專(zhuān)利名稱(chēng)：：六元環(huán)甲酰胺取代的巰基吡咯烷碳青霉烯化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及六元環(huán)甲酰胺取代的巰基吡咯烷碳青霉烯化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物的用途，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。2
背景技術(shù)：
：碳青霉烯類(lèi)是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來(lái)的新型廣譜、耐酶、高效P-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素。1976年，發(fā)現(xiàn)第一個(gè)碳青霉烯類(lèi)抗生素——硫霉素，但由于化學(xué)穩(wěn)定性差，未能用于臨床。后來(lái)對(duì)硫霉素進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)生了一系列碳青霉烯類(lèi)衍生物。目前己經(jīng)上市的該類(lèi)藥品有亞胺培南、帕尼培南、美羅培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是，青霉垸母核1位的硫被碳取代，2位具有雙鍵，復(fù)合了青霉素的五元環(huán)和頭孢菌素的共軛雙鍵活化(3-內(nèi)酰胺環(huán)的作用；6位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象。由于抗生素的濫用導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的不斷增加和消化道吸收的局限性，目前上市的碳青霉烯類(lèi)在臨床上只能作為注射劑給藥，臨床利用度不高，并且對(duì)MRSA的抗菌活性較弱，已經(jīng)不能滿(mǎn)足臨床需要。3
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的研究和實(shí)踐，合成了一系列碳青霉烯化合物，對(duì)革蘭陽(yáng)性和陰性、需氧和厭氧菌尤其是耐藥菌具有強(qiáng)大的抗菌活性，化學(xué)穩(wěn)定性好，與最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比具有創(chuàng)新性和優(yōu)越性。本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供了通式(I)所示化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物其中W表示氫原子或羧基保護(hù)基;W表示氫原子或氨基保護(hù)基；r3、W分別表示氫原子或CL4垸基；r"表示氫原子，卣素，羥基，氨基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，氨甲酰基，未被取代或被羥基、氨基、羧基、磺酸基、磺酸胺基、氨甲?；〈腃w垸基、CM烷氧基；r5、rS可以相同或不同，分別表示氫原子，鹵素原子，羥基，氨基，羧基，氰基，硝基，脒基，未被取代或被取代基取代的Cm焼基、Cw烷氧基、Cm院肢基，所述取代基選自鹵素原子、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、脒基，所述的取代基的個(gè)數(shù)為14個(gè)，且取代基可相同或不同；Z表示CH或N。優(yōu)選的化合物為-通式(i)中r1表示氫原子或羧基保護(hù)基，所述羧基保護(hù)基，選自甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、甲硫甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、烯丙基、節(jié)基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基或二苯基甲基；W表示氫原子或氨基保護(hù)基，所述氨基保護(hù)基，選自甲基、乙基、叔丁基、芐基、甲酰基、乙?；?、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、叔丁氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、3-乙酰氧基丙基或重氮基；r3、W分別表示氫原子或甲基；r"表示氫原子，氟原子，氯原子，羥基，氨基，羧基，三氟甲基，氨甲?；駽,4烷基；r5、rs可以相同或不同，分別表示氫原子，氟原子，氯原子，脒基，未被取代或被取代基取代的QV烷基、CM烷氧基、dv烷胺基，所述取代基選自氟原子、羥基、氨基、羧基，取代基的個(gè)數(shù)為14個(gè)，且取代基可相同或不同；Z表示CH或N。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為通式(i)中W表示氫原子或羧基保護(hù)基，所述羧基保護(hù)基，選自甲基、叔丁基、烯丙基、芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基或二苯基甲基；W表示氫原子或氨基保護(hù)基，所述氨基保護(hù)基，選自甲基、叔丁基、甲?；?、烯丙氧基羰基、叔丁氧羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、對(duì)甲氧基節(jié)氧基羰基或重氮基；R3、f分別表示氫原子或甲基；W表示氫原子，氟原子，氯原子，羥基，氨基，羧基，三氟甲基，氨甲?；蚣谆籖5、W可以相同或不同，分別表示氫原子，脒基，甲胺基，乙胺基，二甲胺基，氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或六氟-2-羥丙基；Z表示CH或N。表l本發(fā)明的部分化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>特別優(yōu)選的化合物為:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(4R，5S，6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[(4-二甲胺基-苯-l-基)胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]_4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸，以下簡(jiǎn)稱(chēng)化合物1:CH.COOH(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(3-三氟甲氧基-苯-l-基)胺基]-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(lR)-l-笑乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，以下簡(jiǎn)稱(chēng)化合物2:COOH(4R,5S,6S)-3-[(25,48)-2-甲酰[(2-三氟甲氧基吡啶-6-基)胺基]-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，以下簡(jiǎn)稱(chēng)化合物3:COOH(4R,5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(3-二氟甲氧基苯-l-基)胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，以下簡(jiǎn)稱(chēng)化合物4:COOH(411,58,68)-3-[(28，48)-2-甲酰[(2-二氟甲氧基吡啶-6-基)胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-([(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸，以下簡(jiǎn)稱(chēng)化合物5:COOH(411,53,68)-3-[(28,43)-2-甲酰[[4-(1,1,1，3,3,3-六氟基-2-羥丙基-2-基)苯基]胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-卜氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，以下簡(jiǎn)稱(chēng)化合物6:COOH(4R,5S，6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[(4-脒基-苯-l-基)胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸，以下簡(jiǎn)稱(chēng)化合物7:COOH本發(fā)明所述的"鹵素"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。本發(fā)明所述的"Cw烷基"包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等。本發(fā)明所述的"CM烷氧基"包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。本發(fā)明所述的"CM烷基胺基"包括甲胺基、二甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、叔丁胺基等。本發(fā)明所述的"羧基保護(hù)基"是指常規(guī)用于取代羧酸性質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)。其實(shí)例包括-甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧乙基甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、對(duì)溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、對(duì)甲氧基苯甲酰甲基、二?；谆-鄰苯二甲酰亞氨基甲基、乙基、2，2,2-三氯乙基、2-鹵代乙基、to-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(對(duì)硝基苯硫基)乙基、2-(對(duì)甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、烯丙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9,10-二氧代)芴基甲基、二苯基甲基、5-二苯硫基、芐基、2,4,6-三甲基芐基、對(duì)溴芐基、鄰硝基芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅垸基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羥基哌啶基、N-羥基琥珀酰亞氨基、N-羥基鄰苯二甲酰亞氨基、N-羥基苯并三唑基、0-酰基肟、2,4-二硝基苯硫基、2-垸基-l，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-l,3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二噁垸、三乙基錫烷、三正丁基錫烷；N，N'-二異丙基酰肼。本發(fā)明所述的"氨基保護(hù)基"是指常規(guī)用于取代氨基酸性質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)。其實(shí)例包括甲基、乙基、環(huán)丙甲基、l-甲基-l-環(huán)丙甲基、二異丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2,2,2-三氯甲基、2-鹵代甲基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺?；一?、2-(對(duì)甲苯磺?；?乙基、2-磷総基乙基、U-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，l-二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、l-甲基-l-(金剛烷基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、1-甲基-l-(3，5-二甲氧苯基)乙基、l-甲基-l-(4-聯(lián)苯基)乙基、l-甲基-l-(對(duì)苯偶氮基苯基)乙基、l，l-二甲基-2,2,2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-甲基環(huán)己基、l-金剛垸基、異冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2,4,6-三叔丁基苯基、間硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N'-羥基哌啶基、4-(l，4-二甲基哌啶基)、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、芐基、2,4,6-三甲基芐基，對(duì)甲氧基芐基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、3,5-二甲氧基芐基、對(duì)癸氧基芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)硝基芐氧基羰基、鄰硝基芐基、3,4-二甲氧基-6-硝基芐基、對(duì)溴芐基、氯芐基、2,4-二氯芐基、對(duì)氰基芐基、鄰(N,N-二甲基甲酰氨基)芐基、間-氯-對(duì)-酰氧基芐基、對(duì)(二羥基硼烷基)芐基、對(duì)(苯偶氮基)芐基、對(duì)(對(duì)甲氧基苯偶氮基)芐基、5-苯并異噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(鄰硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、l-甲基-l-(4-吡啶基)乙基、異煙堿基、S-芐基、N，-哌定基羰基、N，-對(duì)甲苯磺?；被驶癗'-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶鏺、(N'-二硫代芐氧羰基氨基)乙酰基、3-苯基丙?；?-(對(duì)羥苯基)丙?；?-(鄰硝基苯基)丙?；?、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯氧基)丙?；?-氯代丁?；?、異丁酰基、鄰硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、N'-乙酰甲硫氨?；'-苯甲?；?苯基垸基、苯甲?；?、對(duì)苯基苯甲?；?、對(duì)甲氧基苯甲酰基、鄰硝基苯甲酰基、鄰(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和對(duì)-P-苯甲?；孽０?；鄰苯二甲?；?,3-二苯基馬來(lái)?；投虼牾；沫h(huán)亞酰胺；叔丁氧基羰基、烯丙基、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-l-環(huán)己基-2-氧代-3-吡咯垸-3-基、季銨鹽、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、芐氧基甲基、新戊?；谆?、[l-(烷氧羰基氨基)]-2，2，2,三氟乙基、[l-三氟甲基-l-(對(duì)氯苯氧基甲氧基)2,2，2，-三氟]乙基、2-四氫吡喃基、2,4-二硝基苯基、芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、二(對(duì)甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(對(duì)甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基-N'-氧化物、5-二苯丙環(huán)庚烷基、N'，N，-二甲胺基亞甲基、N，-異亞丙基、亞芐基、對(duì)甲氧基亞芐基、對(duì)硝基亞節(jié)基、亞水楊基、5-氯亞水楊基、二苯亞甲基、(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基、(?；蚁┗?、5,6-二甲基-3-氧代-1-環(huán)己烯基、硼烷、[苯基(五羰基鉻或鎢)]羰基、銅或鋅螯合物、硝基、亞硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷?；⒍S基磷?；⒍交柞；?、磷?；?、三甲基甲硅烷基、苯硫基、鄰硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺?；?、對(duì)甲氧基苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、苯甲磺?；?、對(duì)甲苯甲磺?；⑷谆酋；⒈郊柞＜谆酋；⒅氐?。本發(fā)明所述的"易水解的酯"可以理解為式(I)中存在的一個(gè)或者多個(gè)羧基以易水解的酯基的形式存在。這類(lèi)酯的實(shí)例，常規(guī)形式的有低級(jí)鏈垸酰氧烷基酯，包括乙酰氧甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酰氧乙酯和l-新戊酰氧乙酯等；低級(jí)烷氧羰氧基烷基酯，包括甲氧羰基氧基甲基酯、1-乙氧羰氧基乙酯和l-異丙氧羰氧基乙酯等；低級(jí)烷氧基甲基酯，包括甲氧甲基酯、l-異丙氧甲基酯等；低級(jí)鏈垸酰氨基甲基酯，包括甲酰氨基甲基酯、乙酰氨基甲基酯等；也可以使用其它的酯，如芐酯和氰甲基酯等。這類(lèi)酯的其它實(shí)例還有(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲基酯、(5-甲基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯、2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯、l-[[(l-甲基乙氧基)羰基]氧基]乙酯、l-(乙酰氧基)乙酯、(5-甲基-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯、1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧萄乙酯以及3,3-二甲基-2-氧丁酯。特別優(yōu)選的酯為新戊酰氧甲基酯和(5-甲基-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯。對(duì)于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)的是，本發(fā)明化合物的體內(nèi)易水解的酯可以在該化合物的游離羧基處形成。本發(fā)明所述的"藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽"包括無(wú)機(jī)酸鹽、有機(jī)酸鹽、氨基酸鹽、有機(jī)堿鹽或無(wú)機(jī)堿鹽。其中無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等；有機(jī)酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸等；氨基酸包括精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等；有機(jī)堿包括葡甲胺、氨基葡萄糖、三甲基胺、三乙基胺、二環(huán)己基胺、N,N-二芐基-l，2-乙二胺等；無(wú)機(jī)堿包括鈉、鉀、鋇、鈣、鎂、鋅、鋰等的堿性化合物。這些酸或堿加成鹽可以根據(jù)任何通用方法制備。本發(fā)明所述的"異構(gòu)體"是指所有差向立體異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及互變異構(gòu)形式。當(dāng)一個(gè)鍵用一個(gè)楔表示時(shí)，這表明在三維上該鍵將從紙面出來(lái)，而當(dāng)一個(gè)鍵是陰影時(shí)，這表明在三維上該鍵將返入紙面中。通式(I)所示化合物具有許多立體中心，例如在4-位上、在5-位上、在6-位上等。本發(fā)明所述的"水合物"是指半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、六水合物等。通式(I)所示化合物、其藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽、其易水解的酯可以是水合物的形式。水合作用可以在制備過(guò)程中完成或者可以利用原始無(wú)水產(chǎn)物的吸濕性逐漸進(jìn)行。本發(fā)明還提供了制備通式(I)所示化合物的制備方法，但不僅限于下述制備方法制備方法一反應(yīng)方程式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(原料3)二異丙基乙胺(化合物2)實(shí)驗(yàn)步驟:步驟l、化合物2的制備在干燥的反應(yīng)瓶中加(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷(即原料1),無(wú)水四氫呋喃。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于室溫加入1,1-羰基二咪唑(即CDI)，反應(yīng)，加入原料2的四氫呋喃溶液，繼續(xù)反應(yīng)。然后滴加鹽酸，以乙酸乙酯提取，有機(jī)相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓濃縮，得中間體1。加入鹽酸，攪拌，以稀堿溶液調(diào)節(jié)至堿性，析出固體，固體重結(jié)晶，得化合物2。步驟2、化合物3的制備于干燥反應(yīng)瓶中，加入原料3的乙腈溶液冷卻，加入二異丙基乙胺和化合物2的乙腈溶液，攪拌。反應(yīng)完畢后，加乙酸乙酯稀釋?zhuān)来斡盟柡望}水洗，有機(jī)層干燥、濃縮，得化合物3。步驟3、化合物4的制備將化合物3溶于二氯甲烷中，加入苯甲醚和硝基甲垸，于低溫下滴加三氯化鋁的硝基甲烷溶液，攪拌，加入水，析出固體，過(guò)濾，將濾餅溶于THF和水的混合液中，加入鈀-炭，攪拌反應(yīng)，濾除鈀炭，濾液中加入THF，分層，收集水層。再向THF中加入氯化鎂水溶液，靜置，分出水層，重復(fù)操作1次。水相合并，慢慢滴入甲醇，攪拌，過(guò)濾，濾餅重結(jié)晶，得化合物4。制備方法二反應(yīng)方程式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>實(shí)驗(yàn)步驟:步驟l、中間體l的制備在干燥的反應(yīng)瓶中加入原料l，無(wú)水四氫呋喃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入DCC(二環(huán)己基碳酰亞胺)，反應(yīng)，分批加入原料2，繼續(xù)反應(yīng)。有機(jī)相依次用鹽酸溶液、水、飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓濃縮，固體以丙酮-乙酸乙酯溶液重結(jié)晶，得中間體l。步驟2、化合物2的制備于反應(yīng)瓶中加入上步所得中間體，鹽酸-甲醇溶液，回流攪拌反應(yīng)。冷卻下加入水，分出水層，水層再用二氯甲垸提取，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥、濃縮至干，以稀堿溶液調(diào)節(jié)至中性，析出固體，得化合物2。步驟3、化合物3的制備于干燥反應(yīng)瓶中，加入原料2的乙腈溶液，冷卻，加入二異丙基乙胺和上部所得中間體的乙腈溶液，攪拌。反應(yīng)完畢后，加乙酸乙酯稀釋?zhuān)来斡盟柡望}水洗，有機(jī)層干燥、濃縮，得化合物3。步驟4、化合物4的制備將上步所得中間體溶于THF和水的混合液中，加入10%林德拉鈀-炭，室溫氫壓下攪拌反應(yīng)，濾除鈀炭，減壓蒸除四氫呋喃，剩余液用乙酸乙酯洗滌一次。水層于慢慢滴入乙醇，攪拌，過(guò)濾，得化合物4。以上反應(yīng)方程式及步驟中的R3、R4、R5、R6、W所代表的基團(tuán)如前文所述；本發(fā)明化合物中的羧基可以被羧基保護(hù)基保護(hù)、吡咯烷基上的氮原子可以被氨基保護(hù)基保護(hù)，所述的羧基保護(hù)基和氨基保護(hù)基如前文所述。由中間體1制備化合物2時(shí)，如果中間體1上有活性位點(diǎn)如NH等需要保護(hù)，則需再反應(yīng)前先用相應(yīng)化學(xué)方法進(jìn)行保護(hù)，例如化合物7的相應(yīng)中間體。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)包括上面所述的任一化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽、其異構(gòu)體、其水合物、或其酯或鹽的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，其中含有通式(I)所示的任一化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽、其異構(gòu)體、其水合物、或其酯或鹽的水合物0.05g5g(按式I所示化合物計(jì))作為必須的活性組分，可以為0.05g、0.075g、O.lg、0.125g、0.25g、0.3g、0.5g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等(以本發(fā)明化合物計(jì))。上述藥物組合物可以以口服、腸胃外給藥或外用等方式施用于需要治療的患者，優(yōu)選口服制劑或注射劑或外用制劑。用于腸胃外給藥時(shí)，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無(wú)菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無(wú)菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有l(wèi)ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、lOOml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱(chēng)靜脈輸液。注射用無(wú)菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無(wú)菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無(wú)菌粉末或無(wú)菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無(wú)菌粉末用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無(wú)菌濃溶液。制成注射劑時(shí)，可釆用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時(shí)，可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服時(shí)，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱(chēng)為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當(dāng)方法制成的球狀或類(lèi)球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱(chēng)為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等?？诜芤簞┫抵杆幬锶芙庥谶m宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑?？诜鞈覄┫抵鸽y溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。制成口服制劑時(shí)，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二垸基硫酸鈉、微粉硅膠等。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)通式(I)所示的任一化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽、其水合物、及其酯或鹽的水合物用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物的用途。本發(fā)明的碳代青霉烯衍生物對(duì)臨床分離的革蘭陽(yáng)性和陰性、需氧和厭氧菌均有強(qiáng)大的抗菌活性，可用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)由病原微生物引起的各種疾病，如呼吸道感染、泌尿道感染、婦科感染等，也可以用于敗血癥、腦膜炎等。通常，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類(lèi)衍生物對(duì)溫血?jiǎng)游飦?lái)說(shuō)是無(wú)毒的，而這個(gè)通則也適用于本發(fā)明的化合物。將本發(fā)明的優(yōu)選化合物以能預(yù)防細(xì)菌感染所需要的過(guò)量劑量對(duì)小鼠給藥，未觀察到由本發(fā)明化合物所引起的明顯的中毒癥狀或副作用。本發(fā)明的碳青霉烯化合物與最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)-(1)本發(fā)明化合物具有廣譜強(qiáng)效抗菌活性并且顯示低毒性，可以安全的用于治療和/或預(yù)防各種哺乳動(dòng)物包括人類(lèi)由敏感菌所引起的各種疾病。(2)本發(fā)明化合物用作抗菌藥物時(shí)，靶細(xì)菌沒(méi)有特別的限制，只要本發(fā)明化合物對(duì)其顯示抗菌活性即可，絕大多數(shù)革蘭陽(yáng)性和陰性、需氧和厭氧菌都可以作為靶細(xì)菌。(3)本發(fā)明化合物對(duì)葡萄球菌屬、鏈球菌屬、銅綠假單胞菌屬具有良好的抗菌活性。(4)本發(fā)明化合物具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性，便于制成臨床上或藥學(xué)上可接受的任一劑型。(5)本發(fā)明化合物對(duì)DHP-I和絕大多數(shù)(3-內(nèi)酰胺酶具有高度穩(wěn)定性，可用于P-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌，臨床上可單獨(dú)給藥。(6)本發(fā)明化合物體內(nèi)半衰期較長(zhǎng)，并且具有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)，可以減少給藥次數(shù)，提高患者的耐受性。(7)本發(fā)明化合物尤其是其體內(nèi)易水解的酯在消化道內(nèi)具有優(yōu)良的活性，可以經(jīng)胃腸道給藥。(8)本發(fā)明化合物的制備工藝簡(jiǎn)單、藥品純度高、收率高、質(zhì)量穩(wěn)定，易于進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。以下通過(guò)體外抗菌實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步闡述本發(fā)明的六元環(huán)甲酰胺取代的巰基吡咯烷碳青霉烯化合物的有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明的碳青霉烯化合物僅具有下列有益效果。實(shí)驗(yàn)例本發(fā)明化合物的體外抗菌活性供試菌種以下為臨床分離菌株，均在公眾機(jī)構(gòu)購(gòu)買(mǎi)革蘭陽(yáng)性菌金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、糞腸球菌；革蘭陰性菌大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、奇異變形桿菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌、費(fèi)氏擰檬酸桿菌。供試品本發(fā)明化合物17，自制，化學(xué)名稱(chēng)和結(jié)構(gòu)式如前文所述；亞胺培南市購(gòu)；美羅培南市購(gòu)。實(shí)驗(yàn)方法瓊脂稀釋法，參考《藥理試驗(yàn)方法學(xué)》P1659-1660，人民衛(wèi)生出版社，主編徐叔云等，版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。實(shí)驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論表2本發(fā)明化合物對(duì)臨床分離革蘭陽(yáng)性菌的抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>由表2實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見(jiàn)，與亞胺培南和美羅培南相比，本發(fā)明化合物17對(duì)臨床分離的供試革蘭陽(yáng)性菌均有很好的抗菌活性。表3本發(fā)明化合物對(duì)臨床分離革蘭陰性菌的抗菌活性\菌株抗菌活性MIC9o"g/ml)\^大腸肺炎克雷奇異變形陰溝銅綠費(fèi)氏擰埃希菌伯桿菌桿菌腸桿菌假單胞菌檬酸桿菌亞胺培南0.1250.2540.5160.5美羅培南0.0160.0320.1250.063160.032化合物l0據(jù)0.0160.0630.01620細(xì)化合物20.0080扁0.0320.03220馬化合物30.0040細(xì)0.0320.01620細(xì)化合物40扁0細(xì)0.0320.03220細(xì)化合物50.0040細(xì)0.0320.01620馬化合物60細(xì)0.0160扁0.01620細(xì)化合物70.0040扁0.0320.01620.008由表3實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見(jiàn)，與亞胺培南和美羅培南相比，本發(fā)明化合物17對(duì)臨床分離的供試革蘭陰性菌均有很好的抗菌活性。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、陰性菌均具有強(qiáng)效抗菌作用，同最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，抗菌活性相當(dāng)或更好，且抗菌譜廣，具有很好的臨床應(yīng)用潛力。具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實(shí)施例1GS,4S)-4-巰基-2-甲酰f4-二甲胺基-苯-l-基)胺基卜l-f叔丁氧羰基)吡咯烷的制備在干燥的反應(yīng)瓶中加入(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-l-(叔丁氧羰基)吡咯垸8.7g(30mmo1)，無(wú)水四氫呋喃100ml。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于室溫加入l，l-羰基二咪唑6.5g(40mmo1)，反應(yīng)0.5h，在O'C以下加入4.8g(35mmo1)4-二甲胺基苯胺的四氫呋喃溶液100ml，繼續(xù)反應(yīng)0.5h。然后滴加lmol/L鹽酸40ml，以乙酸乙酯(50mlX2)提取，有機(jī)相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓濃縮，殘余物加入3mol/L的鹽酸100ml，攪拌2h，以稀堿溶液調(diào)節(jié)至堿性，析出固體，固體以乙酸乙酯和丙酮(5:1)混合溶液重結(jié)晶，得固體9.2g，收率83.5%。實(shí)施例2f4R,5S,6S)-3-〖(2S,4S)-2-甲?！?4-二甲胺基-苯-l-基)胺基l-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基l硫基-6-aR)-l-羥乙基卜4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯的制備于干燥反應(yīng)瓶中，加入(4R，5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯12g(20mmo1)的乙腈溶液100ml，冷至-2(TC以下，加入二異丙基乙胺5ml和(2S,4S)-4-巰基-2-甲酰[(4二甲胺基-苯-l-基)胺基]-l-(叔丁氧羰基)吡咯垸7.7g(21mmo1)的乙腈溶液100ml，(TC攪拌24h。反應(yīng)完畢后，加乙酸乙酯200ml稀釋?zhuān)来斡盟?、飽和鹽水洗，有機(jī)層干燥、濃縮，得固體10.1g，收率71.2%。實(shí)施例3(4R,5S,6S、-3-(2S,4S)-2-甲酰f4-二甲胺基-苯-l-基)胺基卜吡咯垸-4-基l硫基-6-『(110-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)3,2,01庚-2-烯-2-羧酸(即化合物l)的制備將(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[(4-二甲胺基-苯-l-基)胺基]-l-(叔丁氧羰基)吡咯垸-4-基]硫基-6-[(1R)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯14.2g(20mmo1)溶于100ml二氯甲烷中，加入苯甲醚20ml和硝基甲烷30ml，于-40。C下滴加lmol/L三氯化鋁的硝基甲烷溶液200ml，-3(TC攪拌4h，加入水300ml，析出固體，過(guò)濾，將濾餅溶于600mlTHF和水50ml的混合液中，加入10。/。鈀-炭5g，室溫5MPa氫壓下攪拌反應(yīng)lh，濾除鈀炭，濾液中加入THF150ml，分層，收集水層。再向THF中加入l(P/。氯化鎂水溶液20ml，靜置，分出水層，重復(fù)操作1次。水相合并，0'C慢慢滴入甲醇50ml，-l(TC攪拌lh，過(guò)濾，濾餅重結(jié)晶，得白色晶體4.9g，收率51.3%。分子式C23H3QN405S分子量474.57元素分析C，58.04%;H，6.55%;N，11.59%;S,6,56%(計(jì)算C，58.21%;H，6.37%;N，11.81%;S，6.76%)實(shí)施例4OS,4S)-4-巰基-2-甲酰4-(l,U,3,3,3-六氟基-2-羥丙基-2-基)苯基服基I-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制備參照實(shí)施例1制備方法，投(2S,4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-l-(叔丁氧羰基)吡咯垸8.7gGOmmol)，2-(4-氨基苯基)-l，l,l,3,3,3-六氟丙基-2-醇9.1g(35mmol)。得產(chǎn)物12.4g，收率84.70/0。實(shí)施例5f4R,5S,6S)-3-ff2S.4S)-2-甲?！?-a,U,3,3,3-六氟基-2-輕丙基-2-基)苯基l胺基l-l-f叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基1硫基-6-(110-1-輕乙基卜4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯的制備具體制備方法參考實(shí)施例2。投(411,58，63)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯12g(20mmo1)，(23，48)-2-甲酰[[4-(1，1，1,3,3，3-六氟基-2-羥丙基-2-基)苯基]胺基]-l-(叔丁氧羰基)吡咯垸10.3g(21mmo1)。得產(chǎn)物ll.lg,收率66.7%。實(shí)施例6"11,58,68、-3-^28,48)-2-甲?！?-(1,1,1.3,3,3-六氟基-2-羥丙基-2-基、苯基1胺基1-吡咯烷-4-基硫基-6-(lRM-羥乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)3,2,01庚-2-烯-2-羧酸(即化合物6)的制備具體制備方法參考實(shí)施例3。投(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[[4-(l,l，l,3，3,3-六氟基-2-羥丙基-2-基)苯基]胺基]-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯16.7g(20mmo1)。得目標(biāo)產(chǎn)物5.7g，收率47.5%。分子式C24H25F6N306S分子量597.53元素分析C，48.02%;H，4.43%;F,18.95%;N，6.87%;S,5.18%(計(jì)算C,48.24%;H，4.22%;F,19.08%;N,7.03%;S，5.37%)實(shí)施例7f2S,4S)-4-乙酰硫基-2-甲酰K4-脒基-苯-l-基)胺基l-W叔丁氧羰基)吡咯烷的制備在干燥的反應(yīng)瓶中加入(2S,4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷8.7g(30mmo1)，無(wú)水四氫呋喃100ml。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于室溫加入1，l-羰基二咪唑6.5g(40mmo1)，反應(yīng)0.5h，在0'C以下加入4.7g(35mmo1)4-脒基苯胺的四氫呋喃溶液100ml，繼續(xù)反應(yīng)lh。然后滴加lmol/L鹽酸40ml,以乙酸乙酯(50mlX2)提取，有機(jī)相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓濃縮，得固體9.2g，收率83.5%。實(shí)施例8f2S,4S)-4-巰基-2-甲酰f(4-(N,N，-二叔丁氧羰基)脒基-苯-l-基)胺基l-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制備于反應(yīng)瓶中加入(2S,4S)-4-乙酰硫基-2-甲酰[(4-脒基-苯-l-基)胺基]-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷10.2g(25mmo1)的二氯甲烷溶液80ml，冰浴冷至5。C下，加入三乙胺10ml，攪拌5min后滴加15g(Boc)2O的二氯甲垸溶液100ml，攪拌lh。冰水冷卻下加入100ml水，分出水層，水層再用50mlX3的二氯甲烷提取，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥、濃縮至干，殘余物加入2mol/L的鹽酸100ml，攪拌2h，以稀堿溶液調(diào)節(jié)至堿性，析出固體，固體以乙腈和丙酮(2:1)混合溶液重結(jié)晶，得產(chǎn)物13.5g，收率95.6%。實(shí)施例9f4R,5S,6S)-3-ff2S,4S)-2-甲酰ff4-fN,N，-二叔丁氧羰基)脒基-苯-l-基)胺基l-:U叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基l硫基-6-flR)-l-羥乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯的制備具體制備方法參考實(shí)施例2。投(411，58，68)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯12g(20mmo1)，(23，43)-4-巰基-2-甲酰[(4-(N，N，二叔丁氧羰基)脈基-苯小基)胺基]小(叔丁氧羰基)吡咯烷11.9g(21mmd)。得產(chǎn)物U.8g,收率64.8%。實(shí)施例10"R,5S,6S、-3-GS,4S)-2-甲酰(4-脒基-苯-1-基)胺基1-吡咯烷-4-基1硫基-6-10110-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)〖3,2,01庚-2-烯-2-羧酸(即化合物7)的制備具體制備方法參考實(shí)施例3。投(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[(4-(N，N，-二叔丁氧羰基)脒基-苯-1-基)胺基]-1-(叔丁氧羰基)卩比咯烷-4-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯18.2g(20mmo1)。得目標(biāo)產(chǎn)物3.9g，收率41.5%。分子式C22H27N505S分子量473.55元素分析C，55.67%;H，5.98%;N,14.52%;S,6.85%(計(jì)算C,55.80%;H,5.75%;N,14.79°/。;S，6.77%)實(shí)施例11GS,4S)-4-乙酰硫基-2-甲酰K3-二氟甲氧基苯-l-基)胺基l-N-對(duì)硝基芐氧羰基-吡咯烷的制備在干燥的反應(yīng)瓶中加入(2S,4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-N-對(duì)硝基芐氧羰基-吡咯烷11.1g(30mmo1)，無(wú)水四氫呋喃100ml。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于室溫加入DCC(二環(huán)己基碳酰亞胺)9.3g(45mmo1)，反應(yīng)0.5h，在IO'C以下分批加入5.6g(35mmol)3-二氟甲氧基苯胺，繼續(xù)反應(yīng)0.5h。有機(jī)相依次用1N的鹽酸溶液、水、飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓濃縮，固體以丙酮-乙酸乙酯溶液重結(jié)晶，得固體13.0g，收率85.2%。實(shí)施例12(2S,4S)-4-乙酰硫基-2-甲酰K3-三氟甲氧基苯-l-基)胺基卜N-對(duì)硝基芐氧羰基-吡咯烷的制備制備方法參考實(shí)施例11，投(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-N-對(duì)硝基芐氧羰基-吡咯烷1Ug(30mmo1)，DCC(二環(huán)己基碳酰亞胺)9.3g(45mmo1)，6.2g(35mmol)3-三氟甲氧基苯胺。得固體13.6g，收率86.1%。實(shí)施例13(28,48)-4-乙酰硫基-2-甲酰^2-二氟甲氧基吡啶-6-基)胺基1-^對(duì)硝基芐氧羰基-吡咯烷的制備制備方法參考實(shí)施例11，投(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-N-對(duì)硝基芐氧羰基-吡咯垸11.1g(30mmo1)，DCC(二環(huán)己基碳酰亞胺)9.3g(45mmo1)，5.6g(35mmol)6-氨基-2-二氟甲氧基吡啶。得產(chǎn)物12.7g，收率83.1%。實(shí)施例14(28,48)-4-乙酰硫基-2-甲酰-N-對(duì)硝基芐氧羰基-吡咯垸25.5g(50mmo1)，10%的鹽酸-甲醇溶液100ml，升溫回流攪拌反應(yīng)1.5h。冰水冷卻下加入100ml水，分出水層，水層再用50mlx3的二氯甲烷提取，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥、濃縮至干，以稀堿溶液調(diào)節(jié)至中性，析出固體，得產(chǎn)物20.8g，收率89.2%。實(shí)施例16OS,4S)-4-巰基-2-甲酰f(3-三氟甲氧基苯-l-基)胺基l-N-對(duì)硝基芐氧羰基-吡咯烷的制備參照實(shí)施例15制備方法，投(2S,4S)-4-乙酰硫基-2-甲酰[(3-三氟甲氧基苯-l-基)胺基]-N-對(duì)硝基芐氧羰基-吡咯烷26.4g(50mmo1)。得產(chǎn)物22.2g，收率91.7%。實(shí)施例17f2S，4S)-4-巰基-2-甲酰K2-二氟甲氧基吡啶-6-基)胺基l-N-對(duì)硝基芐氧羰基-吡咯烷的制備參照實(shí)施例15制備方法，投(23,43)-4-乙酰硫基-2-甲酰[(2-二氟甲氧基吡啶-6-基)胺基]-仏對(duì)硝基芐氧羰基-吡咯烷25.5g(50mmo1)。得產(chǎn)物20.6g，收率87.9%。實(shí)施例18(2S,4S)-4-巰基-2-甲酰(2-三氟甲氧基吡啶-6-基)胺基l-N-對(duì)硝基芐氧羰基-吡咯烷的制備參照實(shí)施例15制備方法，投(23,43)-4-乙酰硫基-2-甲酰[(2-三氟甲氧基吡啶-6-基膽基]^-對(duì)硝基芐氧羰基-吡咯烷26.4g(50mmo1)。得產(chǎn)物21.5g，收率88.2%。實(shí)施例19"R,5S,6S)-3-f2S,4S)-2-甲酰f3-二氟甲氧基苯-l-基)胺基卜N-對(duì)硝基芐氧羰基-卩比咯垸-4-基1硫基-6-[(110-1-羥乙基卜4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)〖3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯的制備于干燥反應(yīng)瓶中，加入(4R，5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯35.8g(60mmol)的乙腈溶液400ml，冷至-20。C以下，加入二異丙基乙胺16ml和pS，化M-巰基J-甲酰[(3二氟甲氧基苯-l-基)胺萄-N-對(duì)硝基芐氧羰基-卩比咯垸30.48(65皿01)的乙腈溶液2001111，(TC攪拌24h。反應(yīng)完畢后，加乙酸乙酯600ml稀釋?zhuān)来斡盟?、飽和鹽水洗，有機(jī)層干燥、濃縮，得固體31.8g，收率65.3%。實(shí)施例20(4R，5S,6S)-3-『(2S,4S)-2-甲酰(3-三氟甲氧基苯-l-基)胺基l-N-對(duì)硝基芐氧羰基-口比咯烷-4-基1硫基-6-(110-1-羥乙基卜4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯的制備具體制備方法參考實(shí)施例19。投(4R,5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯35.8g(60mmo1)，(23,48)-4-巰基-2-甲酰[(3-三氟甲氧基苯-l-基)氨基]-N-對(duì)硝基芐氧羰基-吡咯烷31.6g(65mmo1)。得產(chǎn)物33.7g，收率67.7%。實(shí)施例21"R,5S，6S)-3-(2S,4S)-2-甲酰K2-二氟甲氧基吡啶-6-基)胺基l-N-對(duì)硝基芐氧羰基-吡咯烷-4-基l硫基-6-faRM-羥乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯的制備具體制備方法參考實(shí)施例19。投(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯35.8g(60mmo1)，(23,48)-4-巰基-2-甲酰[(2-二氟甲氧基吡啶-6-基)胺基]-N-對(duì)硝基芐氧羰基-吡咯烷30.4g(65tnmo1)。得產(chǎn)物30.8g，收率63.2%。實(shí)施例22(4R，5S,6S)-3-(2S,4S)-2-甲酰l(2-三氟甲氧基吡啶-6-基)胺基l-N-對(duì)硝基芐氧羰基-吡咯垸-4-基偷i基-6-KlR)-l-羥乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)f3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯的制備具體制備方法參考實(shí)施例19。投(4R，5S,6S)-3二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯35.8g(60mmo1)，(28,48)-4-巰基-2-甲酰[(2-三氟甲氧基吡啶-6-基)胺基]-N-對(duì)硝基芐氧羰基-吡咯垸32.1g(65mmo1)。得產(chǎn)物32.1g，收率64.5%。實(shí)施例23(4R,5S,6S)-3-(2S,4S)-2-甲酰(3-二氟甲氧基苯-l-基)胺基卜吡咯烷-4-基l硫基-6-[(0-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)3,2,01庚-2-烯-2-羧酸(化合物4)的制備將(4R，5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[(3-二氟甲氧基苯-l-基)胺基]-N-對(duì)硝基芐氧羰基-卩比咯垸-4-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯24.3g(30mmol)溶于600mlTHF和水50ml的混合液中，加入10%林德拉鈀-炭8g，室溫5MPa氫壓下攪拌反應(yīng)2h，濾除鈀炭，減壓蒸除四氫呋喃，剩余液用乙酸乙酯洗滌一次。水層于O'C慢慢滴入乙醇200ml，-l(TC攪拌lh,過(guò)濾，得白色晶體7.3g，收率48.8%。分子式C22H25F2N306S分子量497.51元素分析C，52.78%;H，5.35%;F，7.41%;N，8.17%;S，6.76%(計(jì)算C，53.11%;H，5.06%;F，7.64%;N，8.45%;S，6.45%)實(shí)施例24"R,5S,6S)-3-f2S,4S)-2-甲酰(3-三氟甲氧基苯-l-基)胺基1—吡咯烷-4-基l硫基-64(111、-1-羥乙基卜4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)13,2,01庚-2-烯-2-羧酸(化合物2)的制備具體制備方法參考實(shí)施例23。投(4R,5S,6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(3-三氟甲氧基苯-l-基)胺基]-N-對(duì)硝基芐氧羰基-B比咯垸-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯24.98(3011111101)。得目標(biāo)產(chǎn)物7.7g，收率49.6%。分子式C22H24F3N306S分子量515.5元素分析C，50.94%;H,4.85%;F，10.80%;N，7.91%;S,6.64%(計(jì)算C,51.26%;H,4.69%;F，11.06%;N,8.15%;S,6.22%)實(shí)施例25(4R，5S,6S)-3-(2S,4S)-2-甲酰硫基-6-([(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯24.4§(3011111101)。得目標(biāo)產(chǎn)物6.6g，收率44.1%。分子式C21H24F2N406S分子量498.5元素分析C，50.23%;H，5.12%;F，7.86%;N,11.01%;S,6.71%(計(jì)算C,50.60%;H，4.85%;F，7.62%;N，11.24%;S,6.43%)實(shí)施例26(4R，5S,6S)-3-(2S,4S)-2-甲酰(2-三氟甲氧基吡啶-6-基)胺基卜吡咯烷-4-基l硫基-6-KlR〗-l-羥乙基M-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)3,2,01庚-2-烯-2-羧酸(化合物3)的制備具體制備方法參考實(shí)施例23。投(4R,5S,6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(2-三氟甲氧基吡啶-6-基)胺蜀-N-對(duì)硝基芐氧羰基-卩比咯垸i基]硫基i[(lR)-l-羥乙基]l甲基-:7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯24.9g(30mmo1)。得目標(biāo)產(chǎn)物6.6g，收率42.8%。分子式C21H23F3N406S分子量516.49元素分析C，48.56%;H,4.79%;F，11.23%;N,10.61%;S,6.45%(計(jì)算C，48.83%;H，4.49%;F，11.04%;N，10.85%;S，6.21%)實(shí)施例27本發(fā)明化合物無(wú)菌粉針的制備1、處方處方l:處方2:處方3:處方4:處方5:處方6:處方7:化合物l250g(以化合物計(jì))共制備1000支化合物2500g(以化合物計(jì))共制備1000支化合物31000g(以化合物計(jì))共制備1000支化合物42000g(以化合物計(jì))共制備1000支化合物53000g(以化合物計(jì))共制備IOOO支化合物64000g(以化合物計(jì))共制備1000支化合物75000g(以化合物計(jì))共制備1000支2、制備工藝-(1)將制備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進(jìn)行無(wú)菌處理；(2)按處方稱(chēng)取原料(折算后投料)，將無(wú)菌粉末置于分裝機(jī)中分裝，隨時(shí)檢測(cè)裝量；(3)加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫(kù)。實(shí)施例28本發(fā)明化合物片劑的制備1、處方處方l:化合物1預(yù)膠化淀粉低取代羥丙基纖維素微晶纖維素2%HPMC水溶液微粉硅膠硬脂酸鎂羧甲淀粉鈉125g(以化合物計(jì))50g40g40g適量4.0g4.0g2.0g_1000片處方2:化合物2預(yù)膠化淀粉50g40g40g適量4.0g4.0g2.0g250g(以化合物計(jì))低取代羥丙基纖維素微晶纖維素2%HPMC水溶液微粉硅膠硬脂酸鎂羧甲淀粉鈉共制備1000片2、制備工藝(1)將原料粉碎過(guò)100目篩，其余輔料分別過(guò)100目篩，備用；(2)按照處方量稱(chēng)取原料和輔料；(3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用；(4)將本發(fā)明化合物1或2、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2%HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；(5)過(guò)20目篩制顆粒；(6)顆粒在6(TC的條件下烘干；(7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠和羧甲淀粉鈉，過(guò)18目篩整粒，混合均勻;(8)取樣，半成品化驗(yàn)；(9)按照化驗(yàn)確定的片重壓片；(10)成品全檢，包裝入庫(kù)。權(quán)利要求1.式(I)所示化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物其中R1表示氫原子或羧基保護(hù)基；R2表示氫原子或氨基保護(hù)基；R3、R7分別表示氫原子或C1-4烷基；R4表示氫原子，鹵素，羥基，氨基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，氨甲?；?，未被取代或被羥基、氨基、羧基、磺酸基、磺酸胺基、氨甲?；〈腃1-4烷基、C1-4烷氧基；R5、R6可以相同或不同，分別表示氫原子，鹵素原子，羥基，氨基，羧基，氰基，硝基，脒基，未被取代或被取代基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基，所述取代基選自鹵素原子、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、脒基，所述的取代基的個(gè)數(shù)為1～4個(gè)，且取代基可相同或不同；Z表示CH或N。2、如權(quán)利要求1所述的化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物W表示氫原子或羧基保護(hù)基，所述羧基保護(hù)基，選自甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、甲硫甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、烯丙基、芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基或二苯基甲基；f表示氫原子或氨基保護(hù)基，所述氨基保護(hù)基，選自甲基、乙基、叔丁基、芐基、甲?；⒁阴；?、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、叔丁氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、3-乙酰氧基丙基或重氮基；R3、W分別表示氫原子或甲基；W表示氫原子，氟原子，氯原子，羥基，氨基，羧基，三氟甲基，氨甲?；駽w烷基；r5、rS可以相同或不同，分別表示氫原子，氟原子，氯原子，脒基，未被取代或被取代基取代的Cm院基、CM垸氧基、Cm院肢基，所述取代基選自氟原子、羥基、氨基、羧基，取代基的個(gè)數(shù)為14個(gè)，且取代基可相同或不同；Z表示CH或N。3、如權(quán)利要求2所述的化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物Ri表示氫原子或羧基保護(hù)基，所述羧基保護(hù)基，選自甲基、叔丁基、烯丙基、芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基或二苯基甲基；W表示氫原子或氨基保護(hù)基，所述氨基保護(hù)基，選自甲基、叔丁基、甲?；?、烯丙氧基羰基、叔丁氧羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基或重氮基；R3、117分別表示氫原子或甲基；R"表示氫原子，氟原子，氯原子，羥基，氨基，羧基，三氟甲基，氨甲?；蚣谆籖5、RS可以相同或不同，分別表示氫原子，脒基，甲胺基，乙胺基，二甲胺基，氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或六氟-2-羥丙基；Z表示CH或N。4、如權(quán)利要求3所述的化合物，選自(4R,5S,6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(4-二甲胺基-苯-l-基)胺基]-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[(3-三氟甲氧基-苯-l-基)胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[(2-三氟甲氧基吡啶-6-基)胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R,5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(3-二氟甲氧基苯-l-基)胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，(4&58，68)-3-[(23，48)-2-甲酰[(2-二氟甲氧基吡啶-6-基)胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-([(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸，(411，58，63)-3-[(23,48)-2-甲酰[[4-(1，1，1，3，3,3-六氟基-2-羥丙基-2-基)苯基]胺基]-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(限)-1-羥乙萄-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，或者(4R，5S，6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[(4-脒基-苯-l-基)胺基]-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4_甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3，2,0]庚-2-烯-2_羧酸，及其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽、其異構(gòu)體、其水合物、其酯或鹽的水合物。5、權(quán)利要求14任一項(xiàng)所述的化合物，其易水解的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在的化合物，所述的酯包括低級(jí)鏈烷酰氧烷基酯、低級(jí)垸氧羰氧基烷基酯、低級(jí)垸氧基甲基酯、低級(jí)鏈垸酰氨基甲基酯、(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲基酯、(5-甲基-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯、2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯、l-[[(l-甲基乙氧基據(jù)基]氧基]乙酯、l-(乙酰氧萄乙酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯、l-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧基]乙酯以及3,3-二甲基-2-氧丁酯。6、權(quán)利要求14任一項(xiàng)所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽為無(wú)機(jī)酸鹽、有機(jī)酸鹽、氨基酸鹽、有機(jī)堿鹽或無(wú)機(jī)堿鹽。7、包括權(quán)利要求14任一項(xiàng)所述的化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽、其異構(gòu)體、其水合物、或其酯或鹽的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。8、如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中含有權(quán)利要求14任一項(xiàng)所述的化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽、其異構(gòu)體、其水合物、或其酯或鹽的水合物0.05g5g作為必需的活性組分。9、如權(quán)利要求7所述的藥物組合物為臨床上或藥學(xué)上可接受的任一劑型。10、權(quán)利要求14任一項(xiàng)所述的化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物的用途。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)所示的六元環(huán)甲酰胺取代的巰基吡咯烷碳青霉烯化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物，以及式(I)所示化合物的制備方法；這些化合物用作藥用活性物質(zhì)的用途，特別是用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物的用途，以及含有式(I)所示化合物的藥物組合物。通式(I)中R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>、R<sup>3</sup>、R<sup>4</sup>、R<sup>5</sup>、R<sup>6</sup>、R<sup>7</sup>的定義詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。文檔編號(hào)A61P31/04GK101367815SQ200810129349公開(kāi)日2009年2月18日申請(qǐng)日期2008年6月28日優(yōu)先權(quán)日2007年6月28日發(fā)明者黃振華申請(qǐng)人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司