專利名稱：：阿昔洛韋緩釋片及其制備方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及一種以阿昔洛韋緩釋片及其制備方法，屬于醫(yī)藥領域。
背景技術(shù)：
：阿昔洛韋，又名無環(huán)鳥苷(Acyclovir,簡稱ACV)，為核苷類抗病毒藥，化學名為9-(2-羥乙氧甲基)鳥嘌呤。1981年Wellcome公司首先在英國上市了本品，商品名Zovirax。1982年FDA批準在美國上市本品。目前阿昔洛韋已是世界范圍內(nèi)暢銷的主要藥物之一。阿昔洛韋是無環(huán)脫氧鳥嘌呤核苷的同型物，后者是DNA的一個組成部分，阿昔洛韋與其結(jié)構(gòu)相似，僅以一無環(huán)的側(cè)鏈代替了環(huán)狀的糖結(jié)構(gòu)。20世紀80年代以來，對許多病毒的結(jié)構(gòu)、感染機制、自制過程以及病毒基因有了深入的了解，發(fā)現(xiàn)病毒生物合成的某些環(huán)節(jié)不同于宿主細胞。例如病毒的mRNA與動物細胞的mRNA不同，某些病毒在從DNA鏈上轉(zhuǎn)錄mRNA時，需要一種依賴DNA的RNA聚合酶，這種酶是病毒特異的，細胞代謝中沒有也不需要這種酶。這些差別使病毒化療研究的靶標已科學地建立起來，為病毒的化學治療提供了依據(jù)?？共《舅幬锏难芯恳堰M入合理設計新藥的階段，實踐中也取得了進展。特別是碘苷問世以來，更極大地鼓舞人們，激發(fā)了人們研制抗病毒藥物的興趣。阿昔洛韋是第二代廣譜抗病毒藥物，是世界上第一個上市的特異性抗皰疹類病毒的開環(huán)核苷類藥物，已成為世界范圍內(nèi)暢銷的主要藥物之一。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種藥物釋藥的穩(wěn)定性及用藥的安全性更高的阿昔洛韋緩釋片，具有給藥方便、作用持久、療效穩(wěn)定、毒副作用小等特點。本發(fā)明所述的阿昔洛韋緩釋片，其特征在于是由阿昔洛韋、緩釋材料、致孔劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑組成。本發(fā)明所述的阿昔洛韋緩釋片，阿昔洛韋有效劑量為100mg2000mg，優(yōu)選為100mg400mg。所述的阿昔洛韋緩釋片，其特征在于所述緩釋材料可選用羥丙甲基纖維素、蘇麗絲水分散體、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、羥甲基纖維素中的一種或一種以上。所述的阿昔洛韋緩釋片，其特征在于所述致孔劑可選用微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、海藻酸鈉、殼聚糖、蔗糖、乳糖中的一種或一種以上。所述的阿昔洛韋緩釋片，其特征在于所述稀釋劑可選用微晶纖維素、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、乙醇中的一種或一種以上。所述的阿昔洛韋緩釋片，其特征在于所述潤滑劑可選用硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上。所述的阿昔洛韋緩釋片，其特征在于所述粘合劑可選用水、乙醇、無水乙醇、淀粉漿、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上。所述的阿昔洛韋緩釋片，其特征在于，所述緩釋片按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC)第二法裝置，以鹽酸溶液(9—1000)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，在1小時、2小時、5小時分別取溶液3ml濾過，并即時在操作容器中補充同體積的鹽酸溶劑。分別精密量取續(xù)濾液適量，加入磷酸鹽酸緩沖液(PH6.8)2ml，以水稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(《中國藥典》2005年版二部附錄IVA)，在252nm波長處分別測定吸收度；按C8HuN503的吸收系數(shù)(E1%lcm^622計算出每片不同時間的釋放量。本品每片在1小時、2小時與5小時的釋放量應分別相應為標示量的15%35%，35%55%和80%以上。所述的阿昔洛韋緩釋片，其特征在于，所述緩釋片按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄5XC)第二法裝置，分別以0.1mol/L鹽酸溶液、pH5.8磷酸鹽緩沖液、蒸餾水為溶劑，分別在0.5、1、2、3、4、5、6小時測定其釋放量，所述的緩釋片在不同釋放介質(zhì)中的釋放趨勢趨于一致。所述的阿昔洛韋緩釋片，其特征在于按重量百分比計算，其組成為阿昔洛韋2070%緩釋材料040%致孔劑070%稀釋劑050%潤滑劑05%粘合劑所述的阿昔洛韋緩釋片的制備方法，其包含如下步驟G)顆粒制備a、將處方中各組分分別過IOO目篩，備用。b、將致孔劑和稀釋劑混合均勻后與緩釋材料以等量遞增法充分混勻，再與阿昔洛韋混合均勻；以粘合劑制備軟材，過20目篩制濕顆粒，6(TC鼓風干燥，18目篩整粒，加入潤滑劑混勻，備用。(2)壓片將步驟(1)所得的顆粒用12mm沖頭壓片，即得。有益效果將阿昔洛韋制成緩釋片具有以下有益效果1、與常規(guī)制劑比較，緩釋制劑釋藥速率平穩(wěn)，接近零級速度過程，能克服普通制劑多劑量給藥后所產(chǎn)生的"峰谷"現(xiàn)象。常規(guī)制劑服藥后，藥物濃度迅速上升至最大值，然后由于代謝，排泄及降解作用，又迅速降低，要將藥物濃度控制在最小有效濃度和最大安全濃度之間比較困難；2、可使體內(nèi)有效血藥濃度維持時間長，且平穩(wěn)，藥物利用率可達80%以上，而常規(guī)藥物的利用率僅為4060%;3、可減少藥物對胃腸道的副作用。常規(guī)制劑由于口服后在胃腸道中崩解溶出，6對胃腸道刺激大，制成緩釋制劑可減少副作用；4、使藥物恒速釋放時間明顯延長，因此減少了服藥次數(shù)，提高患者順應性，減輕刺激和不良反應，特別適用于半衰期短需頻繁服用的藥物。具體實施例實施例1處方阿昔洛韋加0g羥丙甲基纖維素K1518g羥丙甲基纖維素K4MK45g微晶纖維素140g乳糖50g硬脂酸鎂4g10%聚維酮K30乙醇溶液適量共制成1000片制劑工藝(1)顆粒制備a、將處方中各組分分別過100目篩，備用。b、將微晶纖維素、乳糖混合均勻后與羥丙甲基纖維素K！5、羥丙甲基纖維素K4以等量遞增法充分混勻，再與阿昔洛韋混合均勻；以10%聚維酮K3Q50%乙醇溶液為粘合劑制軟材，過20目篩制濕顆粒，6(TC鼓風干燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，備用。(2)壓片將步驟(1)所得的顆粒用12鵬沖頭壓片，即得。實施例2處方阿昔洛韋200g羥丙甲基纖維素K4MK45g微晶纖維素140g乳糖50g硬脂酸鎂4g10%聚維酮K30乙醇溶液適量共制成1000片制劑工藝(1)顆粒制備a、將處方中各組分分別過IOO目篩，備用。b、將微晶纖維素、乳糖混合均勻后與羥丙甲基纖維素K^、羥丙甲基纖維素K4以等量遞增法充分混勻，再與阿昔洛韋混合均勻；以10%聚維酮K3050%乙醇溶液為粘合劑制軟材，過20目篩制濕顆粒，6(TC鼓風干燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，備用。(2)壓片將步驟(1)所得的顆粒用12mm沖頭壓片，即得。實施例3處方阿昔洛韋羥丙甲基纖維素K15羥丙甲基纖維素K4MK4微晶纖維素乳糖硬脂酸鎂10%聚維酮K30乙醇溶液共制成制劑工藝(1)顆粒制備200g17g5g140g50g4g適量翻片a、將處方中各組分分別過100目篩，備用。b、將微晶纖維素、乳糖混合均勻后與羥丙甲基纖維素K,s、羥丙甲基纖維素K4以等量遞增法充分混勻，再與阿昔洛韋混合均勻；以10%聚維酮〖3()50%乙醇溶液為粘合劑制軟材，過20目篩制濕顆粒，60'C鼓風干燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，備用。(2)壓片將步驟(1)所得的顆粒用12mm沖頭壓片，即得。為了考察本發(fā)明的體外釋放效果，按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC)第二法裝置，測定了本發(fā)明制備的阿昔洛韋緩釋片的體外釋放度。以鹽酸溶液(9—1000)卯Oml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，在1小時、2小時、5小時分別取溶液3ml濾過，并即時在操作容器中補充同體積的鹽酸溶劑。分別精密量取續(xù)濾液適量，加入磷酸鹽酸緩沖液(PH6.8)2ml，以水稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(《中國藥典》2005年版二部附錄IVA),在252nm波長處分別測定吸收度；按C8HuN503的吸收系數(shù)(E"、em)為622計算出每片不同時間的釋放量。分別計算出每片在不同時間的釋放量。本發(fā)明緩釋片在1小時、2小時、5小時的釋放量。二個實施例制備的阿昔洛韋緩釋片，釋放特征為<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>三個實施例釋放曲線圖見圖1。為了進一步考察本發(fā)明制備的緩釋片在不同介質(zhì)中的釋放度，采用實施例l制備的緩釋片，按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC)第二法裝置，分別在不同釋放介質(zhì)中進行釋放測定。采用3中不同的釋放介質(zhì)0.1mol/L鹽酸溶液、pH5.8磷酸鹽緩沖液、蒸餾水，分別在0.5、1、2、3、4、5、6小時測定其釋放量。實施例1制備的緩釋片在3中不同介質(zhì)的釋放曲線見圖2。試驗結(jié)果表明，本發(fā)明制備的阿昔洛韋緩釋片在不同釋放介質(zhì)中的釋放趨勢趨于一致。在0.1mol/LHC1溶液中的釋放度t/h123456平均釋放度％0.510.479.819.988.6511.809.6410.06±1.04126.4424.6125.9425.6126.1026.6025.88±0.72243.0640.9043.7342.4040.5741.卯42.09±1.22359.1956.8660.0260.3559.5258.0359.00±1.32475.1574.1572.6675.1574.4972.9974.10±1.07585.1384.8085.7982.8085.2986.6285.07±1.28693.6192.6195.6096.6093.7791.7894.00±1.81在pH5.8磷酸鹽緩沖液中的釋放度t/h123456平均釋放度％0.54.316.478.467.977.306.976.91±1.46113.7715.4315.9314.4412.9412.1214.11±1.46222.5724.7326.7225.7227.5526.5525.64±1.7839.0041.3240.4941.9940.9941.8240.94±1.09452.4451.6148.9651.6149.9547.9650.42±1.7559.9160.4158.9262.2358.2557.9259.61±1.60670.5368.2167.3869.2166.0569.8768.54±1.66在蒸餾水中的釋放度t/h12346平均釋放度％0.510.4613.9412.7813.4411.9511.4512.34±1.30121.9118.4223,4018.7518.7521.2420.41±2.06235.0234.6933.6934.1934.3536.6834.77±1.04351.6152.2847.9650.9549.1249.9550.31±1.61464.3964.8962.2361.2463.7366.5563.84±1.卯73.3572.3677.5075.8476.5175.5175.18±1.95684.1481.1582.4879.1681.8282.1581.82±1.6圖l是三個實施例釋放曲線圖2是實施例1制備的緩釋片在3中不同介質(zhì)的釋放曲線圖。10權(quán)利要求1、一種阿昔洛韋緩釋片，其特征在于是由阿昔洛韋、緩釋材料、致孔劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑組成。2、權(quán)利要求1所述的緩釋片，阿昔洛韋有效劑量為100mg2000mg，優(yōu)選為勤mg400mg。3、權(quán)利要求l-2中任一項所述的緩釋片，其特征在于所述緩釋材料可選用羥丙甲基纖維素、蘇麗絲水分散體、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、羥甲基纖維素中的一種或一種以上。所述致孔劑可選用微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、海藻酸鈉、殼聚糖、蔗糖、乳糖中的一種或一種以上。所述稀釋劑可選用微晶纖維素、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、乙醇中的一種或一種以上。所述潤滑劑可選用硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上。所述粘合劑可選用水、乙醇、無水乙醇、淀粉漿、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上。4、上述權(quán)利要求1-3中所述的緩釋片，其特征在于按重量百分比計算，其組成為阿昔洛韋2070%緩釋材料040%致孔劑070%稀釋劑050%潤滑劑05%粘合劑適量。5、上述權(quán)利要求1-4中所述的緩釋片，其特征在于按重量計算，其組成為阿昔洛韋200g羥丙甲基纖維素Kw18g羥丙甲基纖維素K45g微晶纖維素140g乳糖50g硬脂酸鎂4g10%聚維酮1(3。50%乙醇溶液適量共制成1000片6、權(quán)利要求1-5中任一項所述的緩釋片的制備方法，其包含如下步驟(1)顆粒制備a、將處方中各組分分別過100目篩，備用。b、將致孔劑和稀釋劑混合均勻后與緩釋材料以等量遞增法充分混勻，再與阿昔洛韋混合均勻；以粘合劑制備軟材，過20目篩制濕顆粒，6(TC鼓風干燥，18目篩整粒，加入潤滑劑混勻，備用。(2)壓片將步驟(1)所得的顆粒用12mm沖頭壓片，即得。7、權(quán)利要求1-6中任一項所述的緩釋片，其特征在于，所述緩釋片按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC)第二法裝置，以鹽酸溶液(9—1000)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，在1小時、2小時、5小時分別取溶液3ml濾過，并即時在操作容器中補充同體積的鹽酸溶劑。分別精密量取續(xù)濾液適量，加入磷酸鹽酸緩沖液(PH6.8)2ml，以水稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(《中國藥典》2005年版二部附錄IVA),在252nm波長處分別測定吸收度；按C8HuN503的吸收系數(shù)(E^,cm)為622計算出每片不同時間的釋放量。本品每片在l小時、2小時與5小時的釋放量應分別相應為標示量的15%35%，35%55%和80%以上。8、權(quán)利要求l-6中任一項所述的緩釋片，其特征在于，所述緩釋片按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC)第二法裝置，分別以0.1mol/L鹽酸溶液、pH5.8磷酸鹽緩沖液、蒸餾水為溶劑，分別在0.5、1、2、3、4、5、6小時測定其釋放量，所述的緩釋片在不同釋放介質(zhì)中的釋放趨勢趨于一致。全文摘要本發(fā)明的目的是提供一種藥物釋藥的穩(wěn)定性及用藥的安全性更高的阿昔洛韋緩釋片，其特征在于是由有效治療量的阿昔洛韋、緩釋材料、致孔劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑組成。本發(fā)明的阿昔洛韋緩釋片具有給藥方便、作用持久、療效穩(wěn)定、毒副作用小等特點。文檔編號A61K9/22GK101647786SQ200810118379公開日2010年2月17日申請日期2008年8月15日優(yōu)先權(quán)日2008年8月15日發(fā)明者李育巧,鵬林,鄭順利申請人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司