改進的藥物制劑的制作方法

專利名稱：：改進的藥物制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及改進的藥物制劑，其中在長鏈脂肪酸、乙醇和水的可藥用溶液中含有至少一種HIV蛋白酶抑制化合物，該HIV蛋白酶抑制化合物具有改進的溶解度性質。
背景技術：
：人類免疫缺損病毒(HIV)蛋白酶的抑制劑幾年前已被批準用于治療HIV感染。一種特別有效的HIV蛋白酶抑制劑是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-逸哇基)甲基)氨基)羰基)纈氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基甲氧基羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羥基己烷(ritonavir)，它以NORVII^的名稱銷售。已知Ritonavir可用于抑制HIV蛋白酶，抑制HIV感染，和增強凈皮細胞色素P450單加氧酶代謝的化合物的藥物動力學。Ritonavir在單獨使用或與一種或多種逆轉錄酶抑制劑和/或一種或多種其它的HIV蛋白酶抑制劑組合使用時對于抑制HIV感染特別有效。HIV蛋白酶抑制化合物通常具有口服生物利用率低的特點，現在仍然需要開發具有合適的口服生物利用率、穩定性及副作用分布的改進的HIV蛋白酶抑制劑口服劑型。Ritonavir及其制備方法公開于1996年7月30日公布的美國專利5，541，206，該公開內容在本申請中引用作為參考。該專利公開了制備ritonavir的方法，；彈到稱作晶形I的ritonavir的多晶型物。1996年10月22日公布的美國專利5，567，823公開了制備ritonavir的另一方面，該公開內容在本申請中引用作為參考。該專利中公開的方法也得到晶形I的ritonavir。在1996年7月30日公布的美國專利5，541，206、1996年1月16日公布的US5，484，801、1998年3月10日公布的US5，725，878，1996年9月24日公布的US5，559，158和1998年5月28日公布的國際專利申請WO98/22106(相應于美國專利申請08/966，495，1997年11月7日提交)中，公開了含ritonavir或其可藥用鹽的藥物組合物，所有這些公開內容均在本申請中引用作為參考。1996年7月30日公布的美國專利5，541，206公開了使用ritonavir抑制HIV感染。1997年6月3日公布的美國專利5，635，523公開了ritonavir與一種或多種逆轉錄嗥抑制劑配合使用以抑制H1V感染。1997年10月7日公布的美國專利5，674，882公開了ritonavir與一種或多種HIV蛋白酶抑制劑配合使用以抑制HIV感染。1997年1月16日公布的WO97/01349(相應于美國專利申請08/687，774,1996年6月26日提交)公開了使用ritonavir增強被細胞色素P450單加氧酶代謝的化合物的藥物動力學。所有這些專利和專利申請的公開內容都在本申請中引用作為參考。HIV蛋白酶抑制化合物的實例包括N-(2(R)-羥基-1(S)-二氫化茚基)-2(R)-苯基甲基-4(S)-羥基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N'-(叔丁基甲乾胺基)哌嗪基))戌醜胺(例如，indinavir)及有關化合物，公開于1993年5月12日公布的歐洲專利申請EP541168和1995年5月9日公布的美國專利5,413,999，二者均在本申請中引用作為參考；N-叔丁基十氫-2-I2(R)-羥基-4-笨基一3(S)-[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酕胺貌基l氨基l丁基l-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲酕胺(例如，Saquinavir)和有關化合物，公開于1993年3月23曰公布的美國專利5，196，438，該專利在本申請引用作為參考；5(S)-丁氧羰基-氨基-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)-苯基甲基己酰-(L)-Va，-(L)-Phe-嗎啉-4-基酰胺及有關化合物，公開于1993年3月17日公布的歐洲專利申請EP532466,該專利在本申請中引用作為參考；l-萘氧基乙酰-p—甲硫基—Ala—(2S，3S)—3—氨基—2—羥基-4-丁酰1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺(例如，1-萘氧基乙酰-Mta—(2S，3S)—AHPBA—Thz—NH—叔丁基)，5—異喹啉氧基乙酰基-甲硫基-Ala-(2S，3S)—3—氨基-2—羥基—4-丁統-1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺(例如，iQoa—Mta—Apns-Thz—NHtBu)及有關化合物，公開于1992年6月17日公布的歐洲專利申請EP490667和化學與藥學通報(Chem.Pharm.Bull.),40(8)2251(1992),上述二文獻均在本申請中引用作為參考；[IS—[1R—(R—)，2S*1)—Nj—[3—[(1,1—二甲基乙基)氨基I羰基l(2-甲基丙基)氨基l-2-羥基-1_(苯基甲基)丙基I-2-1(2-喹啉基羰基)氨基丁二酰胺(例如，SC-52151)及有關化合物，公升于1992年5月29日公布的PCT專利申請WO92/08701,和1993年11月25日公布的PCT專利申請WO93/23368，二者均在本申請中引用作為參考；(例如，VX-478)及有關化合物，公開于1994年3月17日公布的PCT專利申請WO94/05639中，該專利在本申請中引用作為參考；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(例如，DMP-323)或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(例如，DMP-450)及有關化合物，公開于PCT專利申請WO93/07128(1993年4月15曰公布)，該專利申請在此引用作為參考；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>例如，AG1343,(nelfinavir),公開于1995年4月13日公布的PCT專利申請WO95/09843和1996年1月16日公布的美國專利5,484，926，這兩份文獻都在本申請中引用作為參考；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(例如，BMS186,318),公開于1994年1月26日公布的歐洲專利申請EP580402，該文獻在本申請中引用作為參考；(例如，SC-55389a)及有關的化合物，公開于1995年3月2日公布的PCT專利申請WO9506061和第二屆全國人類逆轉錄病毒及有關感染會議(Washington,D.C"1995年1月29日—2月2日)'Session88;和(例如，BILA1096BS)和有關化合物'公開于1993年9月15日公布的歐洲專利申請EP560268,該申請在本文中引用作為參考；和(例如，U-140690)和有關化合物，公開于1995年11月16日公布的PCT專利申請WO9530670，該申請在本文中引用作為參考；或以上任何化合物的可藥用的鹽-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其它的HIV蛋白酶抑制化合物實例包括式I化合物及相關化合物或其可藥用鹽R3，其中Rl是低級烷基，R2和R3是苯基，該化合物公開于1994年7月7曰公布的PCT專利申請WO94/14436和1996年7月30日公布的美國專利5，541，206，該二文獻均在本申請中引用作為參考。式I化合物可用于抑制HIV感染，因此可用于治療艾滋病。具體地說，已發現式ii化合物作為mv蛋白酶的抑制劑特別有效<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>。最優選的式II化合物是(2S，3S，5S)—5—(N—(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)纈氨酰)氨基)-2-(N-((5-喀唑基甲氧基羰基)氨基)_，6-二苯基-3-羥基己烷(ritonavir;式HI化合物)或其可藥用的鹽。HIV蛋白酶抑制化合物的其它實例還包括式IV化合物及有關化合物或其可藥用的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Rl是芐基，R2是芐基或低級烷基'R3是低級烷基，R5是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>該化合物公開于1996年12月13日提交的美國專利申請08/572，226,1996年11月21日提交的美國專利申請08/753，201和1997年6月19曰公布的國際專利申請WO97/21685,上述專利申請均在本申請中引用作為參考。一種優選的化合物是式IV化合物異丙基，其中Rl和R2是爺基，R3是異丙基，R5是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>最優選的式IV化合物是(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-[2S-(1—四氬嘧啶-2-酬基)-3-甲基丁酕j氨基-1，6-二苯基己烷(一種式V化合物)或其可藥用的鹽。式V化合物的制備公開于1996年12月13日提交的美國專利申請08/572，226和1996年11月21日提交的美國專利申請08/753，201，以及1997年6月19日公布的國際專利申請WO97/21685。式III化合物在pH>2吋的水溶解度約為每亳升6微克。這被認為是極差的水溶解度，因此，游離堿形式的式III化合物的口服生物利用率預期會很低。實際上，在以膠囊劑型中的單純的固體形式施用時，游離堿形式的式III化合物的特點是，狗在口服5mg/kg劑量后的生物利用率低于2%。式III化合物的酸加成鹽(例如，雙鹽酸鹽、雙甲苯磺酸鹽、雙甲磺酸鹽等)的水溶解度小于O.lmg/ml。這只是比游離堿的溶解度略有改進。這樣低的水溶解度使得以水溶液形式服用治療量的式III化合物的酸加成鹽是不可行的。另外，由于這一低的水溶解度，在以膠囊劑型中單純的固體形式施用式III化合物的雙甲苯磺酸鹽時，狗在口服5mg/kg的劑量后生物利用率不到2劣就毫不足奇了。為了擁有式III化合物的合適的口服劑型，式III化合物的口服生物利用率應該至少為20%。該別型的式III化合物的口服生物利用率優選大于約40%，更優選大于約50%。口服劑型的藥劑的潛在應用的一種標志是在該劑型口服后觀察到的生物利用率。許多因素會影響藥物口服時的生物利用率。這些因素包括水溶解度，藥物通過胃腸道的吸收，劑量強度和首過效應n水溶解度是這些因素中最重要者之一。當藥物的水溶解度差時，常常會嘗試確定水溶解度改善的該藥物的鹽或其它衍生物。如果確定了藥物的某種鹽或其它衍生物具有良好的水溶解度，則一般認為該鹽或衍生物的水溶液制劑將具有最佳的口服生物利用率。然后通常用藥物的這種口服溶液劑的生物利用率作為標準或理想的生物利用率，其它劑型的生物利用率通過與其比較來確定。由于各式各樣的原因，例如患者的順從性和遮蓋味道，固體劑型(例如膠囊)通常優于液體劑型。但是，藥物的口服固體劑型，例如片劑或散劑等，一般要比藥物的口服溶液劑的生物利用率低。開發合適的膠囊劑型的一個目的是使藥物的生物利用率盡可能接近藥物口服溶液劑所顯示的理想的生物利用率。雖然預期某些藥物在有機溶劑中有良好的溶解度，但口服這種溶液未必就能得到良好的藥物生物利用率。已經發現，式III化合物在可藥用的有機溶劑中有良好的溶解度，而且在這類溶劑中的溶解度會因可藥用的長鏈脂肪酸存在而提高。以包封的劑型(彈性軟膠囊或硬明膠膠囊)的形式服用這種溶液提供了高達約60%或更高的生物利用率。因此，溶解度是HIV蛋白酶抑制化合物制劑中的重要因素。于是，提供一種含至少一種溶解性提高的HIV蛋白酶抑制化合物的改進的藥物制劑，將是對本領域的重要貢獻。附圖簡介圖1說明基本上純的晶形I的ritonavir多晶形物的粉末X-射線衍射圖。圖2是基本上純的ritonavir晶形II多晶型物的粉末X-射線衍射圖。圖3表示Ritonavir晶形II的平衡溶解度。圖4表示Ritonavir晶形I的平衡溶解度。圖5表示加水對Ritonavir晶形II的溶解度的影響。圖6表示Ritonavir晶形II晶體的溶解型式。圖7是Ritonavir晶形I和II的溶解度作為溫度、水和乙醇函數的三維圖。發明概要本發明提供了一種藥物組合物，其中在長鏈脂肪酸、乙醇和水的可藥用溶液中含有至少一種HIV蛋白酶抑制化合物，該HIV蛋白酶抑制化合物具有改進的溶解度性質。發明詳述本發明包括一種HIV蛋白酶抑制化合物或HIV蛋白酶抑制化合物的混合物或其可藥用鹽在可藥用的有機溶劑中的溶液，該溶劑中含有至少一種可藥用的長鏈脂肪酸、乙醇和水的混合物。本發明的組合物與不加水的類似組合物相比，其中所含的HIV蛋白酶抑制化合物的溶解度大大提高。一種優選的本發明組合物是含有以下成分的溶液(a)占溶液總重量約1—50%(優選約1-40%;更優選約10—40%)的一種HIV蛋白酶抑制化合物或HIV蛋白酶抑制化合物的混合物(優選式II或式IV化合物，或沙奎那偉或nelfinavir或indinavir,或者更優選地，式III或式V化合物，或沙查那偉或nelfinavir或indinavir,或者最優選地，式III或式V化合物)；或式II化合物或nelfinavir與另一種HIV蛋白酶抑制劑的組合(優選為式IV化合物或沙奎那偉或indinavir或nelfinavir,或者更優選地，式III化合物或nelfinavir與另一種HIV蛋白酶抑制劑(優選式V化合物或沙奎那偉或indinavir或nelfinavir)的組合，或者最優選地，式III化合物和式V化合物的組合)；(b)一種可藥用的有機溶劑，其中含有(O占溶液總重量約20-約99%(優選為約30-約75%)的可藥用長鏈脂肪酸，或(ii)下列物質的混合物(1)占溶液總重量的約20-約99%(優選約30—約75%)的可藥用長鏈脂肪酸，(2)占溶液總重量約1-約15%(優選約3-約12%)的乙醇；(c)占溶液總重量約0.4-約3.5%的水；和(d)占溶液總重量約0-約40%(優選約2-約20劣，最優選2.5—約15t)的可藥用表面活性劑。在本發明的一項優選實施方案中，該溶液被包封在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中。可藥用的有機溶劑優選占溶液總重量的約50-約99%。更優選的是，可藥用的有機溶劑或溶劑混合物占溶液總重量的約50-約75%。優選的可藥用溶劑含有(1)占溶液總重量約40-約75%的可藥用的長鏈脂肪酸；(2)占溶液總重量約1-約15%的乙醇；和(3)占溶液總重量約0.4-約3.5%的水。更優選的可藥用溶劑含有(1)占溶液總重量約40-約75%的可藥用的長鏈脂肪酸和(2)占溶液總重量約3-約12%的乙醇。更加優選的可藥用溶劑含有(1)占溶液總重量約40-約75%的油酸和(2)占溶液總重量約3-約12%的乙醇。在本發明的一項實施方案中，一種更優選的本發明組合物是含以下成分的溶液(a)占溶液總重量約1-約30%(優選約5—約25%)的ritonavir,(b)—種可藥用的有機溶劑，其中含有(i)占溶液總重量約40-約99%(優選約30-約75%)的一種可藥用的長鏈脂肪酸或(ii)由(1)占溶液總重量約40-約99%(優選約30-約75%)的一種可藥用的長鏈脂肪酸和(2)占溶液總重量約1-約15%(優選約3-約12%)的乙醇抅成的混合物，(c)占溶液總重量約0.4-約3.5%的水，和(d)占溶液總重量約0-約20%(優選約2.5-約10%)的一種可藥用的表面活性劑。在本發明的一項更優選的實施方案中，溶液是被包封在彈性軟明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中。更為優選的一種本發明組合物是含以下成分的溶液(a)占溶液總重量約1-約30%(優選約5-約25%)的ritonavir,(b)—種可藥用的有機溶劑，其中含有(i)占溶液總重量約15-約99%(優選約30-約75%)的油酸或(i0由(1)占溶液總重量約15-約99%的(優選約30-約75%)油酸和(2)占溶液總重量約1-約15劣(優選約3-約12%)的乙醇構成的混合物，(c)約0.4-約3.5%的水，和(d)占溶液總重量約0-約20%(優選約2.5-約10%)的乙氧基35化蓖麻油。在一項更為優選的實施方案中，溶液被包封在彈性軟明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中。本發明的一種最優選的組合物是含以下成分的溶液(a)占溶液總重量約10%的ritonavir,(b)—種可藥用的有機溶劑，其中含有由(1)占溶液總重量約70-約75%的油酸和(2)占溶液總重量約3-約12%、優選約12%的乙醇，(c)約0.4-約1.5%的水和(d)占溶液總重量約6%的乙氧基35化蓖麻油。在最優選的本發明優選實施方案中，溶液被包封在彈性軟明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中，溶液中還含有占溶液總重量約0.025%的抗氧化劑(優選丁基化羥基甲苯BHT)。這里所用的術語"可藥用的長鏈脂肪酸"是指在室溫下是液體的飽和的、單不飽和的或二不飽和的<:12-(:18羧酸。優選的長鏈脂肪酸是室溫下為液體的單不飽和的(:16-(:2()羧酸。一種十分優選的脂肪酸是油酸。本發明的藥物組合物中使用的水量構成溶液總重量的約0.4-約3.5%。優選水量為溶液總重量的約0.4-約2.0%;更優選為約0.4-約1.5%;最優選約1%。此外，本發明的溶液組合物可以含抗氧化劑(例如，抗壞血酸、BHA(丁基化羥基苯甲鍵)、BHT(丁基化羥基甲苯)、維生素E、維生素EPEG1000琥珀酸酯等)以增加化學穩定性。這里所用的術語"可藥用的酸"是指(i)無機酸，例如鹽酸、氬溴酸、氫硤酸等，(U)有機的單、二或三羧酸(例如'甲酸、乙酸、己二酸、藻酸、檸檬酸、抗壞血酸、天冬氨酸、笨甲酸、丁酸、樟腦酸、葡糖酸、葡糖醛酸、半乳糖搭酸(galactaronicacid)、谷氨酸、庚酸、己酸、富馬酸、乳酸、乳糖酸、丙二酸、馬來酸、煙酸、萆酸、雙羥萘酸、果膠脂酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、十一烷酸等)或(iii)一種磺酸(例如，苯磺酸、硫酸氬鈉、疏酸、樟腦磺酸、十二烷基磺酸、乙磺酸、甲磺酸、羥乙基磺酸、萘磺酸、對甲苯磺酸等)。這里所用的術語"可藥用的表面活性劑"是指可藥用的非離子表面活性別，例如，聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如，聚氧乙烯甘油三蓖麻醇酸酯或乙氧基35化蓖麻油(CremophorEL，BASFCorp.)或聚氧乙烯甘油羥基硬脂酸酷(CremophorRH40(聚乙二醇40氳化蓖麻油)或CremophorRH60(聚乙二醇60氳化蓖麻油)，BASFCorp.等)，或環氣乙烷與環氧丙烷的共聚物，也稱作聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯,-聚氧丙烯二醇，例如Poloxamer124、Poloxamersl88、Poloxamer8237、Poloxamer9388、Poloxamer9407等(BASFWyandotteCorp.),或聚氧乙烯(20)失水山梨醇的單脂肪酸酷(例如，聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸Sg(Tween80)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇單硬脂酸酷(Tween60)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇單椋櫚酸酯(Tween40)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇單月桂酸酯(Tween20)等)等，或失水山梨酷脂肪酸酷(包括失水山梨醇月桂酸酷、失水山梨醇油酸酯、失水山梨醇棕櫚酸酷、失水山梨醇硬脂酸酯等)。優選的可藥用表面活性劑是乙氧基35化蓖麻油(CremophorEL，BASFCorp.),聚氧乙烯(20)失水山梨醇單月桂酸ag(Tween20)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酷(Tween80)或失水山梨醇脂肪酸酯，例如失水山梨醇油酸酯。一種極其優選的可藥用表面活性劑是乙氧基35化蓖麻油(CremophorsEL，BASFCorp.)。這里所用的術語"基本上純"在涉及ritonavir的多晶型物吋是指ritonavir的一種多晶型物(晶形I或II),其純度大于約90%。這意味著ritonavir的該種多晶型物含有的任何其它化合物不超過10%,特別是，含有的任何其它形式的ritonavir不超過約10%。更優選的是，術語"基本上純"是指純度大于約95%的ritonavir多晶型物(晶形I或II)。這意味著ritonavir的該多晶型物含有的任何其它化合物不超過約5%,特別是，含有的任何其它形式的ritonavir不超過約5%。更加優選的是，術語"基本上純"指純度超過97劣的ritonavir多晶型物(晶形I或II)。這意味著ritonavir的該多晶型物含有的任何其它化合物不超過約3%，特別是，含有的任何其它形式的ritonavir不超過約3%。這里所用的術語"基本上純"在涉及無定形ritonavir時，是指純度大于約90劣的無定形的ritonavir。這意味著該無定形ritonavir含有的任何其它化合物不超過約10%,特別是，含有的任何其它形式ritonavir不超過約10%。更優選的是，術語"基本上純"在涉及無定形ritonavir時，是指純度大于約95%的無定形ritonavir。這意味著該無定形ritonavir含有的任何其它化合物不超過約5%,特別是，含有的任何其它形式的ritonavir不超過約5%。更加優選的是，術語"基本上純"在涉及無定形ritonavir時，是指純度大于約97%的無定形ritonavir。這意味著該ritonavir含有的任何其它化合物不超過約3%,特別是，含有的任何其它形式的ritonavir不超過約3劣。彈性軟明膠膠囊的成分和制備是本領域眾所周知的。彈性軟明膠肢囊的成分中通常含約30-約50義重量的明膠NF，約20-約30劣重量的增塑劑和約25-約40%重量的水。可用于制備彈性軟明膠膠囊的增塑劑是甘油、山梨醇或丙二醇等；或它們的混合物。一種優選的彈性軟明膠膠囊中含明膠NF(195型)(約42.6%重量)、甘油(USP)(濃度約96%;約13.2%重量)、純化水(USP)(約27.4劣重量)、特制山梨醇(約16劣重量)和二氧化肽(IJSP)(約0.4%重量)。彈性軟明膠膠囊材料還可含有諸如防腐劑、遮光劑、染料或矯味劑等添加物D可以用各種方法制造和填充彈性軟明膠膠囊，例如，無縫膠囊法、旋轉法(Scherer發明)或使用Liner機或Accogel機的方法等》同樣，可以用各種各樣的制造機械來制備肢嚢。硬明膠膠囊是由Capsugel，Greenwood,S.C.購買的。以手工方式或用裝膠嚢機填充膠囊。目標填充體積/重量取決于所填充的溶液的效力及所要求的劑量強度。一般，本發明組合物可用以下方式制備。將可藥用長鏈脂肪酸和乙醇及水以及抗氧化劑一起在15-30。C的溫度下混合。加入HIV蛋白酶抑制劑或其混合物，攪拌到溶解。在攪拌下加入可藥用的表面活性劑。將所形成的混合物按照為提供目的劑量HIV蛋白酶抑制劑化合物所需的適當體積填充到硬明膠膠囊或彈性軟明膠膠囊中。通過加入本發明公開的范圍之內的水，可以使HIV蛋白嗨抑制劑在口服溶液別中的溶解度有類似的增加。口服溶液制劑公開于1996年1月16日公布的美國專利5，484,801中，該專利的公開內容在本申請中引用作為參考。具體實施方式實施例以下實施例用來進一步說明本發明<樣品的粉末X-射線衍射分析按以下方式進行。X射線衍射分析用的樣品的制備方法是將樣品粉末(事先無需研磨)在樣品座上鋪展成一薄層，并用顯徵鏡載片壓平。使用參數如下的Nicolet12/VX射線衍射系統X射線源Cu_Kal;范圍2.00-40.00"26;掃描速度1.00度/分；步進大小:0.02";波長1.540562A。根據角度位置(2e)列出多晶型物的特征粉末X射線衍射圖峰位，容許變化值土O.l"。此容許變化值是由美國藥典(1995)1843-1844頁規定的。±0.1"的變化值是在比較兩個粉末X-射線衍射圖時使用。事實上，如果一個衍射圖上的衍射峰被指定在測定的峰位士o,r的一定范圍角度位置(2e)內，另一圖譜的衍射峰被指定在測定峰值士o.r'的一定范圍角度位置(26),若是這些峰位范圍有重疊，則這兩個峰被認為具有相同的角度位置(2e)。例如，如果確定某個衍射圖的衍射峰的峰位是5.20",為進行比較，可容許變值允許該峰被指定為5.10"-5.30°范圍內的某個位置。如果另一衍射圖的對比峰被確定具有峰位5.30°，為進行比較，可容許變值允許該峰被指定在5.25"-5.45"范圍內的某個位置。因為這兩個峰位范圍(如，5.10"-5.30"和5.25"-5.45°)有重疊，所以所比較的這兩個峰被認為具有相同的角度位置(20)-樣品的固態核磁共振分析按以下方式進行。使用參數如下的一臺BrukerAMX-400MHz僅器CP—MAS(交叉極化魔角旋轉)；對于13C,光度計的頻率為100.627952576MHz;脈沖序列為cp21ev;接觸時間2.5亳秒；溫度27.0°C;自旋速度7000Hz;弛豫時間6.000秒；第一脈沖寬度3.8徵秒；第二脈沖寬度8.6微秒；取數時間0.034秒；掃描寬度30303.0Hz;2000次掃描。樣品的FT近紅外分析按以下方式進行。樣品是以裝在1英錢的千凈玻璃小瓶內的未稀釋純粉的形式進行分析。使用帝有NicoletSabIR近紅外光學纖維探頭附件的NicoletMagna系統750FT-IR光度計，其參數如下光源為白光；檢測器為PbS;分束器為CaF2;樣品厚度1.0000;數字化轉換器位制20;鏡速0.3165;孔徑50.00;樣品增益1.0;高通濾光器為200.0000;低通濾光器為11000.0000;樣品掃描數為64;收集長度為75.9秒；分辨率8.000;掃描點的數目為8480;FFT點數為8192;激光頻率為15798.0cm—1;干涉圖峰位為4096;變跡法為Happ-Genzel;本底掃描數為64，本底增益為1.0。樣品的FT中紅外分析按以下方式進行。樣品以未稀釋的純粉形式分析。使用裝有Spectra-TechInspectTR視頻微分析附件和鍺衰減全反射(GeATR)晶體的一臺NicoletMagna系統750FT-1R分光光度計，其參數如下光源為紅外光；檢測器為MCT/A;分束器為KBr;樣品厚度為2.0000;數字化轉換器位制20;鏡速1.8988;孔徑100.00;樣品增益1.0;高通濾光器200.0000;低通濾光器20000.0000;樣品掃描數128;收集長度79,9秒；分辨率4.000;掃描點數8480;FFT點數8192;激光頻率15798.0cm1;干涉圖峰位4096;變跡法為三角形；本底掃描次數128，本底增益l.O。樣品的示差掃描量熱分析按以下方式進行。使用一臺帝有2910型示差掃描量熱僅的T，A.Instruments熱分析僅3100以及版本1.1A的調制DCS軟件。分析參數如下樣品重量2.28mg,放在帶蓋的不打摺鋁盤中；加熱速率在氮氣吹洗下，室溫至150°C，5t:/分。實施例1無定形Ritonavir的制備將晶形Iritonavir多晶型物(100g)在125。C加熱熔化。將熔體在125"C保持3小時。隨后將裝該熔體的容器放入裝有液氮的杜瓦瓶中使熔體迅速冷卻。用研缽和杵將形成的玻璃體研磨，得到無定形的ritonavir(100g)。粉末X射線衍射分析證實產物是無定形的.示差掃描量熱分析確定，玻璃化轉變溫度為約45-約49°C(測得的發生點為45.4。C，結束點為49.08°C，中點為48.99°C)。實施例2晶態Ritonavir(晶形II)的制備將無定形ritonavir(40.0g)溶于沸騰的無水乙醇(100ml)中。在將溶液冷卻到室溫時，得到飽和溶液。于室溫下放置過夜后，過濾分離混合物中形成的固體，空氣干燥，得到晶形(II)(約24.0g)實施例3(2S)—N_((IS)—1—芐基—2-((4S,5S)—4—芐基—2—氧代-1，3-氧氮雜環戊烷-5-基)乙基)-2-((((2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺的制備實施例3a(4S，5S)-5-((2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙基)-4-芐基-1，3-氧氮雜環戊烷-2-嗣的制備將(2S，3S,5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷琥珀酸鹽(30g，63mmol;美國專利5，654,466)、((5-噻唑基)甲基)_(4-硝基苯基)碳酸酷鹽酸鹽(22.2g;美國專利5，597,926)和碳酸氫鈉(16.2g)與300mL水和300mL乙酸乙酷混合，在室溫下攪拌該混合物約30分鐘。然后分離出有機層，在約60"C加熱12小時，隨后在20-25t:攪拌3小時。加入3mL氫氧化銨(29%氨水)，將混合物攪拌1.5小時。形成的混合物用4X200mL的10%碳酸鉀水溶液洗，分離出有機層，真空下蒸發，得到油狀物。將該油狀物懸浮于約250mL庚烷中》減壓蒸發掉庚烷，得到黃色固體。將該黃色固體溶于300mLTHF中，加入25mL10%氣氧化鈉水溶液。攪拌約3小時后，加入4NHC1(約16mL)將該混合物調節至pH7。減壓蒸發掉THF,留下含水殘余物，向其中加入300mL蒸餾水。攪拌此混合物后，形成細小固體的懸浮液。過濾收集固體，濾出的固體用分成幾份的水(1400mL)洗，得到所要的產物。實施例3b(4S，5S)—5—((2S)—2—氨基—3—苯基丙基)—4—芐基—1,3-氧氮雜環戍烷-2-鑰的制備將實施例3a的粗制的濕產物在INHC1(192mL)中漿化，將該漿體在攪拌下加熱至70°C。1小時后，加入THF(100mL)并在65°C繼續攪拌4小時。隨后令混合物冷卻至20-25'C并在此溫度下攪拌過夜。減壓蒸除THF，將形成的水溶液冷卻至約引起一些沉淀產生。加入50%氪氧化鈉水溶液(約18.3g)將含水混合物調節至pH7。形成的混合物用乙酸乙酯(2xi00mL)在約15。C萃取。合并的有機萃取液用100mL鹽水洗，分離出有機層，加碗酸鈉(5g)和DarcoG-60(3g)—起攪拌。將該混合物在加熱板上于45。C溫熱1小時。隨后將該熱的混合物經過硅藻土濾床過濾，用乙酸乙酯(100mL)洗該濾床》將濾液減壓蒸發，得到油狀物。將該油狀物重新溶于二氯甲烷(300mL)中，減壓蒸發溶劑。形成的油狀物在室溫下真空干燥，得到所要的產物(18.4g),為玻璃狀漿體。實施例3c(2S)—N—((IS)—1—芐基一2-((4S，5S)—4—芐基—2_氧代-1，3-氧氮雜環戍烷-5-基)乙基)-2-((((2-異丙基-1,3-噢哇-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺的制備將N-((N-甲基-N((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨酸(10.6g,33.9mmol;美國專利5，539，122和國際專利申請WO98/00410)、實施例3b的產物(10.0g，32.2mmol)和1—羥基苯并三唑(5.2g，34mmol)溶于THF(200mL)中。向THF混合物中加入1，3-二氯己基碳化二亞胺(DCC，7.0g，34mmol),將該混合物在22。C攪拌4小時。加入檸檬酸(25mL10%溶液)，繼續攪拌30分鐘。然后減壓蒸發THF。將殘余物溶在乙酸乙酯(250mL)中，用10%杼檬酸溶液(175mL)洗。加5gNaCl以加速分層。有機層隨后用10%碳酸鈉水溶液(2X200mL)和水(200mL)洗。將有機層用硫酸鈉(20g)干燥，過濾，減壓蒸發。形成的產物(20.7g泡沫狀物)溶于熱乙酸乙酯(150mL)中，然后加庚烷(75mL)。冷卻時再加入75mL庚烷，將該混合物加熱回流.冷卻至室溫時不生成沉淀。減壓蒸發溶劑，殘余物再溶于200mL乙酸乙酷/100mL庚烷的混合物中。過濾除掉少量不溶的固體。將濾液減壓蒸發，殘余物溶在100mL乙酸乙酯/50mL庚烷混合物中，形成透明的溶液。將該溶液冷卻到-10t:,形成白色沉淀物。將該混合物在-15。C放置24小時，過濾收集形成的固體，用1:1的乙酸乙酷/庚烷(2X24mL)洗，在真空烤箱中于55""C干燥，得到所要的產物，為棕黃色固體(16.4g)。實施例4晶態Ritonavair(晶形II)的制備向1.595g晶形Iritonavir在10raL的200標準酒精度的乙醇中的溶液加入約50微克實施例3c產物。將此混合物在約5t:放置24小時。經過0,45徵米尼龍濾器過濾，分離出形成的固體i將其空氣干燥，得到ritonavir晶形II。實施例5晶態Ritonavir(晶形II)的另一制備方法向反應容器中的ritonavir(晶形I或晶形I與II的混合物)加入乙酸乙酷(6.0L/kgritonavir)。將該混合物于攪拌下加熱至70°C,直到所有的固體溶解。將溶液過濾(用離心泵和孔隙度為1.2微米的5X20英寸筒式過濾器)，將濾液以2-10。C/小時的速度冷卻到52°C。向此溶液中加入ritonavir晶形II的種晶(每kgritonavir加大約1.25g晶形II種晶)，混合物在52。C以15RPM的攪速攪拌1小時以上。然后將混合物以1(TC/小時的速度冷卻至40°C。在攪拌下以7L/分的速度加入庚烷(每kgritonavir加2.8L)。將該混合物以10。C/小時的速度于攪拌下冷卻到25"C。然后在25。C攪拌該混合物不少于12小時》用Heinkel型離心機過濾分離產物(運行時間約16小時)。將產物在55"C真空干燥(50mmHg)16—25小時，得到ritonavir晶形II。實施例6無定形Ritonavir的制備將Ritonavir晶形1(40g)溶于二氯甲烷(60mL)中，在15分鐘內將該溶液慢慢加到裝有頂置攪拌器和3.5L己烷的圓底燒瓶中。將形成的漿體攪拌10分鐘。過濾出沉淀，在真空烤箱中于室溫下干燥，得到無定形的ritonavir(40g)。實施例7無定形Ritonavir的制備將Ritonavir晶形1(5g)溶于甲醇(8mL)中。將該溶液慢慢加到裝有頂置攪拌器和蒸餾水(2L)的圓底燒瓶中，同時保持內部溫度接近0"C。濾出形成的固體，得到發粘的固體物，將其在真空烤箱中干燥，得到無定形的ritonavir(2.5g)。實施例8對比溶解度對Ritonavir晶形I和II的各種制劑進行溶解度實驗。數據示于圖3—7中。下面列出的表1說明了不含水的藥物組合物。實施例9說明了含水的藥物組合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>實施例9Norvir軟明膠膠囊的制備，100mg采用以下方案制備1000只軟明膠膠囊<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>用氮氣吹洗混合槽和合適的容器。稱量118.0克乙醇，用氮氣覆蓋并保存以備后用。然后稱量第二份乙醇(2g)，與0.25g丁基化羥基甲苯混合直至透明。將該混合物用氮氣保護并保存。將主混合槽加熱至28。C(不超過3(TC),然后向混合槽內加704.75g油酸，接著在攪拌下向油酸中加100.0gritonavir。將乙醇/丁基化羥基甲苯加到混合槽中，隨后加入先前稱好的118.0g乙醇，混合至少10分鐘。向槽中加10g水，混合至溶液透明(不少于30分)。刮下容器側面上的ritonavir,再混合不少于30分鐘。向槽中加60.0g乙氧基35化蓖麻油，混合均勻。將溶液在2-8"C貯存，直至進行包封。向每只軟明膠膠囊中裝入1.0g溶液(摸具橢圓形[18BE；凝膠005L2DDXHB-EP;凝膠染料白色920P)。隨后將該軟明膠膠囊干燥，在2-8"C下貯存。實施例10口服生物利用率的實驗方案狗(小獵兔犬，混合性別，重7-14kg)在服藥前禁食過夜，但可隨意飲水。在用藥前約30分鐘，每只狗皮下注射劑量為100pg/kg的組胺。每只狗服用相當于5mg/kg劑量的單個劑型藥物，隨后服用約10mL水。在用藥前和用藥后的0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10和12小時，抽取各動物的血樣。利用離心法將血漿與紅血球分離，分析前冷凍保存(-30°C)。母體藥物的濃度是在將血漿樣品經液-液萃取后用帝有低波長UV檢測器的逆向HPLC測定。在實驗進行過程中，用梯形法計算曲線下母體藥物的面積。將口服后曲線下的面積與單次靜脈內給藥后得到的面積相比較，計算出各試驗組合物的絕對生物利用率。各膠囊或膠囊組合物是在有至少6只狗的一組內進行評價；列出的數值是各組狗的平均值。權利要求1.一種制備包括一種溶液的藥物組合物的方法，所述方法包含將所述溶液填充到膠囊中，其中所述溶液包含(a)(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)纈氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷，其用量為占所述溶液重量的1％-50％；(b)一種可藥用的有機溶劑，其中含有(i)占所述溶液重量30-75％的可藥用長鏈脂肪酸，或(ii)下列物質的混合物占所述溶液重量的30-75％的所述可藥用長鏈脂肪酸，和占所述溶液重量1-15％的乙醇；(c)占所述溶液重量0.4-3.5％的水；和(d)占所述溶液重量0-40％的可藥用表面活性劑。2.權利要求l的方法，其中所述溶液還包含(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰)-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁酰)氨基-1，6-二苯基己烷。3.權利要求l的方法，其中所述溶液還包含選自下列的化合物(1)(2S，3S，5S)-2-(2，6-二曱基苯氧基乙酰)-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁酰)氨基-l，6-二苯基己烷；(2)N-(2(R)-羥基-1(S)-二氫化茚基)-2(R)-苯基甲基—4(S)—羥基—5—(1—(4-(3-p比咬基甲基)一2(S)-N'-(叔丁基甲酰胺基)-哌嗪基))-戊酰胺；(3)N-叔丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-會啉基羰基)-L-天冬酰胺基]氨基]丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-曱酰胺；(4)5(S)-丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)-苯甲基己酰—(L)—Val—(L)-Phe-嗎啉—4一基酰胺；(5)l-萘氧基乙酰—|3—甲橫u基-Ala—(2S，3S)_3-氨基-2-羥基-4-丁酰-1，3-遙唑烷-4-叔丁基酰胺；(6)5-異喹啉基氧乙酰-|3-曱硫基-Ala-(2S，3S)-3-氨基-2-羥基-4-丁酰-1，3-蓉哇烷-4-叔丁基酰胺；(7)[IS-[1R—(R-)，2S1)-N1[3—[[[(1，1—二甲基乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯曱基)丙基]-2-[(2-喹啉基羰基)氨基]丁二酰胺；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或它們的可藥用的鹽。4.權利要求l的方法，其中所述溶液包含占所述溶液重量2-20%的所述可藥用表面活性劑。5.權利要求l的方法，其中所述溶液含有(a)占所述溶液重量1-30%的(2S，3S，5S)-5-(N-(N一((N-甲基-N-((2—異丙基一4一蓉哇基)甲基)氨基)羰基)纈氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)曱氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷；(b)占所述溶液重量30-75%的油酸；和(c)占所述溶液重量O.4-3.5%的水。6.權利要求l的方法，其中所述溶液包含(a)占所述溶液重量1-30%的(2S，3S，5S)-5-(N-(N—((N-甲基-N-((2—異丙基-4一噢w主基)甲基)氛基)叛基)纈氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷；(b)占所述溶液重量30-75%的油酸；(c)占所述溶液重量1-15%的乙醇；和(d)占所述溶液重量O.4-3.5。/。的水。7.權利要求5的方法，其中所述溶液包含占所述溶液重量0-20%的乙氧基35化蓖麻油。8.權利要求5的方法，其中所述溶液包含占所述溶液重量2.5-10%的乙氧基35化蓖麻油。9.權利要求l的方法，其中所述溶液包含(a)占所述溶液重量10%的(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)曱基)氨基)羰基)纈氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷；(b)占所述溶液重量70-75%的油酸；(c)占所述溶液重量3-12%的乙醇；(d)占所述溶液重量O.4-1.5。/。的水；和(e)占所述溶液重量6%的乙氧基35化蓖麻油。10.權利要求l的方法，其中所述溶液含有(a)占所述溶液重量1-30%的(2S，3S，5S)-5-(N-(N一((N—曱基—N-((2-異丙基一4一蓉哇基)甲基)氨基)羰基)纈氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷；(b)占所述溶液重量30-75%的油酸；和(c)占所述溶液重量O.4-3.5%的水。11.權利要求l的方法，其中所述溶液包含(a)占所述溶液重量1-30%的(2S，3S，5S)-5-(N-(N—((N—甲基—N—((2—異丙基一4—瘞峻基)曱基)氨基)羰基)纈氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷；(b)占所述'溶液重量30-75%的油酸；(c)占所述溶液重量1-15%的乙醇；(d)占所述溶液重量O.4-3.5%的水。12.權利要求l的方法，其中所述溶液包含占所述溶液重量0-20%的乙氧基35化蓖麻油。13.權利要求10的方法，其中所述溶液包含占所述溶液重量2.5-10%的乙氧基35化蓖麻油。14.權利要求l的方法，其中所述溶液包含(a)占所述溶液重量約10%的(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)曱基)氨基)羰基)纈氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷；(b)占所述溶液重量70-75%的油酸；(c)占所述溶液重量3-12%的乙醇；(d)占所述溶液重量O.4-1.5。/。的水；和(e)占所述溶液重量約6%的乙氧基35化蓖麻油。15.權利要求l的方法，其中所述膠嚢是硬或軟彈性明膠膠嚢。16.—種未包封的溶液，其包含(e)(2S，3S，5S)—5—(N—(N—((N-曱基—N—((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)纈氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷，其用量為占所述溶液重量的1%-50%;(f)一種可藥用的有機溶劑，其中含有(i)占所述溶液重量30-75%的可藥用長鏈脂肪酸，或(ii)下列物質的混合物占所述溶液重量的30-75%的所述可藥用長鏈脂肪酸，和占所述溶液重量l-15%的乙醇；(g)占所述溶液重量O.4-3.5%的水；和(h)占所述溶液重量0-40%的可藥用表面活性劑。全文摘要本發明涉及一種制備包括一種溶液的藥物組合物的方法，所述方法包含將所述溶液填充到膠囊中，其中所述溶液包含(a)(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)纈氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷，其用量為占所述溶液重量的1％-50％；(b)一種可藥用的有機溶劑，其中含有(i)占所述溶液重量30-75％的可藥用長鏈脂肪酸，或(ii)下列物質的混合物占所述溶液重量的30-75％的所述可藥用長鏈脂肪酸，和占所述溶液重量1-15％的乙醇；(c)占所述溶液重量0.4-3.5％的水；和(d)占所述溶液重量0-40％的可藥用表面活性劑。本發明還涉及一種未包封的溶液，其組成與上述方法中所述的溶液相同。文檔編號A61K31/63GK101361723SQ20081013017公開日2009年2月11日申請日期2000年5月25日優先權日1999年6月4日發明者L·A·阿拉尼,S·戈斯申請人:艾博特公司