專利名稱：：巴尼地平緩釋制劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種抗高血壓藥物巴尼地平或其生理上可接受的鹽的緩釋制劑及其制備方法。能有效地控制藥物在體內釋放，一日僅需服藥一次，減少服藥次數，體內血藥濃度平穩，從而保證了患者服藥期間體內血藥濃度平穩而有效，從根本上提高了藥物的安全性和有效性。本發明屬于醫藥領域。
背景技術：
：鈣離子拮抗劑(或稱鈣離子通道阻斷劑)已經被廣泛用于高血壓的治療。其抗高血壓效果類似于e受體-阻斷劑、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑和噻嗪類利尿劑。已有的研究表明，雙氫吡啶(DHP)鈣離子拮抗劑可以降低老年收縮期高血壓患者中風的發生率，該類藥物已成為此類患者群的推薦用藥。而且該類藥物也可作為治療高血壓和收縮性心力衰竭的血管緊張素轉化酶抑制劑的替代用藥。DHP鈣離子拮抗劑與P受體-阻斷劑及ACE抑制劑的聯合用藥是治療高血壓非常有效的方案。而且目前還未在長效DHP鈣離子拮抗劑中觀察到與短效鈣離子拮抗劑如硝苯地平相關的心血管副作用。鹽酸巴尼地平(BarnidipineHydrochloride)是新型二氫吡啶類鈣拮抗劑中第一個單一光學異構體，由于該藥特異性的作用于細胞膜電位領帶性鈣離子通道，抑制鈣離子流入細胞內，選擇性地使外周血管冠狀血管的平滑肌松馳，本品具有持久、顯著的降壓作用，并能降低外周血管、冠狀血管的阻力，增加重要器官的血流量，防止腎臟及血管的高血壓病變形成。鹽酸巴尼地平臨床上主要用于治療原發性高血壓、腎實質性高血壓、心絞痛、重癥高血壓。體外研究顯示，巴尼地平對分離的豚鼠動脈平滑肌的舒張作用分別是尼卡地平(nicardipien)的7倍、尼群地平(nitrendipine)的8倍以及硝苯地平(nifedipine)的13倍。巴尼地平對麻醉狗冠狀動脈的舒張作用起效較慢但作用較上述藥物更為持久。巴尼地平服用劑量小，療效顯著。每天只需口服l次1015mg，可達到持續的降壓效果，降壓作用可維持10h以上；且毒副作用小，與同類藥物相比可降低心肌抑制作用，有良好的耐受性；起效快，分布廣泛。口服吸收良好，口服后11.6h起效，分布較廣泛，重復給藥無蓄積作用，代謝產物由糞排泄；可與P—阻滯劑類抗高血壓藥或利尿藥聯合應用，可增強療效。巴尼地平腸道吸收穩定，但首過代謝作用較明顯。緩釋劑型20mg口服后的絕對生物利用度為1.1%。生物利用度并不受食物攝入(包括葡萄柚果汁)的明顯影響。而且該緩釋劑型的藥動學特征也不受年齡、性別和腎功能的影響。6名健康志愿者進行的試驗發現，緩釋劑型的濃度-時間曲線(AUC)面積為2.85ug/L.h，是傳統劑型的97%。10mg單次給藥后的血漿峰濃度為0.48yg/L。利用實驗動物進行的放射標記試驗顯示，巴尼地平在腎臟、肝臟和胃腸道的濃度要高于血液，腦的濃度最低。將巴尼地平制成緩釋制劑具有以下優勢1、與常規制劑比較，緩釋制劑釋藥速率平穩，接近零級速度過程，能克服普通制劑多劑量給藥后所產生的"峰谷"現象。常規制劑服藥后，藥物濃度迅速上升至最大值，然后由于代謝，排泄及降解作用，又迅速降低，要將藥物濃度控制在最小有效濃度和最大安全濃度之間比較困難；2、可使體內有效血藥濃度維持時間長，且平穩，藥物利用率可達8090%,而常規藥物的利用率僅為4060%;3、可減少藥物對胃腸道的副作用。常規制劑由于口服后在腸道中迅速崩解溶出，對胃腸道剌激大，制成控釋制劑可減少副作用；4、使藥物恒速釋放時間明顯延長，因此減少了服藥次數，提高患者順應性，減輕刺激和不良反應，特別適用于半衰期短需頻繁服用的藥物。
發明內容本發明的目的是提供一種藥物釋藥的穩定性及用藥的安全性更高的鹽酸巴尼地平緩釋制劑。它具有給藥方便、作用持久、療效穩定、毒副作用小等特點。本發明的鹽酸巴尼地平緩釋制劑，由作為活性成分的巴尼地平或其生理上可接5受的鹽和藥學上可接受的賦形劑，其結構為片芯外包包衣膜。所述藥學上可接受的賦形劑選自表面活性劑、緩釋材料、填充劑、粘合劑、著色劑、潤滑劑、濕潤劑、成膜材料等中的一種或一種以上。所述的緩釋制劑，其特征在于按重量百分比計算巴尼地平或其生理上可接受的鹽120%，表面活性劑010%，緩釋材料060%，填充劑055%，粘合劑020%，著色劑05%，潤滑劑O.15%，濕潤劑045%，成膜材料0.510%。其中所述的活性成分，巴尼地平或其生理上可接受的鹽有效劑量為5mg40mg，優選為10mg20mg，巴尼地平其生理上可接受的鹽，優選為鹽酸鹽。其中所述的表面活性劑可選用十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、泊洛沙姆或吐溫中的一種或一種以上制成。其中所述的緩釋材料可選用羥丙甲基纖維素、蘇麗絲水分散體、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、十六醇、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羥甲基纖維素中的一種或一種以上。其中所述的填充劑可選用聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八烷醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸鈉、殼聚糖、明膠、蟲膠、果膠、瓜爾膠、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯比咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、甘露醇、微晶纖維素、預膠化淀粉、二氧化鈦中的一種或一種以上。其中所述的粘合劑可選用水、乙醇、無水乙醇、淀粉漿、聚維酮、交聯聚乙烯吡咯垸酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上。其中所述的著色劑可選用氧化鐵紅、氧化鐵紅、覓菜紅、胭脂紅、赤蘚紅、新紅、甜菜紅、紫膠紅、越桔紅、辣椒紅、紅米紅、檸檬黃、日落黃、靛黃、亮藍，以及為增強上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各種色素一種或一種以上。其中所述的潤滑劑可選用硬脂酸鎂、硬脂酸、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上。其中所述的濕潤劑可選用水、乙醇、無水乙醇、淀粉漿、三氯甲烷、甲醇、丙酮、聚維酮、交聯聚乙烯吡咯垸酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上。其中所述的成膜材料可選用乙基纖維素、淀粉、乙基纖維素水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、歐巴代、蘇麗絲中的一種或一種以上制成。用于本發明制備巴尼地平緩釋藥物組合物的活性成分和藥學上可接受的輔料組成<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本發明所述的緩釋制劑的制備方法，包含如下步驟1素片制備工藝1.1制備含主藥粘合劑取處方量巴尼地平加濕潤劑攪拌使溶解，再加入粘合劑攪拌使溶解，避光放置備用。1.2制粒將填充劑與骨架材料攪拌使混合均勻，混勻后加入含主藥的粘合劑制粒，用適量濕潤劑沖洗容器壁，并加入制粒機中，繼續攪拌使成顆粒，取出顆粒用12目篩進行濕整粒，顆粒于6(TC以下通風干燥后用12目篩整粒，備用。1.3壓片將制得的顆粒與處方量的潤滑劑，混合均勻后，檢測含量確定片重，用9mm淺凹沖壓片，硬度控制在315KG范圍內。2包衣工藝2.1包衣液的配制將處方量成膜材料加至水中，并加水適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，備用。2.2包衣將制得的素片置高效包衣機中，進風溫度加熱至50'C8(TC左右，勻速噴入包衣液包衣，片床溫度保持在3545'C，包衣增重約3%，即得。具體實施方式實施例l處方巴尼地平10g共聚維酮20g微晶纖維素40蔗糖80g羥丙甲纖維素50g硬脂酸鎂2g甲醇適量歐巴代10g水適量制成1000片制劑工藝1素片制備工藝1.1制備含主藥粘合劑取巴尼地平10g加甲醇60g攪拌使溶解，再加入20g共聚維酮攪拌使溶解，避光放置備用。1.2制粒將蔗糖粉碎，過80目篩，再與微晶纖維素、羥丙甲纖維素一同裝入濕法混合制粒機中，攪拌使混合均勻，混勻后加入含主藥的粘合劑制粒，用適量甲醇沖洗容器壁，并加入制粒機中，繼續攪拌使成顆粒，取出顆粒用12目篩進行濕整粒，顆粒于5(TC以下通風干燥后用12目篩整粒，備用。1.3壓片將制得的顆粒與處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后，檢測含量確定片重，用9mm淺凹沖壓片，硬度控制在510KG范圍內。2包衣工藝2.1包衣液的配制將處方量歐巴代加至水中，并加水適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，配制成歐巴代濃度為15%的均一水分散體，備用。2.2包衣將制得的素片置高效包衣機中，進風溫度加熱至6(TC9(TC左右，勻速噴入包衣液包衣，片床溫度保持在3045。C，包衣增重約5%，即得。實施例2處方巴尼地平15g聚維酮20g微晶纖維素40g蔗糖40g乙基纖維素40g淀粉40g滑石粉2g乙醇適量歐巴代水制成3g適量1000片制劑工藝1素片制備工藝1.1制備含主藥粘合劑取巴尼地平15g加乙醇70g攪拌使溶解，再加入20g聚維酮攪拌使溶解，避光放置備用。1.2制粒將蔗糖粉碎，過80目篩，再與微晶纖維素、乙基纖維素、淀粉一同裝入濕法混合制粒機中，攪拌使混合均勻，混勻后加入含主藥的粘合劑制粒，用適量乙醇沖洗容器壁，并加入制粒機中，繼續攪拌使成顆粒，取出顆粒用12目篩進行濕整粒，顆粒于6(TC以下通風干燥。對干燥顆粒進行水份檢測，檢測合格(顆粒水份小于3%)后用12目篩整粒，備用。1.3壓片將制得的顆粒與處方量的滑石粉，混合均勻后，檢測含量確定片重，用9mm淺凹沖壓片，硬度控制在614KG范圍內。2包衣工藝2.1包衣液的配制將處方量歐巴代加至水中，并加水適量，攪拌60分鐘，使全部溶解分散，配制成歐巴代濃度為20%的均一水分散體，備用。2.2包衣將制得的素片置高效包衣機中，進風溫度加熱至6(TC8(TC左右，勻速噴入包衣液包衣，片床溫度保持在3045'C，包衣增重約2.5%，即得。實施例3處方巴尼地平10g共聚維酮20g聚乙二醇40g蔗糖52g海藻酸鈉75g硬脂酸2g三氯甲烷適量蘇麗絲6g水適量制成1000片制劑工藝1素片制備工藝1.1制備含主藥粘合劑取巴尼地平10g加三氯甲垸53g攪拌使溶解，再加入20g共聚維酮攪拌使溶解，避光放置備用。1.2制粒將蔗糖粉碎，過80目篩備用。取處方量的蔗糖粉與聚乙二醇過40目篩預混，再與淀海藻酸鈉一同裝入濕法混合制粒機中，攪拌使混合均勻，混勻后加入含主藥的粘合劑制粒，用適量三氯甲烷沖洗容器壁，并加入制粒機中，繼續攪拌使成顆粒，取出顆粒用12目篩進行濕整粒，顆粒于50'C以下通風干燥后用12目篩整粒，備用。1.3壓片將制得的顆粒與處方量的硬脂酸，混合均勻后，檢測含量確定片重，用9mra淺凹沖壓片，硬度控制在37KG范圍內。2包衣工藝2.1包衣液的配制將處方量蘇麗絲加至水中，并加水適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，配制成蘇麗絲濃度為5%的均一水分散體，備用。112.2包衣將制得的素片置高效包衣機中，進風溫度加熱至50。C8(TC左右，勻速噴入包衣液包衣，片床溫度保持在3545'C，包衣增重約3%，即得。實施例4處方素片處方巴尼地平5g聚維酮20g蔗糖110g羥丙基纖維素65g甲基纖維素5g聚乙二醇60000.5g月掛醇硫酸鎂2g氧化鐵0.5g無水乙醇適量制成1000片制備工藝取處方量巴尼地平粉碎加入90ml無水乙醇中超聲溶解，加入處方量聚維酮，攪拌溶解后備用。將處方量蔗糖粉碎后與羥丙基纖維素投入濕法混合造粒機干混2min，加入巴尼地平聚維酮無水乙醇溶液制成顆粒，6CrC烘千，整粒后混入月掛醇硫酸鎂混勻后9咖沖壓片。取甲基纖維素5g，聚乙二醇60000.5g，溶于100ml無水乙醇，混入氧化鐵0.5g備用。在包衣鍋溫達到40'C時開始噴入包衣液，配合熱風吹干，包衣后包裝即得。四個實施例制備的鹽酸巴尼地平緩釋片，釋放特征為-<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>具體釋放曲線見附圖1。權利要求1、一種含有巴尼地平的緩釋制劑，由有效劑量巴尼地平或其生理上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑組成，其結構為片芯外包包衣膜。所述藥學上可接受的賦形劑選自表面活性劑、緩釋材料、填充劑、粘合劑、著色劑、潤滑劑、濕潤劑、成膜材料中的一種或一種以上。2、權力要求1所述的緩釋制劑，其特征在于按重量百分比計算巴尼地平或其生理上可接受的鹽120%，表面活性劑010%，緩釋材料060%，填充劑055%，粘合劑020%，著色劑05%，潤滑劑O.15%，濕潤劑045%,成膜材料0.510%。3、上述權力要求中任一項所述的緩釋制劑，巴尼地平或其生理上可接受的鹽有效劑量為5mg40mg，優選為10mg20mg，巴尼地平其生理上可接受的鹽，優選為鹽酸鹽。4、上述權力要求中任一項所述的緩釋制劑，其特征在于所述表面活性劑可選用十二烷基硫酸鈉、十二垸基硫酸鎂、泊洛沙姆或吐溫中的一種或一種以上。所述緩釋材料可選用羥丙甲基纖維素、蘇麗絲水分散體、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、十六醇、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羥甲基纖維素中的一種或一種以上。所述填充劑可選用聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八垸醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸鈉、殼聚糖、明膠、蟲膠、果膠、瓜爾膠、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯比咯垸酮、交聯羧甲基纖維素鈉、甘露醇、微晶纖維素、預膠化淀粉、二氧化鈦中的一種或一種以上。所述粘合劑可選用水、乙醇、無水乙醇、淀粉漿、聚維酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上。所述著色劑可選用氧化鐵紅、氧化鐵紅、莧菜紅、胭脂紅、赤蘚紅、新紅、甜菜紅、紫膠紅、越桔紅、辣椒紅、紅米紅、檸檬黃、日落黃、靛黃、亮藍，以及為增強上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各種色素一種或一種以上。所述潤滑劑可選用硬脂酸鎂、硬脂酸、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上。所述濕潤劑可選用水、甲醇、乙醇、無水乙醇、淀粉漿、三氯甲烷、丙酮、聚維酮、交聯聚乙烯吡咯垸酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的種或一種以上。所述成膜材料可選用乙基纖維素、淀粉、乙基纖維素水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、歐巴代、蘇麗絲中的一種或一種以上制成。5、上述權力要求中任一項所述的緩釋制劑的制備方法，包含如下步驟(1)素片制備工藝(1.1)取處方量巴尼地平加濕潤劑攪拌使溶解，再加入粘合劑攪拌使溶解，避光放置備用。(1.2)制粒將填充劑與骨架材料攪拌使混合均勻，混勻后加入含主藥的粘合劑制粒，用適量濕潤劑沖洗容器壁，并加入制粒機中，繼續攪拌使成顆粒，取出顆粒用12目篩進行濕整粒，顆粒于60'C以下通風干燥后用12目篩整粒，備用。(1.3)壓片將制得的顆粒與處方量的潤滑劑，混合均勻后，檢測含量確定片重，用9醒淺凹沖壓片，硬度控制在315KG范圍內。(2)包衣工藝(2.1)包衣液的配制將處方量成膜材料加至水中，并加水適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，備用。(2.2)包衣將制得的素片置高效包衣機中，進風溫度加熱至5(TC8(TC左右，勻速噴入包衣液包衣，片床溫度保持在3545t:，包衣增重約3%，即得。全文摘要本發明公開了一種含有巴尼地平的緩釋制劑，它由片芯和薄膜包衣組成，片芯內含有有效劑量的巴尼地平或其生理上可接受的鹽和藥學上可接受的藥用輔料。本發明制備的巴尼地平緩釋制劑，能有效地控制藥物在體內釋放，一日僅需服藥一次，減少服藥次數，體內血藥濃度平穩，從而保證了患者服藥期間體內血藥濃度平穩而有效，從根本上提高了藥物的安全性和有效性。文檔編號A61K9/22GK101627975SQ20081011677公開日2010年1月20日申請日期2008年7月17日優先權日2008年7月17日發明者李育巧,鵬林,鄭順利申請人:北京科信必成醫藥科技發展有限公司