專利名稱：：供靜脈用氟馬西尼的水包油乳劑及制備方法
技術領域：
：本發明涉及醫藥領域，具體來說涉及的是一種供靜脈用的氟馬西尼的水包油乳劑。技術背景氟馬西尼，化學名為8-氟-5，6-二氫-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并-[1，5力][1，4]苯并二氮-3-甲酸乙酯，苯二氮類受體拮抗劑，它通過競爭性抑制苯二氮類與其受體反應從而特異性阻斷其中樞神經作用。據文獻資料，氟馬西尼為一種親脂性藥物，血漿蛋白結合率約為50%，所結合的血漿蛋白中2/3為白蛋白。氟馬西尼廣泛分布于血管外，穩態時的平均分布容積(Vss)為0.95升/千克。氟馬西尼主要在肝臟代謝。在血漿和尿中的主要代謝物為羧酸代謝物，該主要代謝物沒有苯二氮類受體激動劑或拮抗劑的活性。氟馬西尼幾乎完全(99%)通過非腎臟途徑消除。藥物消除半衰期為5060分鐘。臨床上用于逆轉苯二氮類藥物所致的中樞鎮靜作用1.終止用苯二氮類藥物誘導及維持的全身麻醉。2.作為苯二氮類藥物過量時中樞作用的特效逆轉劑。3.用于鑒別診斷苯二氮類、其它藥物或腦損傷所致的不明原因的昏迷。目前，氟馬西尼注射液已上市銷售，但存在穩定性差，對人體血管刺激性大，生物利用度低的缺點。靜脈給藥的乳劑是定向藥物載體，屬于靶向給藥系統的新劑型。這種劑型的特點是粒子分散，呈脂微球結構，進入人體后可以改變被載藥物的體內分布，主要在人的肝、脾、肺和骨髓等組織器官中分布濃度較高，有淋巴系統指向性，從而提高藥物的治療指數，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性，并可以調節機體的免疫功能。現有技術CN1682706A公開了將掊丙酯溶于苯甲醇中，再與蛋黃卵磷脂分別溶入大豆油制成油相，在高速攪拌條件下，將上述油相緩緩注入加有甘油的注射用水制得初乳，轉入均質機經高壓均質，然后經過濾、灌封和滅菌，制成掊丙酯的水包油乳劑。發明人發現其中的缺陷在于苯甲醇毒副作用較大，而且現在的注射液生產都已經禁止使用抑菌劑；用甘油作為等滲調節劑，溶液的粘度較大，給生產帶來很大的困難，同時臨床應用時刺激性較大，有強烈的疼痛感；大豆油和蛋黃卵磷脂組合乳化助溶，成本較高，大豆油為多不飽和脂肪酸油，長期貯存穩定性較差。
發明內容針對目的氟馬西尼注射液穩定性差的問題，本發明目的在于提供一種氟馬西尼的水包油乳劑，以提高其穩定性。本發明的技術方案為一種供靜脈用氟馬西尼的水包油乳劑，是含有下述比例組分的水包油乳劑氟馬西尼0.1lg、注射用油0.520g、乳化劑0.110g、棕櫚酸Q10g、二特丁基羥基甲苯0.1lg、滲透調節劑010g、無水乙醇注射用水100010000ml。本發明還提供了上述供靜脈用氟馬西尼水包油乳劑的制備方法，為(1)將氟馬西尼溶于無水乙醇中，加入注射用油、二特丁基羥基甲苯混勻得到油相；(2)將乳化劑分散于注射用水中得水相；(3)在高速攪拌水相的情況下，將油相均勻倒入水相以形成初乳劑，然后轉移入高速均質機攪拌勻質，用磷酸和磷酸氫二鈉溶液調節pH值為3.5~4.2;(4)加入活性炭室溫吸附1030分鐘，過濾脫碳，0.22pm濾膜精濾，灌封，滅菌，得氟馬西尼乳劑。在所述的步驟(1)中可以根據需要加入所需量的棕櫚酸，棕櫚酸作為助乳化劑，可以提高形成的水包油乳劑體系的穩定性。在所述的步驟(2)中還可以根據需要在注射用水中加入滲透調節劑。所述的注射用油選自玉米油、花生油、芝麻油、橄欖油、亞麻籽油、藏紅花油、桐油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、椰子油中的一種或幾種，優選玉米油，玉米油所含人體所需脂肪酸高，還含有維生素E，抗氧化，抗衰老。所述的乳化劑選自大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂、聚山梨酯系列和泊洛沙姆系列中的一種或幾種，優選大豆卵磷脂。所述的滲透調節劑選自甘油、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種，優選葡萄糖。無水乙醇和葡萄糖大大降低了毒副作用，改進了臨床使用效果。本發明提供的氟馬西尼水包油乳劑與注射液相比較，它具有一定的緩釋性，降低了藥品的毒副作用和對血管的刺激性；藥物也因包裹于油滴中而提高了藥物的穩定性。因此氟馬西尼水包油乳劑是一種穩定、高效、低毒副作用、具有良好生物利用度的制劑。其優勢具體表現為1、緩釋性乳劑中被包裹的氟馬西尼從脂微球中緩慢持續釋放，延長了作用時間。2、高效性減少了給藥次數，發揮了更高的療效。3、降低了毒副作用和對血管的刺激性氟馬西尼包裹于脂微球中，因屏障作用而顯著降低了血管刺激性和炎性反應，該組合物為生物利用度良好、易降解之物。4、提高了藥物的穩定性將氟馬西尼包裹于脂微球中明顯提高了穩定性。具體實施方式下面結合具體實施例對本發明作進一步說明，以助于理解本發明的內容。實施例1氟馬西尼水包油乳劑的制備氟馬西尼O.lg玉米油0.5g大豆卵磷脂O.lg棕櫚酸0.5g二特丁基羥基甲苯O.lg葡萄糖2g無水乙醇0.5g注射用水1000ml制備工藝(1)將0.1g氟馬西尼溶于0.5g無水乙醇中，溶解，加入玉米油0.5g、二特丁基羥基甲苯O.lg和棕櫚酸0.5g混勻得到油相；(2)將大豆卵磷脂O.lg和葡萄糖2g分散于注射用水中得水相；(3)在高速攪拌水相的情況下，將油相均勻倒入水相以形成初乳劑，然后轉移入高速均質機攪拌勻質，用磷酸和磷酸氫二鈉溶液調節pH值為3.9;(4)加入活性炭lg室溫吸附10分鐘，過濾脫碳，0.22pm濾膜精濾，灌裝lml/支，滅菌，得氟馬西尼乳劑。實例2氟馬西尼水包油乳劑的制備氟馬西尼0.5g花生油10g氫化大豆卵磷脂5g棕櫚酸5g二特丁基羥基甲苯0.5g甘露醇5g無水乙醇2.5g注射用水5000ml制備方法同實例1，用磷酸和磷酸氫二鈉溶液調節pH值為4.0，灌裝5ml/支。實施例3氟馬西尼水包油乳劑的制備氟馬西尼l.Og芝麻油20g聚山梨酯8010g棕櫚酸10g二特丁基羥基甲苯l.Og山梨醇10g無水乙醇50g注射用水畫00ml制備方法同實例1，用磷酸和磷酸氫二鈉溶液調節pH值為3.8，灌裝10ml/支。實驗例4安全性試驗異常毒性檢査依據2005年版藥典附錄XIC異常毒性檢査法，將本發明實施例1-3中制備的樣品用氯化鈉溶液稀釋成一定濃度的供試品溶液，注入符合試驗要求的小鼠體內，結果小鼠在48小時內均沒有死亡現象，說明本品異常毒性符合規定。熱源檢查依據2005版藥典附錄XID熱源法將實施例1-3中的樣品進行檢査，結果符合規定。實驗例6穩定性試驗將本發明實施例1-3中制備的氟馬西尼乳劑，進行穩定性試驗考察，在高溫6(TC、光照4500Lx條件下放置10天，各項檢測指標均無明顯變化；在高溫40。C、相對濕度75%±5%條件下加速試驗6個月，各項檢測指標沒有明顯變化；在高溫25。C、相對濕度60%±10%條件下長期試驗24個月，各項檢測指標沒有明顯變化。數據結果如表l-3表l影響因素結果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由以上數據結果可以看出，本發明制得的樣品質量符合標準要求，而且影響因素10天、加速6月和長期18月后各項質量指標無明顯變化，均符合質量標準，說明了本發明的制備的樣品質量穩定性很將本發明實施例中制備的氟馬西尼乳劑和上市銷售的氟馬西尼注射液，分別與5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液進行配伍試驗，8小時候后觀察，結果本發明制備的乳劑配伍后均為乳白色的澄明液體，pH值幾乎沒有明顯變化；而上市銷售的氟馬西尼注射液配伍后有不溶性絮狀物產生，可見異物不合格，嚴重影響了用藥安全。權利要求1、一種供靜脈用氟馬西尼的水包油乳劑，是含有下述比例組分的水包油乳劑氟馬西尼0.1～1g、注射用油0.5～20g、乳化劑0.1～10g、棕櫚酸0～10g、二特丁基羥基甲苯0.1～1g、滲透調節劑0～10g、無水乙醇0.5～5g、注射用水1000～10000ml。2、如權利要求1所述的供靜脈用氟馬西尼的水包油乳劑，其特征在于所述的注射用油選自玉米油、花生油、芝麻油、橄欖油、亞麻籽油、藏紅花油、桐油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、椰子油中的一種或幾種。3、如權利要求1所述的供靜脈用氟馬西尼的水包油乳劑，其特征在于所述的乳化劑選自大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂、聚山梨酯系列和泊洛沙姆系列中的一種或幾種。4、如權利要求1所述的供靜脈用氟馬西尼的水包油乳劑，其特征在于所述的滲透調節劑選自甘油、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種。5、一種如權利要求1所述的供靜脈用氟馬西尼的水包油乳劑的制備方法，其過程為(1)將氟馬西尼溶于無水乙醇中，加入注射用油、二特丁基羥基甲苯混勻得到油相；(2)將乳化劑分散于注射用水中得水相；(3)在高速攪拌水相的情況下，將油相均勻倒入水相以形成初乳劑，然后轉移入高速均質機攪拌勻質，用磷酸和磷酸氫二鈉溶液調節pH值為3.5~4.2;(4)加入活性炭室溫吸附1030分鐘，過濾脫碳，0.22pm濾膜精濾，灌封，滅菌，得氟馬西尼水包油乳劑。6、如權利要求5所述的方法，其特征在于在所述的步驟(1)中還加入棕櫚酸。7、如權利要求5所述的方法，其特征在于在所述的步驟(2)中還在注射用水中加入滲透調節劑。8、如權利要求5所述的方法，其特征在于所述的注射用油選自玉米油、花生油、芝麻油、橄欖油、亞麻籽油、藏紅花油、桐油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、椰子油中的一種或幾種。9、如權利要求5所述的方法，其特征在于所述的乳化劑選自大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂、聚山梨酯系列和泊洛沙姆系列中的一種或幾種。10、如權利要求5所述的方法，其特征在于所述的滲透調節劑選自甘油、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種。全文摘要本發明公開了一種供靜脈用氟馬西尼的水包油乳劑，是含有下述比例組份的水包油乳劑氟馬西尼0.1～1份，注射用油0.5～20份，乳化劑0.1～10份，棕櫚酸0～10份，二特丁基羥基甲苯0.1～1份，滲透調節劑0～10份和無水乙醇0.5～5份，注射用水1000～10000ml。還公開了其制備方法。這種乳劑穩定性好，作用時間長，毒副作用小。文檔編號A61K31/5517GK101322688SQ20081013506公開日2008年12月17日申請日期2008年7月30日優先權日2008年7月30日發明者明王申請人:海南本創醫藥科技有限公司