專利名稱：利培酮滲透泵控釋片及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種非經典抗精神病藥物制劑范疇的新型藥物制劑， 特別涉及利培酮滲透泵片及其制備方法。
背景技術：
利培酮，化學名3-[2-[4-(6-氟-1，2)-苯并異惡唑-3-基-l-哌啶] 乙基]-6， 7， 8， 9-四氫-己-曱基-4H-吡啶并[1， 2-a]嘧啶-4-酮，是一種 非經典抗精神分裂藥物，可以選擇性抑制中腦邊緣多巴胺能神經系統， 因此在抑制精神分裂癥癥狀的同時，并不會像傳統的抗精神分裂癥藥 物那樣產生嚴重的錐體外系反應，由于其相對較輕的不良反應和較低 廉的價格，是目前應用較多的抗精神分裂癥藥物之一。利培酮在水中 幾乎不溶，易溶于二氯甲烷，略溶于乙醇，可溶于稀酸溶液。
國內市售的利培酮劑型主要為普通片劑和口服液，服藥次數多， 給病人帶來不便，血藥濃度起伏大。
美國專利20050232995公布了利培酮的雙層滲透泵型控釋制劑。 它帶有雙層片芯和包裹的半滲透型控釋衣膜雙層片芯則包括含藥層 和推進層兩部分，在制備過程中存在雙層包衣片的雙面辨別問題，需 要相應的特殊設備，提高了生產成本，給工業生產帶來困難。
發明內容
本發明的目的是為了提供一種給藥方便、作用持久、療效穩定、 毒副作用小的利培酮單層滲透泵控釋片。
本發明是將有效量的活性藥物與助溶劑、滲透壓促進劑和填充劑 及潤滑劑混合均勻，壓成片芯；采用合適的成膜材料和增塑劑對片芯 進行包衣，并在包衣膜上打孔，孔徑為0. 2-l.Omm,最終得到符合要
求的控釋制劑。
本發明所涉及的藥物主要為在酸性條件溶解的難溶性藥物，如非 經典的抗精神病藥物利培酮、帕潘利酮等。
根據本發明的 一種實施方式，本發明提供的控釋制劑由半透性薄 膜包衣和固體片芯兩部分構成。半透性薄膜包衣包括包衣材料和增塑
劑；固體片芯包括主藥、助溶劑、滲透壓促進劑、填充劑和潤滑劑。 按重量％計，所述的片芯組成為
薄膜包衣增重為片重的2%-10%。
其中所述的助溶劑主要為酸性物質，用以增加難溶性藥物的溶解 度，選自檸檬酸、酒石酸中的一種或多種的混合物。
所述的滲透壓促進劑用以調節活性藥物的釋放速率，選自乳糖、 甘露醇、果糖、蔗糖、葡萄糖、NaCl、 KC1、 CaCl2、 1^04中的一種或 多種的混合物。
所述的填充劑用以使藥物分散均勻，增加片重，選自乳糖、糖粉、 淀粉、糊精、可壓性淀粉、無機鹽類中的一種或多種的混合物。
所述的潤滑劑用于增加顆粒流動性，并減少粘沖，選自硬脂酸、 硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、石蠟中的一種或多種的混合物。
所述的半透性薄膜包衣以控制藥物從片芯中釋放。其中半透性薄 膜包衣材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素、曱基纖維素、丙烯酸樹脂、 醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲基纖維素酞酸酯、聚乙烯醇中的一種或多
利培酮 0. 5% ~ 10% ，
助溶劑 1 % ~ 30% ，
填充劑 5% ~ 95% ，
滲透壓促進劑 5 % ~ 95 % ,和 潤滑劑 0. 1% ~ 10% ,
無論如何，各組分之和等于100%;
所述的半透性薄膜包衣液組成為
包衣材料 2%~20% (重量體積比
增塑劑 1%~10% (重量體積比
mg/ml )， mg/ml ) ，種的混合物。
增塑劑通過在包衣膜表面形成小孔來提高包衣膜對水分的通透 性，其選自鄰苯二甲酸曱酯、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸乙酯、檸檬酸三
乙酯、甘油、丙二醇和聚乙二醇(分子量200-8000 )中的一種或多種 的混合物。
本發明的利培酮滲透泵控釋制劑可按照以下工藝制備
1 )將利培酮與輔料分別過60目篩，充分混勻，用體積比為70: 30 的乙醇和水混合制軟材，20目制粒，45。C干燥箱干燥。18目篩整理干顆 粒，加潤滑劑壓成片芯；
2) 將半透膜包衣材料與增塑劑溶于丙酮-水(例如95: 5或97: 3, 體積比)的混合溶媒中，將片芯置于包衣鍋或流化床內進行包衣；
3) 包衣片置5(TC干燥箱內干燥12小時使包衣膜固化；和
4 )使用機械鉆孔或激光打孔機在片芯的一側制備一個直徑0. 2-1. 0 毫米的小孔。
除利培酮外，本發明所制備的滲透泵控釋制劑也適用于其它需要 在酸性條件(pH=l-7)下溶解的難溶性藥物，例如帕潘利酮等。
根據本發明進一步的實施方式，所述的固體片芯外的包衣為含有 致孔劑的控釋半透膜，制成微孔滲透泵片。
根據本發明進一步的實施方式為加入助推層制成雙層滲透泵片。 所述的助推層主要由高分子滲透壓物質(如聚氧乙烯)、小分子促滲 劑(如NaCl)、著色劑(如Fe力3)、潤滑劑(如硬脂酸鎂)及粘合劑 (如聚維酮K30)構成。
圖1為根據實施例1制備的利培酮單層控釋片的釋放曲線圖 圖2為根據實施例2制備的利培酮單層控釋片的釋放曲線圖 圖3為根據實施例3制備的利培酮雙層控釋片的釋放曲線圖
具體實施方式
實施例1
處方組成(以1000片計) 片芯
LPT 2. 0g
檸檬酸 2g
PVP K30 14g
腦C 4g
乳糖 2 00g
硬脂酸鎂 1.5g
將利培酮與除潤滑劑之外的輔料分別過60目篩，置容器中充分混 勻。加乙醇水(70:30,體積比)制軟材，20目篩制粒，"。C干燥箱干 燥。18目篩整粒，加硬脂酸鎂后壓成片芯，置于包衣鍋內進行包衣。包 衣片置50。C干燥箱內干燥12小時使包衣膜固化。使用激光打孔機在片 芯的一側制備一個直徑0. 2-1. 0毫米的小孔即可。
實施例2
處方組成(以1000片計) 片芯
LPT 4.Og
檸檬酸 4g PVP K30 14g 腦C 6g
包衣液:
醋酸纖維素
45mg/ml
5mg/ml
95: 5 (V/V)
PEG3350
丙酮水
乳糖 40g
甘露醇 160g
硬脂酸鎂 1.5g 包衣液
醋酸纖維素 45mg/ml
PEG4000 5mg/ml
丙酮水 95: 5 ( V/V )
將利培酮與除潤滑劑之外的輔料分別過60目篩，置容器中充分混 勻。加乙醇水00:30，體積比)制軟材，20目篩制粒，45。C干燥箱 干燥。18目篩整粒，加硬脂酸鎂后壓成片芯，置于包衣鍋內進行包衣。 包衣片置5(TC干燥箱內干燥12小時使包衣膜固化。使用激光打孔機 在片芯的一側制備一個直徑0. 2-1. 0毫米的小孔即可。
實施例3
處方組成(以1000片計) 含藥層
利培酮
聚氧乙烯(MW20， 000) NaCl
硬脂酸鎂
10%聚維酮K30乙醇液 助推層
聚氧乙烯(MW5， 000， 000 ) NaCl
Fe203
硬脂酸鎂
10%聚維酮K30乙醇液 包衣液
醋酸纖維素
2. Og 80g 29. 3g
適量 適量
95. 8g
26g
1.3g
適量 適量
48mg/mlPEG3350 2mg/ml 丙酮水 97: 3 ( V/V)
將含藥層與助推層原輔料按上述比例分別過60目篩，分別置容器 中充分混勻。加10°/。聚維酮K30乙醇液分別制軟材，20目篩制粒，45 。C干燥箱干燥。18目篩整粒，加硬脂酸鎂后先壓含藥層，然后加入助 推層壓成雙層片芯，置于包衣鍋內進行包衣。包衣片置50。C干燥箱內 干燥12小時使包衣膜固化。使用激光打孔機在片芯的 一側制備一個直 徑0. 2-1. 0毫米的小孔即可。
權利要求
1.利培酮滲透泵控釋制劑，其特征在于其由含藥片芯和帶有釋藥孔的半透性薄膜包衣構成，所述的片芯重量組成為利培酮0.5％～10％，助溶劑1％～30％，填充劑5％～95％，促滲透劑 5％～95％，和潤滑劑0.1％～10％，各組分之和等于100％；所述的半透性薄膜包衣液組成為包衣材料2％～20％(重量體積比，mg/ml)，增塑劑 1％～10％(重量體積比，mg/ml)；薄膜包衣增重為片重的2％-10％，所述的釋藥孔是在片芯一側機械鉆孔或激光打孔。
2. 根據權利要求1所述的利培酮滲透泵控釋制劑，其特征在于 所述的助溶劑選自檸檬酸、酒石酸中的 一 種或多種的混合物。
3. 根據權利要求1所述的利培酮滲透泵控釋制劑，其特征在于所 述的滲透壓促進劑選自乳糖、甘露醇、葡萄糖、氯化鈉、氯化鉀、果 糖、蔗糖、氯化4丐、硫酸鉀中的一種或多種的混合物。
4. 根據權利要求1所述的利培酮滲透泵控釋制劑，其特征在于所 述的填充劑選自乳糖、糖粉、淀粉、糊精、可壓性淀粉、無機鹽類中 的 一種或多種的混合物.5. 根據權利要求1所述的利培酮滲透泵控釋制劑，其特征在于所 述的潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、石蠟中的一 種或多種的混合物。6. 根據權利要求1所述的利培酮滲透泵控釋制劑，其特征在于所 述的半透膜包衣材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素、曱基纖維素、丙烯酸樹脂、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙曱基纖維素酞酸酯、聚乙烯醇中的一種或多種的混合物。7. 根據權利要求1所述的利培酮滲透泵控釋制劑，其特征在于所述的增塑劑選自鄰苯二甲酸甲酯、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸乙酯、檸檬 酸三乙酯、甘油、丙二醇及聚乙二醇中的一種或多種的混合物。8. 根據權利要求1-7任一項所述的利培酮滲透泵控釋制劑，其特征在于采用才幾械鉆孔和激光打孔在包衣膜上打孔，孔徑為G. 2-1.0mm。9. 權利要求1所述的利培酮滲透泵控釋制劑的制備方法，其特征在于其包括以下步驟1 )將利培酮與輔料分別過60目篩，充分混勻，用70:30的乙醇和水混合制軟材，20目制粒，45℃干燥箱干燥。18目篩整理干顆粒， 加潤滑劑壓成片芯。2) 將半透膜包衣材料與增塑劑溶于丙酮-水的混合溶媒中，將片芯置于包衣鍋或流化床內進行包衣。3) 包衣片置50℃千燥箱內干燥12小時使包衣膜固化。4 )使用機械鉆孔或激光打孔機在片芯的一側制備一個直徑 0. 2—1.0mm的小孔。
全文摘要
本發明涉及利培酮滲透泵控釋制劑，所述制劑由半透性薄膜包衣和固體片芯兩部分構成。半透性薄膜包衣包括包衣材料和增塑劑；固體片芯包括主藥、助溶劑、滲透壓促進劑、填充劑和潤滑劑。本發明還涉及利培酮滲透泵控釋制劑的制備方法。該制劑具有藥效持久、療效穩定、毒副作用小的特點，且制備工藝簡便，易于工業化生產。
文檔編號A61K47/30GK101342153SQ20081013048
公開日2009年1月14日 申請日期2008年7月10日 優先權日2007年7月11日
發明者吳小偉, 梅興國 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所