專利名稱：：卡波姆凝膠在預防過敏性鼻炎上的用途的制作方法卡2狡在預防過敏性鼻炎上的用途所屬領域本發明涉及一種水溶性高分子藥用輔料卡波姆在預防過敏性鼻炎的應用，并且涉及其凝膠的配置方法及用于預防過敏性鼻炎的使用方法。吸入性過敏原是引起過敏性鼻炎的主要因素，包括l.花粉2.室內外塵埃3.塵螨4.真菌5.動物皮毛6.羽毛7.棉花絮等。當機體接觸了這些過敏原以后，機體會產生IgE抗體，它會吸附在組織肥大細胞、嗜堿性粒細胞表面，機體即處于致敏狀態。當人體再次接觸同一過敏原時，這些過敏原就會和IgE抗體相結合，引起肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒，釋放組胺、白三烯、5-羥色胺、激肽等過敏介質，這些介質作用在相應的組織上會引起過敏反應。具體到鼻腔局部就是出現打噴嚏、流鼻涕、鼻癢、鼻粘膜水腫(鼻塞)這些癥狀q過敏性鼻炎危害很大l.嚴重影響正常的工作和生活；2.會引發慢性中耳炎、哮喘等；3.影響記憶力；4.還影響嗅覺，吃東西食之無味；5.影響兒童智力發育。目前醫學上對過敏性鼻炎的治療1、抗組胺治療，組胺是過敏介質中最主要的一種，清除組胺，可起到快速消除過敏癥狀的效果。醫院常用的治療過敏的方法就是使用抗組胺藥物，如撲爾敏、氯雷他定等等。副作用疲倦、嗜睡、反應遲鈍等；長期使用產生抗藥性。2、激素治療，口服激素也是醫院常用的藥物，對過敏疾病的治療效果非常明顯，但副作用太大，.不能常用，只能在病情嚴重時暫時控制一下病情，常用激素會嚴重損傷肝臟、腎臟等內部器官。鼻腔局部類固醇如丙酸倍氯米松鼻噴霧劑(伯克鈉)、布地奈德鼻噴劑(雷諾考特)等，其機理是減輕對過敏原的反應并抑制炎癥性反應，這類藥是過敏性鼻炎的一線用藥，但其副作用是可引起鼻干、打噴嚏、輕微的血性分泌物或鼻出血、皮膚反應(蕁麻疹、皮疹、皮炎、血管性水腫)極少數患者在鼻腔內給予糖皮質激素后有潰瘍和鼻中隔穿孔。3、脫敏治療，將引起過敏性鼻炎的過敏原制成提取液，由小劑量逐漸增加至大劑量反復注射，通過這種方法增強患者對過敏原的適應能力，缺點是療程長，費用高，有效率也僅為30%左右。卡波姆是一種近二十年來廣泛使用的藥用輔料，其化學名卡波姆，英文名Carbomer結構式卡波姆是聚垸基蔗糖或聚烷基季戊四醇與丙烯酸交聯聚合物的共聚物。根據聚合時使用的材料不同和聚合度的不同，形成了多種藥用規格的產品，常用的有卡波姆934P、971P、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆980、卡波姆1342、卡波姆974,其中P代表口服級，其他為藥用級，所以卡波姆940可用于外用制劑，而卡波姆934P和卡波姆971P則可用于口服制劑。卡波姆為白色疏松的粉末，具有較強的吸濕性。由于其分子結構中含5268%的酸基團，因此具有一定的酸性，1%水分散體的pH為2.53.0。可用堿性物質中和，形成凝膠。卡波姆被中和使羧基離子化后，由于負電荷的相互排斥作用，使分子鏈彌散伸展，呈極大的膨脹狀態，并具粘性。0.5%卡波姆934P和卡波姆940的中性水分散體粘度分別為3040Pa.S和4060Pa.S。水凝膠體系的有效增稠范圍在ffl510內。
背景技術：
：左為卡波姆的丙烯酸單體卡波姆具有優良的增稠性、凝膠性、粘合性、乳化性、懸浮性和成膜性。作為增稠劑、乳化劑，在醫藥工業中，有以下幾個方面的用途(1)作為緩釋材料制成的控釋藥物，如抗壞血酸、阿司匹林、碳酸鋰、硫酸阿托品、鹽酸普魯卡因、撲爾敏、硫酸奎寧、茶堿等等。(2)外用藥物配方中的應用，作為載體基質，制成軟膏劑、栓劑、膏霜、凝膠、乳液等。(3)利用本產品的凝膠性、粘合性和成膜性，在生物粘貼中的應用，作為載體基質和藥物制成的生物貼附，在組織粘膜中滯留時間長，提高了藥物的生物利用度，如以粘膜為給要目標，包括眼部、鼻腔、腸道、陰道和直腸粘膜等。(4)利用本品的懸浮能力，能有效地懸浮不溶組份，形成一個均勻分散體系，應用于口服混懸液，具有安全有效、避味、保持穩定、提高生物利用度。
發明內容如果能在過敏原進入鼻腔和粘膜下的受體結合前進行有效干預，如l.阻擋過敏原進入鼻腔，2.使過敏原改性，減弱或失去抗原作用，都不啻是防治過敏性鼻炎的安全有效方法。在本發明公布之前，從未有人意識到卡波姆做成凝膠可以用來吸附過敏原，預防過敏性鼻炎癥狀發作。本發明人驚奇地發現卡波姆凝膠可以吸附過敏原，改變過敏原的免疫原性，減少過敏性鼻炎發作的次數，減輕過敏性鼻炎發作時的典型癥狀給患者帶來的不適。這一發現，完全是一個意外發現。原來，發明者本人是一個過敏性鼻炎患者，且有干燥性鼻炎的表現，做為一個藥劑工作者，春天干燥時，發明者習慣自我配置卡波姆凝膠抹在鼻腔口，用來鼻腔保濕，防治鼻腔干燥。2007年春天，發明者的過敏性鼻炎又發作了，每天早晨醒來，都噴嚏不斷，鼻涕不止，擦干鼻涕后，還感覺鼻癢、鼻堵，鼻子發干，因為發明者本人深知抗組胺藥和局部類固醇制劑的副作用，所以一直忍著未用藥。只是偶爾用生理鹽水清理一下鼻腔。發明者本人將鼻腔清理干凈后，將卡波姆凝膠抹在鼻腔口，鼻子不再發干，鼻子也不堵了，噴嚏少了，鼻涕也少了。發明者臨睡前，將卡波姆凝膠抹在鼻腔口，一晚上都很舒服，鼻腔暢通，早晨偶爾流鼻涕、打噴嚏，但比用卡波姆凝膠前明顯減輕。卡波姆凝膠能預防過敏性鼻炎的發作？發明者本人有了這樣的猜測。發明者留意到國家食品藥品監督管理局于2007年2月批準了進口醫療器械國食藥監械進字'2007第3640251號；產品名稱(中文)花粉阻隔劑(商品名泰斯)；產品名稱(英文):Dr.TheissAlergolPollenBlocker;規格型號5g/支；生產國(中文)德國；產品性能結構及組成通過在鼻前庭形成一層物理性阻礙層減少過敏源的吸入量，減輕過敏癥狀。成份長鏈碳氫化合物；產品適用范圍本產品適用于通過吸入花粉、樹木或草本植物的粉塵、室塵、螨或動物毛發等過敏源物質引起的過敏反應。該長鏈碳氫化合物與本發明的卡波姆凝膠是完全不同的物質，所以不影響本發明的新穎性。'發明者還注意到美國上市的NasalGuardAllgernScreenTopicalgel,譯為阻鼻敏，可以通過物理吸附過敏原(花粉，灰塵，霉菌，皮屑，塵螨等)，原因是這些過敏原帶負電荷，而NasalGuard帶正電荷。NasalGuard透明凝膠由下列成分組成水；聚季胺鹽10;乳化蠟；氯化二甲基二烯丙基銨；硬脂酸聚乙二醇100;硬酯酸三梨坦(司盤60);丙二醇；重氮咪唑垸基脲；依地酸四鈉；白凡士林；芐索氯銨；甘油等。4NasalGuard與本發明的主要成分卡波姆凝膠完全不同，所以也不影響本發明的新穎性。本發明卡波姆凝膠的特征為以下部分l.含主要成分卡波姆0.1%—10%;2.中和劑為三乙醇胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉中的任一種或幾種；3.保濕劑為木糖醇、甘油、丙二醇中的任一種或幾種，當然這類保濕劑非必須；4.可有防腐劑，如尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯甲醇、苯扎氯胺，優選尼泊金乙酯；5.可有矯味劑，優選薄荷油。具體實施方案實施例一處方:卡波姆3g(藥用口服級934P);木糖醇80g(注射級)；碳酸氫鈉適量(藥用級)；薄荷油O.lml(藥用級)；余量為純凈水加至1000ml制備工藝精密稱取卡波姆3g分散于約600ml純凈水中溶漲24小時，再加入碳酸氫鈉適量調PH值至6.07.0。.另以適量純凈水溶解木糖醇和薄荷油，并緩緩加入上液中，添加純凈水至1000ml，攪勻即得透明卡波姆凝膠。實施例二處方:卡波姆3g(藥用口服級934P);甘油40g(注射級)；三乙醇胺適量(藥用級)；薄荷油0.lml(藥用級);余量為純凈水加至1000ml制備工藝精密稱取卡波姆3g分散于約600ml純凈水中溶漲24小時，再加入三乙醇胺適量調ra值至6.07.0。另以適量純凈水溶解甘油和薄荷油，并緩緩加入上液中，添加純凈水至1000ml，攪勻即得透明卡波姆凝膠II。實施例三處方:卡波姆4g(藥用口服級934P);氫氧化鈉溶液適量(藥用級)；薄荷油O.lml(藥用級)；尼泊金乙酯0.3g;余量為純凈水加至1000ml制備工藝精密稱取卡波姆4g分散于約600ml純凈水中溶漲24小時，再加入氫氧化鈉溶液適量調PH值至6.07.0。另以適量溫熱純凈水溶解尼泊金乙酯和薄荷油，并緩緩加入上液中，添加純凈水至iooomi，攪勻即得透明卡波姆凝膠m。實施例四處方:卡波姆4g(藥用口服級934);氫氧化鈉溶液適量(藥用級)；薄荷油0.lml(藥用級)；苯扎氯銨0.5g;余量為純凈水加至1000ml制備工藝精密稱取卡波姆4g分散于約600ml純凈水中溶漲24小時，再加入氫氧化鈉溶液適量調PH值至6.07.0。另以適量溫熱純凈水溶解苯扎氯銨和薄荷油，并緩緩加入上液中，添加純凈水至1000ml，攪勻即得透明卡波姆凝膠IV。對照例一處方羧甲基纖維素鈉30g(藥用級)；木糖醇80g(注射級)；尼泊金乙酯適量(藥用級)；薄荷油0.lml(藥用級);余量為純凈水加至1000ml制備工藝精密稱取羧甲基纖維素鈉30g和木糖醇80g混合，加適量純凈水攪拌放置，讓羧甲基纖維素鈉充分溶脹，攪勻成凝膠狀。另以適量溫熱純凈水溶解尼泊金乙酯和薄荷油，并緩緩加入上液中，添加純凈水至1000ml，攪勻即得透明羧甲基纖維素鈉凝膠。為了驗證本發明卡波姆凝膠確切的預防過敏性鼻炎的效果，發明者還特別進行了同一引起過敏性鼻炎發作的場所涂抹卡波姆凝膠前后對比實驗在涂抹卡波姆凝膠前，發明者將鼻腔清理干凈，然后走入距家300米的露天早市(早晨6:00到8:OO賣菜的地方)，在早市行走5分鐘，因為早市人多、物多，有包括柳絮、粉塵在內的多種過敏原，發明者立刻噴嚏連連，流涕不止；發明者立刻返家，再次將鼻腔清理干凈，涂抹卡波姆凝膠在鼻腔口及上嘴唇外側，再次走入早市，外在過敏原等條件與二十多分鐘以前一樣，但這回發明者沒有打噴嚏,只是左鼻腔流點輕涕，比涂抹卡波姆凝膠前癥狀明顯減輕。個人使用感覺效果很好，這是不是有普遍的意義呢？2007年5月一2008年4月尋找30名過敏性鼻炎患者志愿者，應用卡波姆凝膠和羧甲基纖維素鈉凝膠預防過敏性鼻炎發作現報告如下1材料與方法1.1觀察對象尋找30例過敏性鼻炎患者，。年齡1850歲之間。1.2藥物選擇A組卡波姆凝膠，B組羧甲基纖維素鈉凝膠。1.3用藥方法每次使用凝膠之前，應清潔鼻腔，去除鼻腔內的附著物。推薦使用生理鹽水鼻腔噴霧來清潔鼻腔。凝膠劑應平均涂布于鼻孔口周圍及上嘴唇外側。在涂布好凝膠劑之后即可用鼻正常呼吸；l天四到五次，每間隔3—4小時一次，在去有過敏原出現的地方之前，重復涂抹1次，就寢前涂抹l次。除此之外，不再服用或外用治療過敏性鼻炎的其他藥物，療程兩周。對于季節性過敏性鼻炎在發作的季節使用。1.4觀察指標每位病例均在治療前后結合患者感受寫病情記錄，主要是噴嚏、流涕、鼻塞、鼻癢、鼻粘膜情況。治療過程記錄各種不良情況。表l癥狀記分標準<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注*1次連續噴嚏個數；A每日擤鼻次數體征計分標準下鼻甲與鼻底、鼻中隔緊靠，見不到中鼻甲，或中鼻甲黏膜息肉樣變、息肉形成，記錄為3分；下鼻甲與鼻中隔(或鼻底)緊靠，下鼻甲與鼻底(或鼻中隔)之間尚有小縫隙，記錄為2分；鼻甲輕度腫脹，鼻中隔、中鼻甲尚可見，記錄為1分。1.5療效觀察根據2004年中華醫學會耳鼻喉科學分會制定的變應性鼻炎診斷標準及療效評定標準，按癥狀、體征改善情況評分，療效評分=(治療前總分一治療后后總分)/治療前總分X100M。》66%為顯效，26%—65%為有效，《25%為無效。顯效與有效合計為有效，并據此計算有效率。1.6統計學處理采用x2檢驗。2結果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>卡波姆凝膠A組是對照組B組總有效率的3倍多(75%》I"21%)，卡波姆凝膠有顯著效果。不良反應A組B組所有患者均表示涂抹凝膠劑后感覺很舒適，無不良反應。典型病例.一例'62歲女性患者，患常年慢性過敏性鼻炎5年，主要癥狀表現為晨起^S遇冷空氣打噴嚏、流鼻涕，整日張口呼吸，以往用過撲爾敏、氯雷他定等抗過敏藥治療，但長時期使用后患者對抗過敏藥不耐受。這次因病患折磨得實在無可忍受，自愿使用卡波姆凝膠，每天臨睡前用卡波姆凝膠涂抹鼻腔外口，早晨不再打噴嚏；白天受冷空氣或粉塵刺激打噴嚏時，就清除鼻腔分泌物后，涂抹卡波姆凝膠，則不再有過敏癥狀表現。另-例35歲女性患者，患常年性過敏性鼻炎20年，并伴有哮喘，常年使用皮質類固醇激素制劑預防和控制，單獨使用卡波姆凝膠后，不但過敏性鼻炎癥狀明顯減輕，而且哮喘癥狀亦明顯改善。還有一例季節性過敏性鼻炎患者，每年進入9月就噴嚏連連、流清涕、鼻癢鼻堵，只有靠伯克鈉(丙酸倍氯米松鼻噴霧劑)才能熬過這痛苦的一個多月。2007年9月，在開始出現過敏性鼻炎癥狀時使用卡波姆凝膠，一天5次，每次出現癥狀時，就清除鼻腔分泌物，重新涂抹一次卡波姆凝膠，直到季節過去以后才停用卡波姆凝膠。該患者給卡波姆凝膠很高的評價，認為它是這些年來用過的最方便、最安全的抗過敏性鼻炎產品。以上實驗數據證實了卡波姆凝膠在預防過敏性鼻炎上有確切的作用。發明者分析了卡波姆凝膠和羧甲基纖維素鈉預防過敏性鼻炎的可能機理。首先從物理角度來說，過敏原塵螨和花粉其主要成分都是蛋白質，蛋白質是表面帶有正負兩種不同電荷的生物大分子，而卡波姆及其鹽聚丙烯酸鈉是陰離子的高分子，它會吸附過敏原蛋白中的陽離子。從而使過敏原沒有機會進入鼻腔和粘膜下的受體結合。因此可以預防過敏性鼻炎的發作，減輕過敏性鼻炎的癥狀。從化學角度來說，蛋白質是有氨基酸合成，分子中富含氨基和羧基，它們會被卡波姆凝膠(聚丙烯酸及鹽)以氫健結合，如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>卡波姆凝膠(聚丙烯酸及鹽)能夠與過敏原蛋白相互作用，發生物理性纏結，通過形成氫鍵，從而形成較強的粘液凝膠網狀結構，同樣的道理卡波姆凝膠涂抹在鼻腔周圍時，也是通過通過和皮肽的蛋白通過氫健黏附，使表皮粘附系統可保持較長的粘附時間，通過這種作用，使過敏原受到抑制，從而減輕過敏性鼻炎的發作。另一方面羧甲基纖維素鈉也電離為含聚陰離子的高分子，理論上它也會吸附過敏原蛋白中的陽離子。羧甲基纖維素鈉也含有羧基，它也會與過敏原蛋白質分子中富含氨基和羧基形成氫鍵。但實驗顯示卡波姆凝膠相比羧甲基纖維素鈉凝膠吸附過敏原的作用有非常顯著的差別，這點可能還是與卡波姆的獨特結構有關。權利要求1.卡波姆在制備用于吸附過敏原預防過敏性鼻炎凝膠的用途。2.根據權利要求1所述卡波姆含量為0.1%_10%。3.根據權利要求1所述還需加入中和劑為三乙醇胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉中的任一種或幾種。4.根據權利要求1所述可有保濕劑為木糖醇、甘油、丙二醇中的任一種或幾種，也可以不加該類保濕劑。5.豐艮據t又利要求1戶萬述可有防腐劑，如尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯甲醇、苯扎氯胺，優選尼泊金乙酯。6.根據權利要求1所述可有矯味劑，優選薄荷油。7.根據權利要求1所述卡波姆凝膠的使用方法是甩潔凈手指涂抹在鼻腔口或用一次性醫用棉簽將卡波姆凝膠涂抹在鼻腔內側入口處。全文摘要本發明公開了一種卡波姆凝膠的配置方法，公開了其在過敏性鼻炎上的用途。提供含卡波姆、矯味劑薄荷油、中和劑如碳酸氫鈉配置凝膠的具體方法，發現和驗證了該卡波姆凝膠涂抹在鼻腔口可以吸附花粉、塵螨等過敏物，預防和減輕常年性、季節性過敏性鼻炎的發生。文檔編號A61P11/00GK101590074SQ20081012716公開日2009年12月2日申請日期2008年6月23日優先權日2008年5月27日發明者郭進軍申請人:郭進軍