專利名稱：芳雜環(huán)取代的二苯脲類衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芳雜環(huán)取取代的二苯脲類衍生物化合物及其制備方法。另外，本發(fā)明還涉及芳雜環(huán)取取代的二苯脲類衍生物及其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽應(yīng)用于腫瘤、白血病的治療。
背景技術(shù)：
隨著對(duì)腫瘤分子機(jī)制的加深理解，對(duì)腫瘤分子靶向治療的研究已獲重大進(jìn)展.蛋白激酶抑制劑是新近研發(fā)的靶向治療藥物之一，通過(guò)阻礙細(xì)胞內(nèi)分子傳導(dǎo)通路，影響腫瘤細(xì)胞的存活、增殖以及疾病進(jìn)展.在Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路中，Raf激酶發(fā)揮著至關(guān)重要的作用.盡管在正常組織中Raf激酶的功能尚未明朗，但現(xiàn)有的基礎(chǔ)及臨床研究結(jié)果均顯示，Raf基因的上調(diào)及其蛋白的過(guò)度表達(dá)存在于多種實(shí)體腫瘤之中，包括腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、黑色素瘤以及非小細(xì)胞肺癌等.索拉非尼是全球首個(gè)口服的Raf激酶抑制劑.此外，作為一個(gè)多靶點(diǎn)藥物，索拉非尼同時(shí)具有針對(duì)包括VEGFR與PDGFR的廣泛酪氨酸激酶受體抑制功能.目前美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)索拉非尼用于治療轉(zhuǎn)移性腎癌.另外，該藥物在針對(duì)黑色素瘤、肝癌、胰腺癌以及非小細(xì)胞肺癌的臨床研究中也已經(jīng)顯示出一定的療效。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有藥用價(jià)值的芳雜環(huán)取代的二苯脲類衍生物，該類化合物是在抗腫瘤藥物索拉非尼的結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進(jìn)行修飾得到。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的在于提供上述化合物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽應(yīng)用于腫瘤、白血病的治療。
本發(fā)明芳雜環(huán)取取代的二苯脲類衍生物用下述通式[1][2]表示，該類化合物是在索拉非尼的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行修飾得到，以發(fā)現(xiàn)更為有效的抗癌新藥。
其中， R1為除吡啶外的含氮雜環(huán)，本發(fā)明所述的含氮雜環(huán)是指含有一個(gè)或多個(gè)氮原子的五元雜環(huán)、六元雜環(huán)或稠雜環(huán)，如吡咯、噻唑、咪唑、噠嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、異喹啉、吲哚、嘌呤、吖啶等，優(yōu)選為喹啉、異喹啉、喹唑啉、吡咯或嘧啶。
R2為H、鹵素、C1-5烷基、C1-5烷氧基或C1-5鹵代烷基，優(yōu)選為鹵素、C1-5烷基、C1-3烷氧基或C1-3鹵代烷基，進(jìn)一步優(yōu)選為氯、溴、氟、三氟甲烷基、甲氧基或叔丁基。
R3為H、鹵素、C1-5烷基或C1-5烷氧基，優(yōu)選為H、鹵素、C1-5烷基或C1-3烷氧基，進(jìn)一步優(yōu)選為H、Cl、Br、F、甲氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或特丁基。
本發(fā)明的化合物藥學(xué)上可接受的鹽，所述鹽選自 a)無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的堿式鹽，所述酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸或杏仁酸。
b)有機(jī)和無(wú)機(jī)堿的酸式鹽，所述陽(yáng)離子選自堿金屬陽(yáng)離子、堿土金屬陽(yáng)離子、銨陽(yáng)離子、脂族基取代的銨陽(yáng)離子或芳香基取代的銨陽(yáng)離子。
[通式1的制備] 方法1以苯雜環(huán)-2-羧酸為起始原料，經(jīng)?；?、氨甲基化、兩步縮合以及成鹽反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，路線如下式
方法2以苯雜環(huán)-2-羧酸為起始原料，經(jīng)酰化、氨甲基化、縮合、成鹽得到目標(biāo)化合物，路線如下式
[通式2的制備] 以鹵取代苯雜環(huán)為起始原料，經(jīng)兩步縮合反應(yīng)、成鹽反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，路線如下式
以上各反應(yīng)路線中的取代基R1、R2和R3的含義如前所述。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以應(yīng)用在制備治療腫瘤或白血病的藥物方面。經(jīng)體內(nèi)外初步的抑癌率試驗(yàn)表明該類衍生物對(duì)小鼠S180肉瘤、小鼠H22肝癌等瘤株的抑制作用優(yōu)于或相當(dāng)于索拉非尼。
具體實(shí)施例方式 熔點(diǎn)在電熱熔點(diǎn)儀測(cè)定，溫度計(jì)未經(jīng)校正；紅外光譜儀為FT-IR200型，KBr壓片；元素分析儀為Foss-Heraeus型；質(zhì)譜采用電噴霧質(zhì)譜。
A根據(jù)方法1制備具備通式1的芳雜環(huán)取取代的二苯脲類衍生物
實(shí)施例14-氯喹啉-2-碳酰氯的制備 在三頸瓶中將4-羥基-2-喹啉甲酸50g、氯化亞砜100ml加熱回流反應(yīng)17小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。濾液加入甲苯減壓濃縮，得黃色固體，即4-氯喹啉-2-碳酰氯，干重50g，。
實(shí)施例24-氯喹唑啉-2-碳酰氯的制備 參照實(shí)例1方法由4-羥基-2-喹唑啉甲酸制得。
實(shí)施例34-氯嘧啶2-碳酰氯的制備 參照實(shí)例1方法由4-羥基-2-嘧啶甲酸制得。
實(shí)施例44-氯異喹啉2-碳酰氯的制備 參照實(shí)例1方法由4-羥基-2-喹唑啉甲酸制得。
實(shí)施例54-氯吡咯2-碳酰氯的制備 參照實(shí)例1方法由4-羥基-2-吡咯甲酸制得。
實(shí)施例64-氯喹啉-N-甲基-2-喹啉甲酰胺的制備 在0℃下將4-氯喹啉-2-碳酰氯10g(實(shí)例1制得)與2M甲胺乙醇溶液200ml反應(yīng)36小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。減壓蒸去溶劑，殘留物加入水?dāng)嚢杈鶆?。加乙酸乙酯提取，乙酸乙酯層用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸去乙酸乙酯層，得4-氯喹啉-N-甲基-2-喹啉甲酰胺9g。
實(shí)施例74-氯-N-甲基-2-喹唑啉甲酰胺的制備 參照實(shí)例6的方法，由4-氯喹唑啉-2-碳酰氯制得。
實(shí)施例84-氯-N-甲基-2-嘧啶甲酰胺的制備 參照實(shí)例6的方法，由4-氯嘧啶-2-碳酰氯制得。
實(shí)施例94-氯-N-甲基-2-異喹啉甲酰胺的制備 參照實(shí)例6的方法，由4-氯異喹啉-2-碳酰氯制得。
實(shí)施例104-氯-N-甲基-2-吡咯甲酰胺的制備 參照實(shí)例6的方法，由4-氯吡咯-2-碳酰氯制得。
實(shí)施例114-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹啉基氧)苯胺的制備 將4-氯-N-甲基-2-喹啉甲酰胺(實(shí)例5制得)10g溶解于DMF中，加入叔丁醇鉀20g以及4-氨基苯酚10g，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下維持內(nèi)溫70℃反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液倒入250ml乙酸乙酯及250ml飽和食鹽水中，攪拌均勻，分液。水液再用乙酸乙酯提取。
乙酸乙酯層，加飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹啉基氧)苯胺6g。
實(shí)施例124-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹唑啉基氧)苯胺的制備 參照實(shí)例11的方法，由4-氯-N-甲基-2-喹唑啉甲酰胺制得。
實(shí)施例134-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-嘧啶基氧)苯胺的制備 參照實(shí)例11的方法，由4-氯-N-甲基-2-嘧啶甲酰胺制得。
實(shí)施例144-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-異喹啉氧)苯胺的制備 參照實(shí)例11的方法，由4-氯-N-甲基-2-異喹啉甲酰胺制得。
實(shí)施例154-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡咯氧)苯胺的制備 參照實(shí)例11的方法，由4-氯-N-甲基-2-吡咯甲酰胺制得。
實(shí)施例16異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯的合成 將雙光氣100ml與4-氯-3-(三氟甲基)苯胺20混和，回流12小時(shí)。反應(yīng)液加入甲苯，減壓蒸去溶劑，得產(chǎn)品異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯。
實(shí)施例17異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯的合成 參照實(shí)例16的方法，由4-溴-3-(三氟甲基)苯胺制備。
實(shí)施例18異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯的合成 參照實(shí)例16的方法，由4-氟-3-(三氟甲基)苯胺制備。
實(shí)施例19化合物1的合成 將4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹啉基氧)苯胺7g(由實(shí)例9制得)與異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯5g(由實(shí)例13制得)以及二氯甲烷50ml在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時(shí)，結(jié)晶析出，抽濾收集，得到N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例20化合物2的合成 由4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹啉基氧)苯胺和異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例19的方法反應(yīng)，制備N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例21化合物3的合成 由4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹啉基氧)苯胺和異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例19的方法反應(yīng)，制備N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例22化合物4的合成 由4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹唑啉基氧)苯胺和異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例19的方法反應(yīng)，制備N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹唑啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例23化合物5的合成 由4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹唑啉基氧)苯胺和異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例19的方法反應(yīng)，制備N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹唑啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例24化合物6的合成 由4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹唑啉基氧)苯胺和異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例19的方法反應(yīng)，制備N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹唑啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例25化合物7的合成 由4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-嘧啶基氧)苯胺和異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例19的方法反應(yīng)，制備N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-嘧啶基氧)苯基)脲。
實(shí)施例26化合物8的合成 由4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-嘧啶基氧)苯胺和異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例19的方法反應(yīng)，制備N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-嘧啶基氧)苯基)脲。
實(shí)施例27化合物9的合成 由4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-嘧啶基氧)苯胺和異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例19的方法反應(yīng)，制備N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-嘧啶基氧)苯基)脲。
實(shí)施例28化合物10的合成 由4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-異喹啉基氧)苯胺和異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例19的方法反應(yīng)，制備N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-異喹啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例29化合物11的合成 由4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-異喹啉基氧)苯胺和異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例19的方法反應(yīng)，制備N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-異喹啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例30化合物12的合成 由4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-異喹啉基氧)苯胺和異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例19的方法反應(yīng)，制備N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-異喹啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例31化合物13的合成 由4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡咯基氧)苯胺和異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例19的方法反應(yīng)，制備N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡咯基氧)苯基)脲。
實(shí)施例32化合物14的合成 由4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡咯基氧)苯胺和異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例19的方法反應(yīng)，制備N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡咯基氧)苯基)脲。
實(shí)施例33化合物15的合成 由4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡咯基氧)苯胺和異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例19的方法反應(yīng)，制備N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡咯基氧)苯基)脲。
實(shí)施例34N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹啉基氧)苯基)脲.甲磺酸鹽的合成 將N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹啉基氧)苯基)脲游離堿10g溶解于300ml乙醚中，在窒溫下滴加甲磺酸/乙醇溶液至pH＝2，白色結(jié)晶析出，抽濾收集，得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹啉基氧)苯基)脲.甲磺酸鹽。
實(shí)施例35N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹啉基氧)苯基)脲.藥學(xué)上認(rèn)可的鹽的合成 參照實(shí)例34的方法滴加氟甲磺酸/乙醇溶液、苯磺酸/乙醇溶液、對(duì)甲苯磺酸/乙醇溶液、1-萘磺酸/乙醇溶液、2-萘磺酸/乙醇溶液、乙酸/乙醇溶液、三氟乙酸/乙醇溶液、蘋果酸/乙醇溶液、酒石酸/乙醇溶液、檸檬酸/乙醇溶液、乳酸/乙醇溶液、草酸/乙醇溶液、琥珀酸/乙醇溶液、富馬酸/乙醇溶液、馬來(lái)酸/乙醇溶液、苯甲酸/乙醇溶液、水楊酸/乙醇溶液、苯基乙酸/乙醇溶液或杏仁酸/乙醇溶液，以合成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹啉基氧)苯基)脲的三氟甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸或杏仁酸鹽。
化合物2-15的藥學(xué)上可接受的鹽也可按上述方法合成。
B根據(jù)方法2制備具備通式1的芳雜環(huán)取取代的二苯脲類衍生物
實(shí)施例36N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羥基苯基)脲的合成 將異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯(實(shí)例13制得)20g與15g 4-氨基苯酚以及二氯甲烷500ml在室溫下攪拌反應(yīng)2hr，結(jié)晶析出，抽濾收集結(jié)晶，并用二氯甲烷洗滌，真空干燥，得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羥基苯基)脲。
實(shí)施例37N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羥基苯基)脲的合成 參照實(shí)例36，由異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯(實(shí)例17制得)制得。
實(shí)施例38 N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羥基苯基)脲的合成 參照實(shí)例36，由異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯(實(shí)例18制得)制得。
實(shí)施例39N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹啉基氧)苯基)脲(化合物1)的合成。
將N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羥基苯基)脲10g(由實(shí)例49制得)與4-氯喹啉-N-甲基-2-喹啉甲酰胺8g(由實(shí)例6制得)以及二氯甲烷50ml在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時(shí)，結(jié)晶析出，抽濾收集，得到N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹啉基氧)苯基)脲12g。
實(shí)施例40化合物2的合成 由N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羥基苯基)脲與4-氯喹啉-N-甲基-2-喹啉甲酰胺按實(shí)施例39的方法反應(yīng)，制備N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例41化合物3的合成 由N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羥基苯基)脲與4-氯喹啉-N-甲基-2-喹啉甲酰胺按實(shí)施例39的方法反應(yīng)，制備N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例42化合物4的合成 由N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羥基苯基)脲與4-氯-N-甲基-2-喹唑啉甲酰胺按實(shí)施例39的方法反應(yīng)，制備N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹唑啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例43化合物5的合成 由N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羥基苯基)脲與4-氯-N-甲基-2-喹唑啉甲酰胺按實(shí)施例39的方法反應(yīng)，制備N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹唑啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例44化合物6的合成 由N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羥基苯基)脲與4-氯-N-甲基-2-喹唑啉甲酰胺按實(shí)施例39的方法反應(yīng)，制備N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹唑啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例45化合物7的合成 由N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羥基苯基)脲與4-氯-N-甲基-2-嘧啶甲酰胺按實(shí)施例39的方法反應(yīng)，制備N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-嘧啶基氧)苯基)脲。
實(shí)施例46化合物8的合成 由N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羥基苯基)脲與4-氯-N-甲基-2-嘧啶甲酰胺按實(shí)施例39的方法反應(yīng)，制備N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-嘧啶基氧)苯基)脲。
實(shí)施例47化合物9的合成 由N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羥基苯基)脲與4-氯-N-甲基-2-嘧啶甲酰胺按實(shí)施例39的方法反應(yīng)，制備N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-嘧啶基氧)苯基)脲。
實(shí)施例48化合物10的合成 由N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羥基苯基)脲與4-氯-N-甲基-2-異喹啉甲酰胺按實(shí)施例39的方法反應(yīng)，制備N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-異喹啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例49化合物11的合成 由N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羥基苯基)脲與4-氯-N-甲基-2-異喹啉甲酰胺按實(shí)施例39的方法反應(yīng)，制備N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-異喹啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例50化合物12的合成 由N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羥基苯基)脲與4-氯-N-甲基-2-異喹啉甲酰胺按實(shí)施例39的方法反應(yīng)，制備N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-異喹啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例51化合物13的合成 由N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羥基苯基)脲與4-氯-N-甲基-2-吡咯甲酰胺按實(shí)施例39的方法反應(yīng)，制備N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡咯基氧)苯基)脲。
實(shí)施例52化合物14的合成 由N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羥基苯基)脲與4-氯-N-甲基-2-吡咯甲酰胺按實(shí)施例39的方法反應(yīng)，制備N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡咯基氧)苯基)脲。
實(shí)施例53化合物15的合成 由N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羥基苯基)脲與4-氯-N-甲基-2-吡咯甲酰胺按實(shí)施例39的方法反應(yīng)，制備N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡咯基氧)苯基)脲。
C根據(jù)方法3制備具備通式2的芳雜環(huán)取取代的二苯脲類衍生物
實(shí)施例544-(4-喹啉基氧)苯胺的制備 將4-氯-喹啉8g溶解于DMF中，加入叔丁醇鉀20g以及4-氨基苯酚10g，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下維持內(nèi)溫70℃反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液倒入250ml乙酸乙酯及250ml飽和食鹽水中，攪拌均勻，分液。水液再用乙酸乙酯提取。
乙酸乙酯層，加飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得4-(4-喹啉基氧)苯胺6g。
實(shí)施例554-(4-喹唑啉基氧)苯胺的制備 參照實(shí)例54的方法，由4-氯喹唑啉制得。
實(shí)施例564-(4-嘧啶基氧)苯胺的制備 參照實(shí)例54的方法，由4-氯嘧啶制得。
實(shí)施例574-(4-異喹啉氧)苯胺的制備 參照實(shí)例54的方法，由4-氯異喹啉制得。
實(shí)施例584-(4-吡咯氧)苯胺的制備 參照實(shí)例54的方法，由4-氯吡咯制得。
實(shí)施例59異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯的合成 將雙光氣100ml與4-氯-3-(三氟甲基)苯胺20混和，回流12小時(shí)。反應(yīng)液加入甲苯，減壓蒸去溶劑，得產(chǎn)品異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯。
實(shí)施例60異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯的合成 參照實(shí)例59的方法，由4-溴-3-(三氟甲基)苯胺制備。
實(shí)施例61異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯的合成 參照實(shí)例59的方法，由4-氟-3-(三氟甲基)苯胺制備。
實(shí)施例62異氰酸4-氯-3-乙基苯酯的合成 參照實(shí)例59的方法，由4-氯-3-乙基苯胺制備。
實(shí)施例63異氰酸4-乙基-3-三氟甲基的合成 參照實(shí)例59的方法，由4-乙基3-三氟甲基苯胺制備。
實(shí)施例64N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲(化合物16)的合成 將4-(4-喹啉基氧)苯胺7g(由實(shí)例57制得)與異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯5g(由實(shí)例61制得)以及二氯甲烷50ml在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時(shí)，結(jié)晶析出，抽濾收集，得到N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例65化合物17的合成 由4-(4-喹啉基氧)苯胺與異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例64的方法合成N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例66化合物18的合成 由4-(4-喹啉基氧)苯胺與異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例64的方法合成N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例67化合物19的合成 由4-(4-喹唑啉基氧)苯胺與異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例64的方法合成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹唑啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例68化合物20的合成 由將4-(4-喹唑啉基氧)苯胺與異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例64的方法合成N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹唑啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例69化合物21的合成 由4-(4-喹唑啉基氧)苯胺與異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例64的方法合成N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹唑啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例70化合物22的合成 由4-(4-嘧啶基氧)苯胺與異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例64的方法合成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-嘧啶基氧)苯基)脲。
實(shí)施例71化合物23的合成 由4-(4-嘧啶基氧)苯胺與異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例64的方法合成N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-嘧啶基氧)苯基)脲。
實(shí)施例72化合物24的合成 由4-(4-嘧啶基氧)苯胺與異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例64的方法合成N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-嘧啶基氧)苯基)脲。
實(shí)施例73化合物25的合成 由4-(4-異喹啉氧)苯胺與異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例64的方法合成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-異喹啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例74化合物26的合成 由4-(4-異喹啉氧)苯胺與異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例64的方法合成N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-異喹啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例75化合物27的合成 由4-(4-異喹啉氧)苯胺與異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例64的方法合成N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-異喹啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例76化合物28的合成 由4-(4-吡咯氧)苯胺與異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例64的方法合成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-吡咯基氧)苯基)脲。
實(shí)施例77化合物29的合成 由4-(4-吡咯氧)苯胺與異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例64的方法合成N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-吡咯基氧)苯基)脲。
實(shí)施例78化合物30的合成 由4-(4-吡咯氧)苯胺與異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按實(shí)施例64的方法合成N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-吡咯基氧)苯基)脲。
實(shí)施例79化合物31的合成 由4-(4-喹啉氧)苯胺與異氰酸4-氯-3-乙基苯酯按實(shí)施例64的方法合成N-(4-氯-3-乙基苯基)-N’-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例80化合物32的合成 由4-(4-喹啉氧)苯胺與異氰酸4-乙基-3-三氟甲基按實(shí)施例64的方法合成N-(4-乙基-3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲。
實(shí)施例81N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲.甲磺酸鹽的合成 將N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲游離堿10g溶解于300ml乙醚中，在窒溫下滴加甲磺酸/乙醇溶液至pH＝2，白色結(jié)晶析出，抽濾收集，得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲.甲磺酸鹽。
實(shí)施例82N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲.藥學(xué)上認(rèn)可的鹽的合成 參照實(shí)例95的方法滴加氟甲磺酸/乙醇溶液、苯磺酸/乙醇溶液、對(duì)甲苯磺酸/乙醇溶液、1-萘磺酸/乙醇溶液、2-萘磺酸/乙醇溶液、乙酸/乙醇溶液、三氟乙酸/乙醇溶液、蘋果酸/乙醇溶液、酒石酸/乙醇溶液、檸檬酸/乙醇溶液、乳酸/乙醇溶液、草酸/乙醇溶液、琥珀酸/乙醇溶液、富馬酸/乙醇溶液、馬來(lái)酸/乙醇溶液、苯甲酸/乙醇溶液、水楊酸/乙醇溶液、苯基乙酸/乙醇溶液或杏仁酸/乙醇溶液，以合成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲的三氟甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸或杏仁酸鹽。
化合物17-32的藥學(xué)上可接受的鹽也可按上述方法合成。
表1-10中的化合物是根據(jù)以上實(shí)例所述方法制備的，特征參見表格。
表1，R1＝喹啉基，R2＝三氟甲基
表2，R1＝喹唑啉，R2＝三氟甲基
表3，R1＝嘧啶，R2＝三氟甲基
表4，R1＝異喹啉，R2＝三氟甲基
表5，R1＝吡咯，R2＝三氟甲基
表6，R1＝喹啉基，R2＝三氟甲基
表7，R1＝喹唑啉，R2＝三氟甲基
表8，R1＝嘧啶，R2＝三氟甲基
表9，R1＝異喹啉，R2＝三氟甲基
表10，R1＝吡咯，R2＝三氟甲基
表11 R1＝喹啉 抑瘤活性的測(cè)定 1.測(cè)定方法 選用18-22克雌性ICB小鼠，分別于小鼠右側(cè)腋部皮下接種H22瘤株以及S180肉瘤株。接種24小時(shí)后隨機(jī)分籠，腹腔給藥。
第8天處死動(dòng)物，稱體重、瘤重，計(jì)算各組平均瘤重，按以下公式求出腫瘤抑制率并進(jìn)行T檢驗(yàn)。
腫瘤生長(zhǎng)抑制率＝(空白組平均瘤重-治療組平均瘤重)/空白組平均瘤重×100％ 表12化合物1、化合物3對(duì)小鼠S180肉瘤的生長(zhǎng)抑制作用
表13化合物1、化合物3對(duì)小鼠H22肝癌的生長(zhǎng)抑制作用
2.測(cè)定結(jié)果 按照以上方法，測(cè)定化合物1-30以及索拉非尼對(duì)小鼠S180肉瘤以及小鼠H22肝癌瘤株的抑瘤率，所得結(jié)果如下表 表14、化合物1-10以及索拉非尼的抑瘤率(％) 表15、化合物11-20以及索拉非尼的抑瘤率(％) 表16、化合物21-30以及索拉非尼的抑瘤率(％)
權(quán)利要求
1.一種通式[1]或[2]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中，
R1為除吡啶外的含氮雜環(huán)，
R2為H、鹵素、C1-5烷基、C1-5烷氧基或C1-5鹵代烷基，
R3為H、鹵素、C1-5烷基或C1-5烷氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中
R1為喹啉、異喹啉、喹唑啉、吡咯或嘧啶。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中
R2為氯、溴、氟、三氟甲烷基、甲氧基或叔丁基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中
R3為H、Cl、Br、F、甲氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或特丁基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述鹽選自
a)無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的堿式鹽，所述酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸或杏仁酸；
b)有機(jī)和無(wú)機(jī)堿的酸式鹽，所述陽(yáng)離子選自堿金屬陽(yáng)離子、堿土金屬陽(yáng)離子、銨陽(yáng)離子、脂族基取代的銨陽(yáng)離子或芳香基取代的銨陽(yáng)離子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一所述的通式[1]或[2]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的化合物選自
以下N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹啉基氧)苯基)脲
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹啉基氧)苯基)脲
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹啉基氧)苯基)脲
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹啉基氧)苯基)脲
以下N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-異喹啉基氧)苯基)脲
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-異喹唑啉基氧)苯基)脲
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-異喹唑啉基氧)苯基)脲
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-異喹唑啉基氧)苯基)脲以下N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹唑啉基氧)苯基)脲
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹唑啉基氧)苯基)脲
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹唑啉基氧)苯基)脲
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-喹唑啉基氧)苯基)脲
以下N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-嘧啶基氧)苯基)脲
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-嘧啶基氧)苯基)脲
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-嘧啶基氧)苯基)脲
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-嘧啶基氧)苯基)脲
以下N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡咯氧)苯基)脲
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡咯基氧)苯基)脲
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡咯基氧)苯基)脲
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡咯基氧)苯基)脲
以下N′-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲
以下N′-(4-(4-異喹啉基氧)苯基)脲
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-異喹唑啉基氧)苯基)脲
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-異喹唑啉基氧)苯基)脲
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-異喹唑啉基氧)苯基)脲
以下N′-(4-(4-喹唑啉基氧)苯基)脲
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹唑啉基氧)苯基)脲
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹唑啉基氧)苯基)脲
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹唑啉基氧)苯基)脲
以下N′-(4-(4-嘧啶基氧)苯基)脲
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-嘧啶基氧)苯基)脲
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-嘧啶基氧)苯基)脲
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-嘧啶基氧)苯基)脲
以下N′-(4-(4-吡咯氧)苯基)脲
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-吡咯基氧)苯基)脲
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-吡咯基氧)苯基)脲
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-吡咯基氧)苯基)脲。
7.權(quán)利要求1～4中任一所述的通式[1]或[2]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療腫瘤或白血病的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種通式[1]或[2]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1為除吡啶外的含氮雜環(huán)，R2為H、鹵素、C1-5烷基、C1-5烷氧基或C1-5鹵代烷基，R3為H、鹵素、C1-5烷基或C1-5烷氧基。本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可應(yīng)用于制備治療腫瘤或白血病的藥物方面。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101372475SQ200810129360
公開日2009年2月25日 申請(qǐng)日期2008年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月19日
發(fā)明者張愛(ài)華, 沈義鵬, 吳思晉, 張曉蕾 申請(qǐng)人:南京工業(yè)大學(xué)