專利名稱：一種伏立康唑眼內釋藥系統的制作方法
一種^J^幽艮內釋藥系統
獄領域
本發明涉及一種眼內IIA藥辦擠!J，特別涉及至ij一種以生物,型高肝材料作為 藥物載體的長效teJg唑眼內釋藥系統。
背景獄
近年來隨著抗生素、糖^J^麟、免娜制劑、角膜^M鏡的鵬以及植物齡M矢 等因素的逐步增多，眼部真菌感染發生率^i:升趨勢，已成為治^^手ra盲斜及高的感 染性眼病。
真菌幽艮內炎是臨床治療棘手的致盲性眼病，發病率逐年升高，對眼球結構和視功 倉繊壞極大。麗見有的治療方案有全身aM或口月敝真^^物、局部眼表滴眼、ii ^^接目Q前房ai寸、,膨il^。全身給藥存在療J燈、并發癥多、^^毒副作 用將問題，不能滿足臨床需求。局部滴眼給藥因存在角膜吸收障礙，對于深部真菌感 染如真菌性眼內炎往往沒有好的治^ 蝶，真菌性目艮內炎需要直接的感，位,，且 由于真菌生長易錢的特點，眼內麟需長期用藥，逸就需要反^S行鵬體腔穿刺注 藥，由此可能魏成目艮內出血、增生機化、視網鵬離等并離。
近年來由于真菌感染發病率顯著增高，耐藥性日,重，臨床上兩性霉素B、那他霉
素、酮康唑、伊曲康唑等抗真麟物均出現不同禾號的耐藥性。
^Ji唑(viroconazole)，化學名(2R， 3S)-2-(2， 4-二氟$^)-3-(5-氟嘧啶-4-敏-1-(1H-1， 2， 4_三唑 -1-基)-2-丁醇。^Jg唑是一種新型的第二^HP^T譜抗真 麟。
^ji啦見臨床鵬的有ait劑和口月g^囊劑，臨床中最為常見的不良謝牛為視覺
障礙(30%)、發熱、皮疹、惡心、嘔吐、腹渾、頭痛、IWl癥、周圍'I^7K腫、腹痛以及 呼吸功能紊亂，與治TO關的，導致停藥的最常見不良割牛包括肝功魁微值增高、皮 疹和視覺障礙。在眼部真菌感染應用中，為御艮內至IJ達有效藥物濃度，全身給藥時需要 大劑量的給藥，不良反應更加嚴重，往往導致治療中斷。
眼局部給藥因存在角膜吸收障礙，^Jt唑眼表滴眼藥物吸M少且吸收不規則， 對于眼深部真菌麟無效，需進行鵬腔鄉。鄉空糊時，^t唑在劍空中的代謝 半衰期為2.5匕 一般皿8h后鄉空中藥物,m不到有效濃度，瑰控中藥物代謝快，需 反復給藥c
發明內容
本發明的目的是劍共一種^Ji唑眼內釋藥系統，以延長藥物作用、M^、給藥 7娥、 >鄉空反復湖弓胞的不良反應，彌補現有技術的不足。
本發明魏普通i^i唑^f劑和口月,劑的鵬，具體說是>1^^唑蹄加 可生物,的藥用高肝輔料制備鵬有緩釋作用的眼內釋藥系統。
本發明的技術方案包括^Jt唑，辦征在于還包括可生物,的藥用高肝輔
料，且^i唑和可生物,的藥用高好輔f拱同構成為均質的混^/，生物,型
高^i料和粒康唑二者的龍比是0.1:0. 9-0. 9:0.1 ，可生物,藥物高^^ 料的好量為5000 1000000歡頓。
其中戶服的可生物,的藥用高針輔料細聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳隆 乙,、聚乳l聚乙二醇、聚P逮乙隆聚乙二麟中的一種。
本發明是長效^z:康唑緩釋系統，釋藥周期為一周到"^;具有用藥量極少，給藥
7娥少，而大大M^鄉空反復鄉弓胞的不良反應，提高患者飾l賬性，^頓時，微
行中央^^體切除手術過程中同期IIA^體基底部，不但可避免^:康唑^^， 后御艮內的半衰期短、需要反^S行鵬體腔穿刺注IM能^t成目艮內出血、增生機化、 視網膜脫離等并發癥，而且具有藥物利用度高，局繊度高，藥效持久，^!^身用藥量 及其并發癥的優點。
本發明包括^t唑，期寺征在于還包括可生物,的藥用高^mi料，且^jt
唑和可生物,的藥用高^miftt同構成為均質的混^1，生物,型高^mi料和
^:康唑二者的Sfi比是0.1:0. 9-0. 9:0.1 ，可生物,藥物高好輔料的好量為 5000 1000000 ,屯頁。
其中所述的可生物,的藥用高^T輔料是聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳,乙 ,、聚乳1聚乙二醇，P5S乙,聚乙二醇中的任一種。
實施例1
取^ 量5000道爾頓的聚丙交酯-乙交酯250mg，用二氯甲烷5ml溶解后加入， 康唑粉末250mg，,溶解均勻后^A聚四氟乙稀模具，控希愾^M，使二氯甲離 發。待完^P燥后，將此含有^Jt唑的聚丙交酯-乙交酯藥物釋方條^J^四t^豐鎮 上取下，在室 ，箱內保持48小時以完全除，劑，得到厚度為1. 5-2毫米、呈 10納米孔《5結構的片狀藥劑，再用孑L徑為1. 5-2就的淋誠厚為1. 5—2戟、直徑為 1. 5-2就的^^嚇擠廿。
實施例2
按 例1的方法與步驟，{1^^量1000000 ，頓的聚丙交酯-乙交酯500mg、 二氯甲垸10ml SH^Ji唑藥物250mg、制孔劑15mg制得直徑為2就的藥棒，在清除 制孔劑后得到直徑為2 、孑L結構為10 的藥棒，^^溫真空烘箱內《親48小時
以完全除^MU后Si^2就長的^Ji,放制劑。將此^ii嚇嚌傭環氧乙烷
熏蒸24小時滅菌消毒、再腿1周后即可i柳。
實施例3
取M量35000道爾頓的聚丙交酯-乙効旨0. 9g，用二氯甲烷5ml溶解后加入^ti 康f^^末0. lg， W^溶解均勻后^A聚四氟乙稀tW:，控制氣^M，使二氯甲，發。 待完^f燥后，將此含有^Jt唑的聚丙交酯-乙交酯藥物釋皿m聚四M^M上取 下，^g溫真，箱內保持48小時以完全除g劑，得到厚度為1. 5-2毫米、呈10納 米孔徑結構的片狀藥劑，再用孑L徑為1. 5—2絲的沖^jf為1. 5-2就、直徑為1. 5-2 就的^Jt嚇躋lJ。
實施例4
取^F量35000道爾頓的聚丙交酯-乙交酯0. lg,用二氯甲垸5ml溶解后加入^i 康t^末0.9g， ^f溶解均勻后ftA聚四氟乙稀t親，控制氣^M，使二氯甲，發。 待完^P燥后，將此含有it^唑的聚丙効旨-乙交酯藥物釋方M^A聚四TOW:上取 下，在室溫真，箱內保持48小時以完全除^f[J,得到厚度為1. 5-2毫米、呈10納 米孔^^構的片狀藥劑，再用孔徑為1. 5-2 的^^誠厚為1. 5-2 、直徑為1. 5-2 就的^^嚇躋IJ。
實施例5
與實施例1相同方法與步驟，《MOT聚乳酸(肝量8萬)制備，得至吼結構大小 為10納米的^Jt嚇躋iJ，,環氧乙皿蒸24小時滅菌消毒。 實施例6
與實施例1相同方法與步驟，^OT聚乳,乙,(好量4. 5萬)制備，得至吼 結構大小為10納米的^l康嚇擠i」，,環氧乙皿蒸24小時滅菌消毒。 實施例7
與實施例1相同方法與步驟，fi^用聚乳M"聚乙二醇(好量6萬)審恪，得到孔 結構大小為10納米的iit^嚇卿，棚環氧乙織蒸24小時滅菌消毒。 實施例8
與實施例1相同方法與步驟，fSOT聚f逮乙,聚乙二醇(好量6萬)制備，得 歪吼結構大小為10納米的^jt嚇劍，在用環氧乙廳蒸24小時滅菌消毒。 實施例9
同實施例i的方法與步驟，^^:康唑藥片iWf為2 、寬為5 、長為30
絲的ii^囀爰織躋lj。將此^^嚇躋鵬環氧乙驢蒸24小時滅菌消毒。
本發明戶腿的^ji唑目艮內釋藥系統，其可制^S合目艮內鵬的微、Sfi和外觀， 包括跳片狀、粒狀、塊狀、條狀結構形式。
i頓本發明進行對照實驗之U如下:治療真菌性目艮內炎的實驗研究的藥效學i離。
1、實驗她
實M40只，按以上方法構，曲霉菌衍艮內炎的動tltlM， 48小時后，將動物隨 機分為7組。
H組做康唑—DDS釋藥規律研究，6只兔，右眼行鵬體切割聯合lmg 唑DDS
2.微結果
A、 B組鄉發，重眼內炎，伴目匡內感染，組間比糖異琉計學意義(P〉 0. 05); C、 D、 E組炎性反i^A、 B組輕，差異有統i十學意義(P《0. 005); E組,術歐鵬 度較C組輕，7 14d前房反繊C組輕，差異均有統計錄義(P《0. 005); D組5只 眼、E組8只眼治愈，差^W統計學意義(x2=10. 494, 003)。不同時間點取鵬 體腔內^tr凃片，所有標本6周內均見菌絲，真菌:I^^僅A、 B組為陽性。病理^t査示 治劍艮結構正常，感染未控制眼均魏，球壁結構被破壞。H組術后第1天即鋪藥， 藥物濃度 升高超出有 菌濃度，觀察期內釋藥較平穩。^Jil^H)DS ^^體腔 內豐IA治療煙曲霉菌性眼內炎^^有效，釋藥恒定，速率得當；以含藥量為lmg的粒 康P^DDS治療效驟佳。
A組 B組 C組 D組 E組
空白對照組，不進行樹可治療 鵬體切割 ^空白DDS駄 ^t^唑100ug鵬體腔挑2周重復激-!^^體切割齢lmg ^5:康唑DDS 1 ^tA 鵬體切割齢O. 5mg粒康唑DDS 1榭IA
權利要求
1、一種伏立康唑眼內釋藥系統，包括伏立康唑，其特征在于還包括可生物降解的藥用高分子輔料，且伏立康唑和可生物降解的藥用高分子輔料共同構成為均質的混合物，生物降解型高分子輔料和伏立康唑二者的重量比是0.1:0.9-0.9:0.1，可生物降解藥物高分子輔料的分子量為5000～1000000道爾頓。
2、 如權利要求1所述的伏立康唑眼內釋藥系統，其特征在于所述的可 生物降解的藥用高分子輔料是聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸、 聚乳酸-聚乙二醇或聚羥基乙酸-聚乙二醇其中的一種。
全文摘要
本發明涉及一種長效伏立康唑眼內釋藥系統。包括伏立康唑，其特征在于還包括可生物降解的藥用高分子輔料，且伏立康唑和可生物降解的藥用高分子輔料共同構成為均質的混合物，生物降解型高分子輔料和伏立康唑二者的重量比0.1∶0.9-0.9∶0.1，可生物降解藥物高分子輔料的分子量為5000～1000000道爾頓。所述的可生物降解的藥用高分子輔料選用聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸等。本發明釋藥周期為一周到一年，用藥量極少，給藥次數少，減少玻腔反復注射引起的不良反應，而大大提高患者的順從性，若中央部玻璃體切除手術中同期植入玻璃體基底部，可避免反復進行玻璃體腔穿刺注藥而可能造成眼內出血、視網膜脫離等并發癥。
文檔編號A61K47/34GK101390825SQ20081014034
公開日2009年3月25日 申請日期2008年10月1日 優先權日2008年10月1日
發明者吳祥根, 楊麗娜, 董曉光, 謝立信 申請人:山東省眼科研究所