專利名稱：含有左旋雷貝拉唑的藥物組合物及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種含有左旋雷貝拉唑的藥物組合物及其在治療活動性十二指
腸潰瘍、良性活動性胃潰瘍、侵蝕性或潰癡性的胃食管返流癥(GERD)、幽門
螺旋桿菌陽性的十二指腸潰瘍或侵蝕性/潰瘍性胃一食管返流癥的維持期治療
中的應用。
背景技術：
雷貝4立唑鈉(Rabeprazole Sodium, E3810, LY307640 )是雷貝4立唑的藥 用鈉鹽屬于苯并咪唑類質子泵抑制劑，通過抑制胃粘膜壁細胞的H+/K+-ATP酶 抑制胃酸分泌，斷了胃酸分泌的最終步驟。其腸溶片是日本衛材公司開發的 新品種，商品名為Pariet⑧，于1997年首先在日本上市，1999年本品已在美國 和瑞典上市。臨床上主要用于治療胃潰瘍，十二指腸潰瘍，吻合口潰瘍，反流 對食管炎，卓-艾氏綜合癥等適應癥。注射用雷貝拉唑鈉于2004年7月在印度 上市，規格為20mg,以雷貝拉唑鈉計，生產公司為印度Cipla制藥有限公司， 商品名Rabicip-1. V.。
左旋雷貝拉唑為雷貝拉唑的左旋體化學名為S- (-) -2- [ [ [4- (3-曱氧基丙 氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-lH苯并咪唑，中國專利 (200710146360.2 )公開了制備S-(-)雷貝拉唑的方法，但未公開將其制成可供 臨床使用的制劑。國內尚無左旋雷貝拉唑制劑的相關報導。
發明內容
臨床研究表明雷貝拉唑具有很好的通過抑制胃粘膜壁細胞的H+/K+-ATP酶 抑制胃酸分泌的作用，但也存在不小的不良反應。本發明人通過對雷貝拉唑的左 旋體進行藥代動力學、藥效學等試驗研究，意外地發現左旋雷貝拉唑藥代動力 學特征優于右旋雷貝拉唑和消旋雷貝拉唑，且左旋雷貝拉唑胃內pH維持在4以 上的時間延長，使整個24小時胃內平均pH值升高，抑酸能力明顯提高.左旋雷 貝拉唑具有代謝優勢，從而較消旋雷貝拉唑擁有更高的生物利用度，故將左旋雷頁
貝拉唑用于制備通過抑制胃粘膜壁細胞的H+/K+-ATP酶抑制胃酸分泌的藥物更 具有實用性。
藥代動力學研究顯示，口服給藥后體內S-(-)-雷貝拉唑濃度始終大于 R-(+)-雷貝拉唑濃度，S型和R型對映體濃度的比值大于1，而且隨著時間增加 S/R雷貝拉唑濃度比值呈上升趨勢。說明R在體內優先被消除，口服S-(-)-雷貝拉唑1小時后的血漿中有61°/ 活性藥物，而消旋雷貝拉唑血漿中只有29°/ 的 活性成份。
體內藥效學研究表明，在體內試驗中， 一般將胃液pH值定為4是一個理想的 指標。胃液24h內pH值在4以上的時間越長，越有利于食管炎的愈合和癥狀的緩 解。故衡量抑酸能力的方法是服藥后監測24h內胃液pH〉4的時間百分比。口^^左 旋雷貝拉唑和雷貝拉唑后dlpH〉4維持l2h以上的百分比分別為52%和33%，到d5時 則分別顯著增加至84°/。和73%;同樣結果見于pH〉4維持16h以上的百分比，dl分別 為17%和11%,到(15則分別增加至59°/。和41%。研究表明，左旋雷貝拉唑控制胃酸 的能力遠強于消旋雷貝拉唑，左旋雷貝拉唑能將胃液pH維持在4以上的時間延 長，使整個24h胃液平均pH值升高，抑酸能力明顯提高。
本發明的發明人通過試驗證明了左旋雷貝拉唑藥代動力學特征優于右旋雷
貝拉唑和消旋雷貝拉唑，且左旋雷貝拉唑胃內pH維持在4以上的時間延長,使整
個24小時胃內平均pH值升高，抑酸能力明顯提高，故將左旋雷貝拉唑或其藥用鹽
或其水合物制為適合臨床使用的質子泵抑制劑藥物制劑更具有實用性。應此，
單獨含有左旋雷貝拉唑或其藥用鹽或其水合物的藥物組合物及其制備方法在臨
床實踐中具有重要的意義。
本發明將提供左旋雷貝拉唑或其藥用鹽或其水合物的藥物組合物及其制備 方法。
試驗發現左旋雷貝拉唑在水中溶解度較小，左旋雷貝拉唑鈉水中溶解度較 大，但他們的穩定性較差，在酸中極不穩定，本發明人經過多次試驗發現溶液
的pH值以及溶煤溫度對他們的穩定性有很大影響，為保證制劑的穩定性及臨床 使用的安全性，本發明人制備了兩種可供臨床使用的制劑，口服制劑為腸溶制 劑，靜脈給藥制劑為凍干制劑。
本發明涉及左旋雷貝拉唑或其藥用鹽或其水合物的凍干制劑，其中含有左
旋雷貝拉唑或其藥用鹽或其水合物、左旋雷貝拉唑或其藥用鹽或其水合物可接
受的輔料，其中所述輔料可包括凍干賦形劑、穩定劑、pH值調節劑等。賦形劑
可選用甘露醇、乳糖、水解明膠、葡萄糖、右旋糖酐、氯化鈉、磷酸鈉，其中
一種或二種以上組合。穩定劑可選賴氨酸、精氨酸、組氨酸、葡曱胺、依地酸
二鈉其中一種或二種以上組合。pH值調節劑可選鹽酸、乳酸、氫氧化鈉、氫氧
化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。
左旋雷貝拉唑的凍干制劑的制備方法含有以下幾步
a.配制藥液將左旋雷貝拉唑拉加注射用水溶解，加入藥物可接受的載體 混勻，加注射用水到規定量；
b. 除熱原在步驟a的藥液中加入注射用活性碳，攪拌20分鐘濾過；
c. 除菌將步驟b的濾液用除菌濾器進行除菌濾過；
d. 灌裝用管制抗生素瓶進行無菌灌裝；
e. 凍干在低溫真空下進行冷凍干燥。
本發明涉及左旋雷貝拉唑或其藥用鹽或其水合物的腸溶制劑，其中含有左旋 雷貝拉唑或其藥用鹽或其水合物、及其可接受的輔料，其中所述輔料可包括填 充劑、穩定劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等。填充劑優選微晶纖維素、淀粉、 乳糖，其中一種或二種以上組合。穩定劑優選賴氨酸、精氨酸、組氨酸碳酸鈉、 碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氬鐘。
根據本發明的藥物組合物制劑為每單位含有左雷貝拉唑或其藥劑學上可接
受的鹽或其水合物5~ 200mg，優選5 100mg，更優選10 50mg。
根據本發明左旋雷貝拉唑拉的組合物在治療活動性十二指腸潰瘍、良性活動 性胃潰瘍、伴有臨床癥狀的侵蝕性或潰瘙性的胃一食管返流征(GERD)、幽門 螺旋桿菌陽性的十二指腸潰瘍或侵蝕性/潰瘍性胃一食管返流征的維持期治療 中的用途。
本發明的制備工藝可行，產品經過室溫長期穩定性考察穩定性良好。 下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明，但應理解本發明的范圍非Y義限 于這些實施例的范圍。
具體實施例方式
實施例1: 處方
原輔料名稱
左旋雷貝拉唑鈉
甘露醇
0. lmol/L氫氧化鈉溶液 注射用水
每1000瓶用量
20g
60g
適量
加至2G00ml
制成 IOOO瓶(20mg/并瓦)
生產工藝
(1)藥用氯化丁基膠塞、管制抗生素玻璃瓶、鋁塑組合蓋等均按注射劑常 規要求清洗、滅菌處理。
(2 )在配液容器中加入80%的注射用水，加入準確稱量處方量102%的左旋 雷貝拉唑鈉和甘露醇，攪拌下用0. lmol/L的氬氧化鈉溶液或0. lmol/L的鹽酸 溶液調節溶液pH值至10. 5~11.0，使雷貝拉唑鈉完全溶解，并補加注射用水至 全量，然后加入0. 1% (W/V)的藥用炭，室溫攪拌30分鐘，砂濾棒粗濾脫炭， 并用0. 22um的微孔濾膜精濾至澄明度合格。
(3) 測中間體左旋雷貝拉唑鈉含量及pH值合格后，定裝量并分裝于7ml管 制抗生素玻璃瓶中，然后加半塞。
(4) 樣品在-40。C預凍4小時；抽真空，保持真空度在10~30Pa，緩慢升 溫至-2(TC，保持約12小時；再緩慢升溫至20。C，保持4小時。壓塞，軋蓋， 燈檢。合格后包裝，入庫并取樣全檢。
實施例2:
處方
原輔料名稱 左旋雷貝拉唑鈉
'甘露醇 賴氨酸 注射用水
每IOOO弁瓦用量
20g
40g
18
加至2000ml
制成 IOOO瓶(20mg/瓶)
生產工藝
(l)藥用氯化丁基膠塞、管制抗生素玻璃瓶、鋁塑組合蓋等均按注射劑常 規要求清洗、滅菌處理。
(2 )在配液容器中加入80%的注射用水，加入準確稱量處方量102%的左旋 雷貝拉唑鈉、甘露醇、賴氨酸，攪拌下用0. lmol/L的氫氧化鈉溶液或0. lmol/L 的鹽酸溶液調節溶液pH值至10. 5 ~ 11. 0，使左旋雷貝拉唑鈉完全溶解，并補加 注射用水至全量，然后加入O. 1% (W/V)的藥用炭，室溫攪拌30分鐘，砂濾棒 粗濾脫炭，并用0. 22um的微孔濾膜精濾至澄明度合格。
(3)測中間體左旋雷貝拉唑鈉含量及pH值合格后，定裝量并分裝于7ml管 制抗生素玻璃^f瓦中，然后加半塞。 (4)樣品在-4(TC預凍4小時；抽真空，保持真空度在10 ~ 30Pa，緩慢升溫至
-2(TC，保持約14小時；再緩慢升溫至2(TC,保持5小時。壓塞，軋蓋，燈檢。
合格后包裝，入庫并取樣全4全。
實施例3:
處方 原輔料名稱 左旋雷貝拉唑
每1000瓶用量
甘露醇 精氨酸 注射用水
10g 40g 12
加至2000ml
制成
1000弁瓦(10mg/瓶)
生產工藝
(1)藥用氯化丁基膠塞、管制抗生素玻璃瓶、鋁塑組合蓋等均按注射劑常 規要求清冼、滅菌處理。
(2 )在配液容器中加入80%的注射用水，加入準確稱量處方量102%的左旋 雷貝拉唑、甘露醇、精氨酸，攪拌下用0. 2mol/L的氬氧化鈉溶液調節溶液pH 值至IO. 5~11. 0，使左旋雷貝拉唑完全溶解，并補加注射用水至全量，然后加 入O. 1% (W/V)的藥用炭，室溫攪拌30分鐘，砂濾棒粗濾脫炭，并用0. 22um的 微孔濾膜精濾至澄明度合格。
(3) 測中間體左旋雷貝拉唑含量及pH值合格后，定裝量并分裝于7ml管制 抗生素玻璃瓶中，然后加半塞。
(4) 樣品在-4(TC預凍4小時；抽真空，保持真空度在10 ~ 30Pa,緩慢升
溫至-2(TC,保持約12小時；再緩慢升溫至2(TC,保持5小時。壓塞，軋蓋， 燈檢。合格后包裝，入庫并取樣全檢。 實施例4:
片/膠囊內容物處方
原輔料名稱
左旋雷貝拉唑鈉
4敖晶纖維素
羧曱基淀粉鈉
羧曱基淀粉鈉6%溶液
硬酯酸鎂
十二烷基磺算鈉
每1000瓶用量
20g
100g
10g
適量
2g
2g
制成
1000片(20mg/瓶)
片劑腸溶薄膜衣處方
原輔料名稱 每1000片用量 90%乙醇 100ml 丙烯酸樹脂1號+2號(2:1) 5g 聚山梨酯80 2ml 鄰苯二曱酸二乙酯 2ml 聚乙二醇400 2ml 滑石粉 6g 鈦白粉 6g
生產工藝
配制6%羧曱基淀粉鈉，備用。稱取20g微晶纖維素置105。C干燥5小時備 用。稱取處方量的左旋雷貝拉唑鈉、微晶纖維素，混勻，粉碎過80目篩。用 6%羧曱基淀粉鈉溶液將物料制軟材，用20目篩制粒，于40。C干燥至顆粒中的 水份2%左右。過20目篩整粒，加入處方量的干微晶纖維素(105。C干燥5小時)、 硬酯酸鎂，終混，測中間體含量，定片重；壓片得素片，包腸溶衣得左旋雷貝 拉唑鈉腸溶片，填充到腸溶膠嚢中得左旋雷貝拉唑鈉腸溶膠嚢。
權利要求
1.一種含有左旋雷貝拉唑的藥物組合物，其特征在于，所述物組合物含有的活性成分為左旋雷貝拉唑或其藥劑學上可接受的鹽或其水合物重量含量為0.01～99％。
2. 根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物為非胃腸道給藥 制劑。
3. 根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物為口服給藥制劑。
4. 根據權利要求2所述的組合物，其特征在于，所述非胃腸道給藥制劑為注 射用粉針。
5. 根據權利要求3所述的組合物，其特征在于，所述口服制劑是腸溶片劑或 腸溶膠嚢劑。
6. 根據權利要求1 ~ 5所述的組合物，其特征在于，所述組合物制劑為每單 位含有左雷貝拉唑或其藥劑學上可接受的鹽或其水合物5~ 200mg，優選5~ 100mg，更伊:選10~ 50mg。
7. 根據權利要求4所述的組合物，其特征在于，所述的注射用粉針劑是通過 溶媒結晶無菌粉末分裝或冷凍干燥法制備的。
8. 根據權利要求4所述的組合物，其特征在于，所述的凍干粉針制備方法含 有以下步驟a. 配制藥液將左旋雷貝拉唑拉加注射用水溶解，加入藥物可接受的載體混 勻，加注射用水到規定量；b. 除熱原在步驟a的藥液中加入注射用活性碳，攪拌20 ~ 40分鐘濾過；c. 除菌將步驟b的濾液用除菌濾器進行除菌濾過；d. 灌裝用管制抗生素瓶進行無菌灌裝；e. 凍干在低溫真空下進行冷凍干燥。
9.權利要求書1所述的含有左旋雷貝拉唑拉的組合物在治療活動性十二指腸 潰瘍、良性活動性胃潰瘍、伴有臨床癥狀的侵蝕性或潰瘍性的胃一食管返流征 (GERD)、幽門螺旋桿菌陽性的十二指腸潰瘍或侵蝕性/潰瘍性胃一食管返流征 的維持期治療中的用途。
全文摘要
本發明提供一種含有左旋雷貝拉唑的藥物組合物，該左旋雷貝拉唑主要為藥學上可接受的鹽及其溶劑化合物；同時提供了上述含有左旋雷貝拉唑的藥物組合物在治療活動性十二指腸潰瘍、良性活動性胃潰瘍、侵蝕性或潰瘍性的胃食管返流征(GERD)、幽門螺旋桿菌陽性的十二指腸潰瘍或侵蝕性/潰瘍性胃—食管返流征的維持期治療中的應用。本發明所述藥物組合物中，左旋雷貝拉唑或其藥學上可接受的鹽或溶劑化合物含量為0.01-99％，其中優選每單位制劑含有左旋雷貝拉唑或其藥學上可接受的鹽或溶劑化合物5～200mg，進一步優選5～100mg，更優選10～50mg。
文檔編號A61P1/04GK101371835SQ20081015030
公開日2009年2月25日 申請日期2008年7月10日 優先權日2008年7月10日
發明者蘇曉俠 申請人:陜西新安醫藥科技有限公司