專利名稱::注射用鹽酸克林霉素納米粒制劑及其制備方法
技術領域:
:本發明涉及一種注射用鹽酸克林霉素納米粒制劑及制備方法,屬醫藥
技術領域:
。技術背景鹽酸克林霉素屬林可霉素類抗生素。為林可霉素的衍生物,抗菌譜與林可霉素相同,抗菌活性較林可霉素強48倍。對革蘭氏陽性菌如葡萄球菌屬(包括耐青霉素株)、鏈球菌屬、白喉桿菌、炭疽桿菌等有較高抗菌活性。對革蘭氏陰性厭氧菌也有良好抗菌活性,擬桿菌屬包括脆弱擬桿菌、梭桿菌屬、消化球菌、消化鏈球菌、產氣莢膜桿菌等大多對本品高度敏感。革蘭氏陰性需氧菌包括流感嗜血桿菌、奈瑟菌屬及支原體屬均對本品耐藥。本品與青霉素、氯霉素、頭孢菌素類和四環素類之間無交叉耐藥,與大環內酯類有部分交叉耐藥,與林可霉素有完全交叉耐藥性。本品的作用機制是與細菌核糖體50S亞基結合,阻止肽鏈的延長,從而抑制細菌細胞的蛋白質合成。本品系抑菌藥,但在高濃度時,對某些細菌也具有殺菌作用。本品適用于鏈球菌屬,葡萄球菌屬及厭氧菌(包括脆弱擬桿菌、產氣莢膜桿菌、放線菌等)所致的中、重感染,如吸入性肺炎、膿胸、肺膿腫、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染及敗血癥等。目前該品種上市銷售的劑型有水針劑、輸液劑、凍干粉針劑和無菌分裝粉針劑。由于鹽酸克林霉素穩定性較差,尤其對光、熱非常敏感,致使這些普通的上市制劑長期貯存過程中發生嚴重的質量變化,即使加入各種附加劑,效果也不明顯,而且副作用較大,導致了臨床用藥的不安全。
發明內容本發明目的在于提供一種鹽酸克林霉素納米粒制劑,有效地改善了以上劑型存在的缺點,提高了產品穩定性,保證了臨床用藥的安全性。本發明采用如下技術方案,一種鹽酸克林霉素納米粒制劑,是由含下述重量份數的原料制成的制劑鹽酸克林霉素75~900份,穩定劑10~300份,硫酸鈉25450份,氰基丙烯酸烷酯1501800份,賦形劑10~1000份。納米粒載體具有特異靶向性和能夠提高藥物的生物利用度等特點,納米粒藥物的載體材料包括生物降解材料和不降解材料,聚丙烯酸酯類是最初用于納米粒的載體材料,是一種生物不降解材料,但本身毒性較大,在體內又不能降解,滯留時間太長,對人體正常生理功能有一定影響;而聚氰基丙烯酸烷酯是一種生物降解納米粒載體材料,安全無毒、可生物降解、生物相容性好,反應過程快速簡便,成本低,粒徑可控制納米級,尤其適合水溶性藥物納米粒的載體。但對于聚氰基丙烯酸烷酯來講,不同種類的單體制得的納米粒的理化特性有差異,在體內的行為也不相同,研究發現,其烷烴鏈愈長,制得的納米粒體內降解的速率愈慢。本發明比較理想的是選用單體為氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯和氰基丙烯酸丙酯的材料作為納米粒的載體,可以在體內較快的降解,控制鹽酸克林霉素在體內的釋藥速率。本發明以氰基丙烯酸烷酯為載體的納米粒制劑,穩定劑優選大分子立體穩定劑聚維酮K30或K15、右旋糖酐40或70、環糊精、環糊精衍生物、葡聚糖、poloxamer類中的一種或幾種,使其吸附于粒子表面。特別是選用e-環糊精和poloxamer188作為穩定劑,poloxamer188溶于水中形成的陰離子被吸附在納米粒表面,使納米粒的Zeta電位提高,可防止納米粒粘連連續聚合,保持較小粒徑;P-環糊精可以使載藥量提高,解離后空間位阻大,可使聚合反應速率減慢,防止納米粒粘連繼續聚合,保持較小粒徑。本發明的賦形劑選自甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖或甘氨酸。本發明還提供了一種鹽酸克林霉素納米粒制劑的制備方法,包括如下制備步驟(1)稱取鹽酸克林霉素、穩定劑,加入注射用水溶解,并調節pH值至23,攪拌均勻;(2)加入氰基丙烯酸烷酯和硫酸鈉,攪拌使其溶解,調節pH值至3.55.5;G)加入賦形劑,攪拌溶解,再加入針用炭,攪拌1030分鐘,過濾脫碳,再用0.22|im微孔濾膜精濾,得鹽酸克林霉素納米粒混懸液;(4)將制備的混懸液噴霧干燥或冷凍干燥,得鹽酸克林霉素納米粒顆粒或粉末;(5)將納米粒顆粒或粉末無菌分裝為注射用粉針劑,或加水溶解后制備凍干粉針劑。同樣的,所述的氰基丙烯酸丙酯選自氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯或氰基丙烯酸丙酯。所述的穩定劑選自聚維酮K30、聚維酮K15、右旋糖酐40、旋糖酐70、環糊精、糊精衍生物、葡聚糖以及poloxamer類中的一種或幾種。所述的賦形劑選自甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖或甘氨酸。所述的步驟(3)中每100毫升溶液加入針用炭優選為0.10.5克。本發明以氰基丙烯酸烷酯作為藥物載體安全無毒、可生物降解、生物相容性好,反應過程快速簡便,成本低,粒徑可控制納米級,不存在有機溶劑殘留的問題,與穩定劑、硫酸鈉共同作用,不但提高了鹽酸克林霉素納米粒制劑穩定性,而且毒性低,提高了臨床用藥的安全度。聚氰基丙烯酸烷酯單體的聚合在室溫下進行,無需外加化學引發劑和Y-射線輻照,實際是水中的0H—離子作引發劑,其聚合機理是水中的0H—與氰基丙烯酸垸酯發生親核反應而聚合成納米粒。在形成乳狀液和聚合固化納米粒的過程中,藥物即被包裹于納米粒中或吸附于納米粒表面,大大提高了鹽酸克林霉素的穩定性,保證了產品質量。而且,這種工藝方法采用常規的工藝設備,可工業規模、高效率生產,產品質量穩定,可直接或二次加工制備分裝或凍干制劑,是一種獨特和普遍適用的,低成本的工業化制備方法。具體實施方式下面結合具體實施例對本發明作進一步說明,以助于理解本發明的內容。實施例處方鹽酸克林霉素6-環糊精75gpoloxamer1885g硫酸鈉25g氰基丙烯酸丙酯150g甘露醇10g1、制備工藝(1)稱取75g鹽酸克林霉素、5g3-環糊精和5gpoloxamer188,加入注射用水500ml溶解,用lmol/L的鹽酸溶液調節pH值為2.1,攪拌均勻;(2)在電磁攪拌下緩慢加入150g氰基丙烯酸丙酯,室溫繼續攪拌3小時,加入25g硫酸鈉,再繼續攪拌3小時,用lmol/L的氫氧化鈉溶液調節pH值為4.9,攪拌均勻;(3)加入甘露醇10g,攪拌溶解,再按100ml溶液用0.1g針用說明書第6/10頁炭的用量加入針用炭,室溫攪拌10分鐘,過濾脫碳,再用0.22pm微孔濾膜精濾,得鹽酸克林霉素納米粒混懸液;(4)將制備的混懸液噴霧干燥,得鹽酸克林霉素納米粒顆粒;(5)將納米粒顆粒在IOO級條件下加水溶解制成凍干粉針劑。2、檢測粒徑、形態、包封率及載藥率(l)檢測粒徑取少量未制成粉劑的納米粒混懸液,稀釋后通過馬爾文動態光散射納米粒徑檢測儀檢測,上述鹽酸克林霉素納米顆粒粒徑為40100nm,平均粒徑為65nm;(2)檢測形態取少量未制成粉劑的納米粒混懸液,通過HITACHIH—600透射電子顯微鏡觀察,上述納米粒呈較規則的球形結構;(3)檢測包封率取一定量未制成粉劑的納米粒混懸液通過BECKMAN^NVT90低溫超高速離心機0°C30000rpm離心,取上清液用紫外分光光度儀測藥物濃度,計算包封率為81.6%;(4)檢測載藥率精確稱取一定量上述納米粒粉劑,溶于適量蒸餾水后超聲震蕩加熱2小時,使藥物完全溶出,測藥物濃度計算載藥率為21.6%。實施例2處方鹽酸克林霉素300g葡聚糖80g聚維酮K3080g硫酸鈉200g氰基丙烯酸甲酯800g葡萄糖400g1、制備工藝(1)稱取300g鹽酸克林霉素、80g葡聚糖和80g聚維酮K30,加入注射用水3000ml溶解,用lmol/L的鹽酸溶液調節pH值為2.3,攪拌均勻;(2)在電磁攪拌下緩慢加入800g氰基丙烯酸甲酯,室溫繼續攪拌3小時,加入200g硫酸鈉,再繼續攪拌3小時,用lmol/L的氫氧化鈉溶液調節pH值為4.8,攪拌均勻;(3)加入葡萄糖400g,攪拌溶解,再按100ml溶液用0.3g針用炭的用量加入針用炭,室溫攪拌15分鐘,過濾脫碳,再用0.22pm微孔濾膜精濾,得鹽酸克林霉素納米粒混懸液;(4)將制備的混懸液冷凍干燥,得鹽酸克林霉素納米粒粉末;(5)將納米粒粉末在100級條件下直接無菌分裝為注射用粉針劑。2、檢測粒徑、形態、包封率及載藥率,方法同實施例l,測得上述所得鹽酸納洛酮納米顆粒粒徑為50120nm,平均粒徑為96nm,球形規整,藥物包封率為78.6%,載藥率為20.8%。實施例3處方鹽酸克林霉素900gPoloxamer188150g羥丙基-P-環糊精150g硫酸鈉450g氰基丙烯酸乙酯1800g乳糖lOOOg1、制備工藝(1)稱取900g鹽酸克林霉素、150gPoloxamer188和150g羥丙基-e-環糊精,加入注射用水6000ml溶解,用lmol/L的鹽酸溶液調節pH值為2.5,攪拌均勻;(2)在電磁攪拌下緩慢加入1800g氰基丙烯酸乙酯,室溫繼續攪拌3小時,加入450g硫酸鈉,再繼續攪拌3小時,用lmol/L的氫氧化鈉溶液調節pH值為4.7,攪拌均勻;(3)加入乳糖1000g,攪拌溶解,再按每100ml溶液加入0.5g針用炭比例加入針用炭,室溫攪拌30分鐘,過濾脫碳,再用0.22pm微孔濾膜精濾,得鹽酸克林霉素納米粒混懸液;(4)將制備的混懸液噴霧干燥,得鹽酸克林霉素納米粒顆粒,粉碎成粉末;(5)將納米粒粉末在100級條件下直接無菌分裝為注射用粉針劑。2、檢測粒徑、形態、包封率及載藥率,方法同實施例l,測得上述所得鹽酸納洛酮納米顆粒粒徑為65~150nm,平均粒徑為85nm,球形規整,藥物包封率為82.4%,載藥率為23.7%。實驗例4質量穩定性考察將以上各實例制備的樣品與上市的鹽酸克林霉素注射液和凍干制劑放于同樣的條件下(40°C,RH75%)進行考察,分別于0月、1月、3月、6月取各樣品進行各項檢測指標檢驗,結果發現3月、6月時上市的鹽酸克林霉素注射液顏色稍變微黃,檢測含量降低了4.2%和7.3%,有關物質升高了0.38%和0.71%,pH值下降了0.4、0.7;凍干制劑復溶性不好,復溶后可見異物不合格,pH值下降0.3、0.5。而本發明制備的樣品外觀性狀沒有明顯變化,為白色粉末或塊狀物,復溶良好,pH值、含量和有關物質也沒有明顯的變化。說明本發明制備的樣品長期貯存質量穩定性更好。結果如表1表1鹽酸克林霉素制劑穩定性試驗數據<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實驗例5安全性試驗異常毒性檢查依據2005年版藥典附錄XIC異常毒性檢査法,將本發明制備的樣品用氯化鈉溶液稀釋成一定濃度的供試品溶液,注入符合試驗要求的小鼠體內,結果小鼠在48小時內均沒有死亡現象,說明本品異常毒性符合規定。熱源檢查依據2005版藥典附錄XID熱源法進行檢査,結果符合規定。權利要求1、一種鹽酸克林霉素納米粒制劑,是由含有下述重量份數的原料制成的制劑鹽酸克林霉素75~900份,穩定劑10~300份,硫酸鈉25~450份,氰基丙烯酸烷酯150~1800份,賦形劑10~1000份。2、如權利要求1所述的鹽酸克林霉素納米粒制劑,其特征在于所述氰基丙烯酸垸酯是氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯或氰基丙烯酸丙酯。3、如權利要求1或2所述的鹽酸克林霉素納米粒制劑,其特征在于所述的穩定劑為聚維酮K30、聚維酮K15、右旋糖酐40、旋糖酐70、環糊精、環糊精衍生物、葡聚糖以及poloxamer類中的一種或幾種。4、如權利要求1或2所述的鹽酸克林霉素納米粒制劑,其特征在于所述的賦形劑為甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖或甘氨酸。5、如權利要求3所述的鹽酸克林霉素納米粒制劑,其特征在于:所述的賦形劑為甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖或甘氨酸。6、一種權利要求1所述鹽酸克林霉素納米粒制劑的制備方法,其特征在于包括如下過程(1)稱取鹽酸克林霉素、穩定劑,加入注射用水溶解,并調節pH值至2-3,攪拌均勻;(2)加入氰基丙烯酸垸酯和硫酸鈉,攪拌使其溶解,調節pH值至3.55.5;(3)加入賦形劑,攪拌溶解,再加入針用炭,攪拌1030分鐘,過濾脫碳,再用0.22pm微孔濾膜精濾,得鹽酸克林霉素納米粒混懸液;(4)將制備的混懸液噴霧干燥或冷凍干燥,得鹽酸克林霉素納米粒顆粒或粉末;(5)將納米粒顆粒或粉末無菌分裝為注射用粉針劑,或加水溶解后制備凍干粉針劑。7、如權利要求5所述的制備方法,其特征在于所述的氰基丙烯酸垸酯為氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯或氰基丙烯酸丙酯。8、如權利要求5所述的制備方法,其特征在于所述的穩定劑為聚維酮K30、聚維酮K15、右旋糖酐40、旋糖酐70、環糊精、糊精衍生物、葡聚糖和poloxamer類中的一種或幾種。9、如權利要求5所述的制備方法,其特征在于所述的賦形劑為甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖或甘氨酸。10、如權利要求5所述的制備方法,其特征在于所述步驟(3)中每100毫升溶液加入針用炭0.1~0.5克。全文摘要本發明公開了一種鹽酸克林霉素納米粒制劑,是由下述重量份數的原料制成的制劑鹽酸克林霉素75~900份,穩定劑10~300份,硫酸鈉25~450份,氰基丙烯酸烷酯150~1800份,賦形劑10~1000份。還公開了其制備方法。這種制劑為納米粒制備,穩定性好,安全性高。文檔編號A61K31/7042GK101322692SQ20081013205公開日2008年12月17日申請日期2008年7月22日優先權日2008年7月22日發明者明王申請人:海南本創醫藥科技有限公司