比為1:550:1，優選為1:230:1，更優選為1:120:1。在本發明具體實施例一中合適的配比為原小檗堿型生物堿15mg/kg，酚酸類代表化合物原兒茶醛為3mg/kg，即原小檗堿型生物堿原兒茶醛的重量之比為5:1;原小檗堿型生物堿15mg/kg，肉桂酸為0.9mg/kg，即原小檗堿型生物堿肉桂酸的重量之比為16.7:1;原小檗堿型生物堿15mg/kg，阿魏酸0.9mg/kg，即原小檗堿型生物堿阿魏酸的重量比為16:1;原小檗堿型生物堿15mg/kg，桂皮醛1.5mg/kg、即原小檗堿型生物堿桂皮醛的重量比為10:1;原小檗堿型生物堿15mg/kg，丹參酸乙1.0mg/kg，即原小檗堿型生物堿丹參酸B的重量比為15:1。通過一系列試驗氯仿對小鼠室顫的影響、氯化鈣對小鼠室顫的影響以及對抗腎上腺素誘發的家兔心律失常的作用，證明復方原小檗堿能明顯的抗心律失常作用。本發明提供了一種治療心腦血管疾病的藥物制劑，其包含本發明上述的藥物組合物以及藥學上可以接受的輔劑。藥學上可以接受的輔劑包括藥學上可以接受的載體、賦形劑、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑等，它們與活性成分相容。運用藥學上可以接受的輔劑制備藥物制劑對本領域普通技術人員來講是公知的。本發明的制劑可以為單位劑量形式，如片劑、丸劑、膠囊(包括持續釋放或延遲釋放形式)、粉劑、混旋劑、顆粒劑、酊劑、糖漿劑、乳液劑、懸浮劑、針劑、凍千粉針劑等劑型，以及各種緩釋劑型，從而適合各種給藥形式，例如口服、非腸道注射、粘膜、肌肉、靜脈內、皮下、皮內等的給藥形式。其中載體、賦形劑、稀釋劑為藥學上可以接受的并與活性成分相容，可以選用的賦形劑優選但不僅限于水、生理鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇或其類似物及其組合。本發明還提供了一種含有原小檗堿型生物堿的藥物組合物在治療心腦血管疾病的藥物中的應用，優選為抗凝血、心律失常、動脈粥硬化的預防與治療。優選參照本發明的藥物組合物制成相應的制劑給藥，也可以參照本發明藥物組合物的成分在制劑中的比例和給藥劑量，同時給藥這些藥物，或者在能夠不影響其中成分協同作用的一段時間內，分別給藥這些藥物。給藥的劑量和形式一般由一事根據患者的具體情況(如年齡、體重、性別、患病時間、身體狀況等)確定。一般而言，以藥物組合物或藥物制劑中原小檗堿型生物堿計，給藥的劑量為0.01-50mg/kg患者體重，優選為0.1-30mg/kg，優選為l-20mg/kg。在本發明的一個具體實施例中，給藥劑量為原小檗堿型生物堿15mg/kg，酚酸類(桂皮醛)為1.5mg/kg，給藥的形式根據各種藥物制劑的劑型來確定，適合的給藥形式有口服，非腸道注射、粘膜、肌肉、靜脈內、皮下、皮內或經過皮膚等給藥形式，優選口服、注射的給藥形式。為了便于理解，以下將通過具體的實施例對本發明進行描述。實施例一復方黃桂片的制備(黃連素與桂皮醛)1.1處方鹽酸黃連素100g桂皮醛10g13-環糊精80g乳糖80g微晶纖維素40g交聯PVP25g3%PVPK30乙醇溶液50ml硬脂酸鎂3g制成1000片1.2制備方法稱取處方量的卩-環糊精加200ml蒸餾水混合均勻，加熱至完全溶解，放置室溫，加入桂皮醛混合，充分振搖，攪拌3小時后，置(2-5°C)冰箱中冷藏過夜，抽濾。包合物用少量蒸餾水洗滌，抽干；再用少量的乙醚洗滌抽干。40°C下真空減壓干燥，五氧化二磷作為吸水劑，干燥3個小時，即得粉末狀的包合物，備用。將處方中的黃連素與包合物分別過80目篩，混合均勻，備用；將處方中的乳糖、微晶纖維素、交聯PVP分別過80目篩，混合均勻，然后與黃連素與包合物的混合物混合均勻，以3。/。PVPK30乙醇溶液制軟材，20目篩制粒，60。C鼓風干燥2小時，18目篩整粒，加入適量的硬脂酸鎂混合均勻，壓片，包糖衣，即得。實施例二復方黃魏片(黃連素+阿魏酸)2.1處方鹽酸黃連素阿魏酸乳糖微晶纖維素交聯PVP3%PVPK30乙醇溶液"硅膠lOOg&25g80g40g25g45ml4g制成1000片2.2制備方法將處方中的黃連素與阿魏酸分別過100目篩，混合均勻，備用；將處方中:L糖、微晶纖維素、交聯PVP素分別過100目篩，混合均勻，然后與黃連素,:巧lh7阿魏酸的混合物混合均勻，以3。/。PVPK30乙醇溶液制軟材，20目篩制粒，60即得。燥2小時，18目篩整粒，加入適量的硬脂酸鎂混合均勻，壓片，包衣，:方黃原注射液(黃連素與原兒茶醛)3.1處方/1"鹽酸黃連素;堿([C20H18NO4]+計98,5M)原兒茶醛亞硫酸鈉EDTA-2Na25g10g2gl注射用水加至2000mlMS~~1000支3.2制作方法將處方量的黃連素加入到1600ml注射用水中，加熱攪拌至全溶，然后加入處方量的亞硫酸鈉與EDTA-2Na攪拌溶解，加/^.處方量的原兒茶醛，攪拌至溶，用稀鹽酸調節pH值為7.82(7.5-8.0)，加入活性炭，70-8(TC攪拌20min，精濾脫碳，以注射用水定容至全量，中間體檢測合格后，灌裝，2ml/支，115"C滅菌30min.檢漏、燈檢、即得。實施例四含有原小檗堿型生物堿組合物的制劑的藥效學試驗1、實驗材料1.1)動物昆明種小白鼠10-16g，雌雄各半，由西安交通大學醫學院實驗動物中心提供。質量合格證號陜醫動證字07-008。豚鼠，早$各半，體重200-220g，西安交通大學醫學院實驗動物中心提供。質量合格證陜醫動證字08-123號。新西蘭品系大白兔，早纟各半，體重1.8-2.2kg，質量合格證陜醫動證字08-18口-巧。1.2)藥品實施例一中的復方黃桂片，由西安新通藥物研究有限公司提供，批號070625規格100mg/片(每片含黃連素100mg，桂皮醛10mg)。用法用量臨床上60kg體重每日吃3次，每次3片。計算成人日用量為9()0mg/60kg體重/241r^l5mg/kg體重/24h。臨用前用蒸餾水配制成10mg/ml的溶液。生理鹽水陜西省康樂制藥廠批號071116心得安片(鹽酸普萘洛爾)江蘇常州制藥廠批號200710503規格10mg/片，臨用前加入蒸餾水配成10mg/ml溶液鹽酸腎上腺素武漢制藥股份集團有限公司批號0701225lmg/ml氯仿、氯化鈣、氯化鋇均為分析純，西安化學試劑廠2、對氯仿所致小鼠室顫的影響小鼠100只，6早各半，隨機分為5組，每組20只，分別為生理鹽水組、心得安、復方黃桂片大劑量組、復方黃桂片中劑量組、復方黃桂片小劑量組，連續灌胃給藥或生理鹽水5天，末次給藥1小時后，將小鼠放置在倒置的500ml燒杯中，燒杯內放有3ml氯仿的棉球，以后每換一只小鼠，再添加氯仿0.5ml，至呼吸停止，立即取出，開胸，肉服觀察心室顫動(VF)的發生率。試驗結果進行統計學處理，結果見表l。表l對氯仿所致小鼠室顫的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>試驗結果表明陽性對照組(心得安)與復方黃桂片各劑量組相比均能顯著對氯仿所致小鼠室顫有明顯的抑制作用。(PO.Ol，P<0.05)3、復方原小檗堿對氯化鈣誘發小鼠室顫的影響小鼠60只，S早各半，隨機分為5組，每組12只，分別為生理鹽水組、心得安、復方黃桂片大劑量組、復方黃桂片屮劑量組、復方黃桂片小劑量組，連續灌胃給藥或生理鹽水5天，末次給藥1小時后，分別尾靜脈注射氯化鈣13()mg/kg，5s內注完，比較各組死亡數，實驗結果進行統計學處理，結果見表2。表2復方原小檗堿片對氯化f丐誘發小鼠室顫的影響組別劑量死亡率(％)生理鹽水—83.5心得安2025.0"復方黃桂片大劑Jt組3025.0峙復方黃桂片中劑it組1533"復方黃桂片小劑it組7.555.3與生理鹽水比較><0.05**P<0.01實驗結果表明復方黃桂片大劑量、中劑量組對氯化鈣引起的室顫具有明顯的對抗作用(P<0.05，PO.Ol)，大劑量組與心得安(20mg/kg)作用相當。4、不同的復方原小檗堿對抗腎上腺素誘發的家兔心律失常作用觀察腎上腺素誘發豚鼠心率失常心電圖。豚鼠64只，隨機分為8組，生理鹽水組、心得安溶液組、復方原小檗堿(小檗堿+原兒茶酸100mg+20mg)組、復方原小檗堿(小檗堿+肉桂酸100mg+6mg)組、復方原小檗堿(小檗堿型+阿魏酸1()0mg+6.25mg)組、復方原小檗堿(小檗堿+桂皮醛100mg+10mg)組、復方原小檗堿(小檗堿+丹參酸乙100mg+4mg)組。以上藥物均以蒸餾水配制成H)mg/ml,除生理鹽水組外，心得安溶液組每次灌胃2ml/kg，其余各組每次灌胃1.5ml/kg。1次/d，共3次。第3次灌胃lh后，20。/。烏拉坦5ml/kg腹腔麻醉。豚鼠四肢安插針狀電極，電壓lmV為10mm，紙速25mm/s。描記2:l導正常心電圖。剪開豚鼠上肢皮膚，暴露靜脈，快速注入腎上腺素，0.3ml/kg。立即描記心電圖，記錄時間分別為即時、15s、30s、1.5min、2min，此后每分鐘記錄1次，直至心律恢復正常。記錄期前收縮和室速出現時間、心律失常持續時間，進行統計學處理。結果見表3不同的復方原小檗堿對抗腎上腺素誘發的家兔心律失常作用<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>與生理鹽水組比較*P<0.05，"P<0.01,*"P<0.001實驗結果表明小檗堿組與肉桂酸組與生理鹽水在推遲室早和室速發生的時間，以及心律失常持續時間相比較沒有明顯差異。不同的復方原小檗堿和陽性對照組(心得安)均能推遲室早和室速發生的時間，與生理鹽水組比較有差異(PO.05);均能明顯縮短心律失常持續時間，與生理鹽水組比較具有非常顯著的差異(P<0.001)，表明原小檗堿型生物堿與不同的酚酸類組合均有抗心律失常的作用，而且明顯的高于小檗堿與肉桂酸。再次表明本發明的組合物具有增效協同的作用。實施例五含有原小檗堿型生物堿組合物的制劑的藥代學試驗鹽酸小檗堿標準品中國藥品生物制品檢定所批號110713-200208鹽酸黃連素上饒新星制藥有限公司規格lOOmg批號20070604實施例二中的復方黃魏片由西安新通藥物研究有限公司提供規格lOOmg批號070806新西蘭品系大白兔，早$各半，體重1.8-2.2kg，質量合格證陜醫動證字08-18號。采用HPLC法測定復方黃魏片中以及鹽酸黃連素中的小檗堿在家兔中的血漿藥物濃度。具體的藥代動力學參數見表4。表4復方黃魏片以及鹽酸黃連素中的小檗堿的藥代動力學參數(n=6，x±s)參數單位復方黃魏片中小檗堿鹽酸黃連素中小檗堿(黃連素+阿魏酸)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>結論從表中可以看出，復方黃魏片(黃連素+阿魏酸)中小檗堿在家兔體內的吸收提前,單用小檗堿時候，小檗堿在體內的吸收有一個滯后吋間(Lagtime)復方黃魏片中的小檗堿在體內幾乎沒有滯后時間。復方黃魏片及小檗堿單制劑口服均可吸收，且達到一定濃度，經t檢驗，Ka、T1/2(ka)、AUC有顯著差別(P<0.05)，說明小檗堿與酚酸類組合后，小檗堿的吸收比單用小檗堿的效果好。權利要求1、一種含有原小檗堿型生物堿的藥物組合物，其特征在于所述含有原小檗堿型生物堿的藥物組合物包括原小檗堿型生物堿和酚酸類或醛類化合物的組合或者原小檗堿型生物堿和酚酸類或醛類衍生物的組合。2、根據權利要求1所述的含有原小檗堿型生物堿的藥物組合物，其特征在于所述含有原小檗堿型生物堿的藥物組合物的原小檗堿型生物堿與酚酸類或醛類化合物的重量比為l:550:1，優選重量比為l:230:1，更優選重量比為1:120:1。3、根據權利要求2所述的含有原小檗堿型生物堿的藥物組合物，其特征在于所述原小檗堿型生物堿以小檗堿([C20H18NO4]+)計的含量為50%以上，優選為90%以上，更優選為98%以上。4、根據權利要求2所述的含有原小檗堿型生物堿的藥物組合物，其特征在于所述酚酸類或醛類化合物中酚酸類或醛類含量為80%以上，優選為95%以上，更優選為98%以上。5、一種含有原小檗堿型生物堿的藥物組合物的藥物制劑，其特征在于所述藥物制劑包括含有原小檗堿型生物堿的藥物組合物和藥學上可接受的輔劑。6、根據權利要求5所述的含有原小檗堿型生物堿的藥物組合物的藥物制劑，其特征在于所述藥學上可接受的輔劑可以是藥學上可以接受的載體、賦形劑、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑的一種或者幾種的組合。7、根據權利要求6所述的含有原小檗堿型生物堿的藥物組合物的藥物制劑，其特征在于所述賦形劑可以是水、生理鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇或其類似物及其組合。全文摘要本發明涉及一種含有原小檗堿型生物堿的藥物組合物，該藥物組合物包括原小檗堿型生物堿和酚酸類或醛類的組合或者原小檗堿型生物堿和酚酸類或醛類衍生物的組合以及藥學上可接受的輔劑，本發明提供了一種在預防與治療心腦血管疾病方面具有明顯的協同作用，更容易控制生產成本和產品質量，制劑穩定性和均一性好，產品質量可控，生物利用度高的含有原小檗堿型生物堿的藥物組合物。文檔編號A61K31/4375GK101327215SQ200810150509公開日2008年12月24日申請日期2008年7月31日優先權日2008年7月31日發明者張登科申請人:張登科