專利名稱：：鹽酸納洛酮納米粒粉針制劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及醫藥
技術領域：
，提供了鹽酸納洛酮的一種新劑型一納米粒制劑及其制備方法。技術背景鹽酸納洛酮為純粹的阿片受體拮抗藥，本身無內在活性。用于嗎啡類復合麻醉術后，解除呼吸抑制，催醒及急性酒精中毒。納洛酮生效迅速，拮抗作用強。納洛酮同時逆轉阿片激動劑所有作用，包括鎮痛。另外其還具有與拮抗阿片受體不相關的回蘇作用。可迅速逆轉阿片鎮痛藥引起的呼吸抑制，可引起高度興奮，使心血管功能亢進。本品尚有抗休克作用。不產生嗎啡樣的依賴性、戒斷癥狀和呼吸抑制。目前鹽酸納洛酮的上市制劑大多為水針劑。鹽酸納洛酮，化學名為17-烯丙基-4，5a-環氧基-3,14-二羥基嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽二水合物，分子中含有酚羥基結構，化學性質不穩定，易被氧化生成雙納洛酮。光、熱和金屬離子均可加速氧化。水針劑更容易被氧化，pH值不穩定，導致本品長期放置的質量下降。
發明內容本發明的目的就在于提供一種新型的鹽酸納洛酮納米粒制劑，以解決其穩定性問題。本發明采用如下技術方案本發明提供的鹽酸納洛酮納米粒粉針制劑，含有下述重量份數的原料鹽酸納洛酮0.4~4份，右旋糖酐0.15~2份，亞硫酸氫鈉0.5~8份，硫酸鈉0.2~4份，基丙烯酸烷酯0.6~10份，凍干支持劑101200份。其中氰基丙烯酸烷酯選自氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯和氰基丙烯酸丙酯。凍干支持劑選自甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖或甘氨酸。本發明還提供了鹽酸納洛酮納米粒粉針制劑的制備方法，包括如下過程(1)稱取鹽酸納洛酮、右旋糖酐和亞硫酸氫鈉，加入注射用水溶解，調節pH值至2-3，攪拌均勻；(2)加入氰基丙烯酸烷酯，然后再加入硫酸鈉，并調節pH值至34，補加注射用水，攪拌均勻；(3)加入凍干支持劑，攪拌溶解，定容，再加入針用炭，攪拌10~30分鐘，過濾脫碳，再用0.22pm微孔濾膜精濾，得鹽酸納洛酮納米粒混懸液；(4)冷凍干燥，即得鹽酸納洛酮納米粒制劑。所述步驟(3)中每100ml溶液可以加入0.050.5g的針用炭。納米粒載體具有特異靶向性和能夠提高藥物的生物利用度等特點，納米粒藥物的載體材料包括生物降解材料和不降解材料，聚丙烯酸酯類是最初用于納米粒的載體材料，是一種生物不降解材料，但本身毒性較大，在體內又不能降解，滯留時間太長，對人體正常生理功能有一定影響，目前已不多用；而聚氰基丙烯酸垸酯是一種生物降解納米粒載體材料，安全無毒、可生物降解、生物相容性好，反應過程快速簡便，成本低，粒徑可控制納米級，尤其適合水溶性藥物納米粒的載體。但對于聚氰基丙烯酸烷酯來講，不同種類的單體制得的納米粒的理化特性有差異，在體內的行為也不相同，一般而言，其烷烴鏈愈長，制得的納米粒體內降解的速率愈慢，為了控制鹽酸納洛酮在體內的釋藥速率，本發明優選用單體為氰基丙烯酸甲酯、乙酯和丙酯的材料作為納米粒的載體，可以在體內較快的降解。作為納米粒制劑的穩定劑，亞硫酸鈉和焦亞硫酸鈉適合于堿性環境，而亞硫酸氫鈉更適合于酸性環境，用硫酸鈉和亞硫酸氫鈉作為穩定劑，用于制備靶向制劑，能夠增加藥物對靶組織的指向性和滯留性。所以本發明選用亞硫酸氫鈉和右旋糖酐作為穩定劑，亞硫酸氫鈉溶于水中形成的亞硫酸陰離子被吸附在納米粒表面，使納米粒的Zeta電位提高，可防止納米粒粘連連續聚合，保持較小粒徑；右旋糖酐解離后的陰離子可取代OH-離子作為聚合反應的引發劑，由于右旋糖酐陰離子比OH-離子大，空間位阻大，可使聚合反應速率減慢，防止納米粒粘連繼續聚合，保持較小粒徑，可控制粒徑范圍為50200nm。本發明提供的鹽酸納洛酮納米粒制劑的優點如下1、以氰基丙烯酸烷酯單體為納米粒藥物載體，鹽酸納洛酮被包裹于納米粒中，極大提高了穩定性，保證了產品質量；2、氰基丙烯酸垸酯單體安全無毒、可生物降解、生物相容性好;3、制備過程中不使用有機溶劑，不存在有機溶劑殘留問題；4、使用時復溶迅速，pH值穩定；5、制備方法快速簡便，成本低，可操作性強，粒徑分布較窄；6、用亞硫酸氫鈉作為穩定劑，更適合于酸性環境，可以提高電位，防止納米粒粘連聚合，保持較小粒徑。具體實施方式下面結合具體實施例對本發明作進一步說明，以助于理解本發明的內容。實施例1:處方鹽酸納洛酮0.4g右旋糖酐0.15g亞硫酸氫鈉0.5g硫酸鈉0.2g氰基丙烯酸甲酯0.6g甘露醇10g注射用水1000ml制備工藝-1、稱取鹽酸納洛酮0.4g、右旋糖酐0.15g和亞硫酸氫鈉0.5g，加入注射用水200ml溶解，用lmol/L的鹽酸溶液調節pH值為2.2，攪拌均勻；2、在電磁攪拌下緩慢加入氰基丙烯酸甲酯0.6g，室溫繼續攪拌3小時，加入硫酸鈉0.2g，再繼續攪拌3小時，用0.5mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH值為3.7，補加注射用水至800ml，攪拌均勻；3、加入甘露醇10g，攪拌溶解，定容1000ml，再加入針用炭0.5g，室溫攪拌10分鐘，過濾脫碳，再用0.22pm微孔濾膜精濾，得鹽酸納洛酮納米粒混懸液；4、按配液比例進行分裝lml，冷凍干燥，即得鹽酸納洛酮納米粒制劑。5、檢測粒徑、形態、包封率及載藥率(l)檢測粒徑取少量未制成粉劑的納米粒混懸液，稀釋后通過馬爾文動態光散射納米粒徑檢測儀檢測，上述鹽酸納洛酮納米顆粒粒徑為60~150nm，平均粒徑為85nm;(2)檢測形態取少量未制成粉劑的納米粒混懸液，通過HITACHIH_600透射電子顯微鏡觀察，上述納米粒呈較規則的球形結構；(3)檢測包封率取一定量未制成粉劑的納米粒混懸液通過BECKMAN""NVT90低溫超高速離心機0。C30000rpm離心，取上清液用紫外分光光度儀測藥物濃度，計算包封率為82.2%;(4)檢測載藥率精確稱取一定量上述納米粒粉劑，溶于適量蒸餾水后超聲震蕩加熱2小時，使藥物完全溶出，測藥物濃度計算載藥率為3.2%。實施例2:處方鹽酸納洛酮4g右旋糖酐2g亞硫酸氫鈉8g硫酸鈉4g氰基丙烯酸乙酯10g葡萄糖1200g注射用水4000ml制備工藝1、稱取鹽酸納洛酮4g、右旋糖酐2g和亞硫酸氫鈉8g，加入注射用水2000ml溶解，用lmol/L的鹽酸溶液調節pH值為2.4，攪拌均勻；2、在電磁攪拌下緩慢加入氰基丙烯酸乙酯10g，室溫繼續攪拌3小時，加入硫酸鈉4g，再繼續攪拌3小時，用0.5mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH值為3.6，補加注射用水至3600ml，攪拌均勻；3、加入葡萄糖1200g，攪拌溶解，定容4000ml，再加入針用炭20g，室溫攪拌30分鐘，過濾脫碳，再用0.22pm微孔濾膜精濾，得鹽酸納洛酮納米粒混懸液；4、按配液比例進行分裝4ml，冷凍干燥，即得鹽酸納洛酮納米粒制劑。5、檢測粒徑、形態、包封率及載藥率，方法同實施例1，測得上述所得鹽酸納洛酮納米顆粒粒徑為80~200nm，平均粒徑為125nm,球形規整，藥物包封率為79.3%，載藥率為0.31%。實施例3:處方鹽酸納洛酮2g右旋糖酐1.2g亞硫酸氫鈉4.3g硫酸鈉2.5g氰基丙烯酸丙酯5.6g蔗糖400g注射用水2000ml制備工藝-1、稱取鹽酸納洛酮2g、右旋糖酐1.2g和亞硫酸氫鈉4.3g，加入注射用水1000ml溶解，用lmol/L的鹽酸溶液調節pH值為2.5，攪拌均勻；2、在電磁攪拌下緩慢加入氰基丙烯酸丙酯5.6g，室溫繼續攪拌3小時，加入硫酸鈉2.5g，再繼續攪拌3小時，用0.5mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH值為3.5，補加注射用水至1600ml，攪拌均勻；3、加入蔗糖400g，攪拌溶解，定容2000ml，再加入針用炭5g，室溫攪拌20分鐘，過濾脫碳，再用0.22iim微孔濾膜精濾，得鹽酸納洛酮納米粒混懸液；4、按配液比例進行分裝2ml，冷凍干燥，即得鹽酸納洛酮納米粒制劑。5、檢測粒徑、形態、包封率及載藥率，方法同實施例1，測得上述所得鹽酸納洛酮納米顆粒粒徑為70~200nm，平均粒徑為150nm，球形規整，藥物包封率為82.0%，載藥率為0.44%。實驗例4質量穩定性考察將以上各實例制備的樣品與上市的鹽酸納洛酮注射液放于同樣的條件下(40°C，RH75%)進行考察，分別于0月、1月、3月、6月取各樣品進行各項檢測指標檢驗，結果發現3月、6月時上市的鹽酸納洛酮注射液顏色稍變微黃，檢測含量降低了3.8%和7.2%，有關物質升高了0.42%和0.67%，pH值下降了0.3、0.5。而本發明制備的樣品外觀性狀沒有明顯變化，為白色疏松塊狀物，復溶良好，pH值、含量和有關物質也沒有明顯的變化。說明本發明制備的樣品長期貯存質量穩定性更好。結果如表l。表1鹽酸納洛酮制劑穩定性試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實驗例5安全性試驗異常毒性檢査依據2005年版藥典附錄XIC異常毒性檢査法，將本發明制備的樣品用氯化鈉溶液稀釋成一定濃度的供試品溶液，注入符合試驗要求的小鼠體內，結果小鼠在48小時內均沒有死亡現象，說明本品異常毒性符合規定。熱源檢査依據2005版藥典附錄XID熱源法進行檢查，結果符合規定。權利要求1、一種鹽酸納洛酮納米粒粉針制劑，是由下述重量份數的原料制成鹽酸納洛酮0.4～4份右旋糖酐0.15～2份亞硫酸氫鈉0.5～8份硫酸鈉0.2～4份氰基丙烯酸烷酯0.6～10份凍干支持劑10～1200份。2、如權利要求1所述的鹽酸納洛酮納米粒粉針制劑，其特征在于所述凍干支持劑為甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖或甘氨酸。3、如權利要求1或2所述的鹽酸納洛酮納米粒粉針制劑，其特征在于所述氰基丙烯酸烷酯為氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯或氰基丙烯酸丙酯。4、一種權利要求1所述鹽酸納洛酮納米粒粉針制劑的制備方法，包括如下過程(1)稱取鹽酸納洛酮、右旋糖酐和亞硫酸氫鈉，加入注射用水溶解，調節pH值至2-3，攪拌均勻；(2)加入氰基丙烯酸烷酯，然后再加入硫酸鈉，并調節pH值至34，補加注射用水，攪拌均勻；(3)加入凍干支持劑，攪拌溶解，定容，再加入針用炭，攪拌1030分鐘，過濾脫碳，再用0.22pm微孔濾膜精濾，得鹽酸納洛酮納米粒混懸液；(4)冷凍干燥，即得鹽酸納洛酮納米粒制劑。5、如權利要求4所述的鹽酸納洛酮納米粒粉針制劑的制備方法，其特征在于所述凍干支持劑為甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖或甘氨酸。6、如權利要求4或5所述的鹽酸納洛酮納米粒粉針制劑的制備方法，其特征在于所述氰基丙烯酸烷酯為氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯或氰基丙烯酸丙酯。7、如權利要求4或5所述的鹽酸納洛酮納米粒粉針制劑的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中每100ml溶液加入0.050.5g的針用炭。8、如權利要求6所述的鹽酸納洛酮納米粒粉針制劑的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中每100ml溶液加入0.050.5g的針用炭。全文摘要本發明公開了一種鹽酸納洛酮納米粒粉針制劑，含有下述重量份數的原料鹽酸納洛酮0.4～4份、右旋糖酐0.15～2份、亞硫酸氫鈉0.5～8份、硫酸鈉0.2～4份、氰基丙烯酸烷酯0.6～10份、凍干支持劑10～1200份。還公開了這種制劑的制備方法。這種制劑穩定性和相容性好。文檔編號A61P25/00GK101322691SQ20081013205公開日2008年12月17日申請日期2008年7月22日優先權日2008年7月22日發明者朱正兵申請人:海南靈康制藥有限公司