專利名稱：：鹽酸青藤堿控釋貼片及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及鹽酸青藤堿控釋貼片及其制備方法，該貼片具有治療風濕性關節炎及鎮痛等作用。
背景技術：
：風濕、類風濕性關節炎為多發病，多發于青壯年，病因至今尚未明確。現代醫學認為，風濕性關節炎多發生于風濕病，它是一種以關節內滑膜炎癥起病，經久不愈導致滑膜增厚，血管翳形成，軟骨及軟骨卜骨破壞，最終發生關節畸變及強直的慢性全身性自身免疫性疾病。類風濕性關節炎多屬于一種自身免疫性疾病，是一種全身各系統組織都有程度不等的炎性病變，其中關節的病變表現得最為突出。本病多累及手足小關節，肘、膝關節最容易受累，對人類健康危害很大。青藤堿是從青風藤根莖中分離提純的一種主要生物堿單體，藥用多為其鹽酸鹽，即鹽酸青藤堿(SinomenoneHydrochloride)。從化學結構上看，它由氫菲核及乙胺橋組成，結構類似嗎啡。藥效學試驗和臨床研究結果表明，青藤堿具有抗炎、免疫抑制、鎮痛、降壓、抗心律失常等麵理作用。鹽酸青藤堿臨床上主要用于治療風濕、類風濕性關節炎、關節腫痛、肌膚麻木等癥。目前國內已有正清風痛'j'片、鹽酸青藤堿注射液、毛青藤總堿片、鹽酸青藤堿腸溶片等制劑應用于臨床，在治療類風濕性關節炎等各種風濕病以及心律失常方面取得了較好療效。鹽酸青藤堿口服和注射給藥時，不良反應發生率較高，在一定程度上限制了其臨床應用。李樂等(文章詳見李樂，張彩玲，宋必衛《青藤堿的藥理研究與臨床應用》，中藥新藥與臨床藥理，2006,17(4)，310-3)報道青藤堿本身生物半衰期較短，臨床治療一般需長期口服，且用藥劑量偏大通過促進組胺釋放而致皮疹、胃腸道等臨床不良反應。與口服、注射劑型相比，外用制劑能夠減少藥物對胃腸道的刺激，降低不良反應發生率。CN200410021120.6公開了一種一種鹽酸青藤堿巴布劑及其制備方法，該劑型的采用，提高了鹽酸青藤堿在炎性關節局部的藥物濃度，增強了其鎮痛、抗炎作用，降低了鹽酸青藤堿血藥濃度的波動，減少了藥物引起的不良反應。但是，目前一些巴布劑存在的缺點主要是膏體與皮膚密著性不好，貼敷時容易從皮膚患部滑落，特別是活動較大的關節部位；制劑經長時間放置后，膏體因失水而硬化，或因貼敷時吸收皮膚汗液而失去黏性。CN03134370.8公開了鹽酸青藤堿噴霧劑及其制備方法，但皮膚用噴霧劑存在明顯的的缺陷，即霧狀溶液容易流動使給藥不易準確定位，易與衣物接觸，需要用手按摩處理才能使藥效更好發揮。控釋貼劑為皮膚局部用藥，使用簡單方便，可以隨時終止用藥，從而改善患者用藥的順應性，另外，它可以準確定位給藥，不需做按摩等處理，對衣物幾乎無影響，可以克服噴霧劑給藥的諸多弊端；更重要的是，控釋貼劑采用骨架等技術使藥物從基質中釋放出來的速率減緩，延長維持藥物釋放時間，可以相應延長藥物作用時間，從而減少給藥次數，提高患者的順應性。此外，該技術可以獲得局部釋放的效果，使藥物容易達到靶部位，同時降低血藥濃度，從而減少全身副作用。
發明內容本發明的目的在于，提供一種鹽酸青藤堿控釋貼片。本發明還提供一種鹽酸青藤堿控釋貼片的制備方法。本發明還進一步提供一種鹽酸青藤堿控釋貼片治療風濕性關節炎和疼痛等疾病的用途。為了實現本發明的目的，采用如下的技術方案本發明的控釋貼片以鹽酸青藤堿作為活性成分。該控釋貼片為骨架型控釋貼片。典型的骨架材料包括聚丙烯酸酯類聚合物或聚異丁烯類聚合物以及它們的衍生物，優選聚丙烯酸酯類聚合物EudragitEIOO。本發明所述的骨架材料用量范圍在30~95%,優選范圍為40~80%。本發明所述的交聯劑為琥珀酸、蘋果酸或富馬酸以及它們的混合物。優選蘋果酸。本發明所述的增塑劑為癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯或鄰苯二甲酸二乙酯以及它們的湖混合物。優選癸二酸二乙酯。本發明所述的抗氧劑包括亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、半胱氨酸、硫脲、異抗壞血酸、朋T、維生素E、依地酸二鈉，或其混合物，其中優選硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、半胱氨酸、硫脲，或其混合物。按照本發明，以骨架材料為基準，每1克骨架材料對應交聯劑的用量范圍為2.2-5.0%，增塑劑的用量范圍為35-60%,乙醇為2-10ml，鹽酸青藤堿的載藥量為0.1-0.6mg/cm2。優選交聯劑用量為4.8%，增塑劑用量為30%，乙醇用量為4ml，鹽酸青藤堿的載藥量為0.3mg/cm2。為達到本發明的目的，本發明進行了二甲苯致鼠耳腫脹試驗、大鼠棉球肉芽腫試驗和大鼠免疫佐劑關節炎試驗。如上所述，本發明不僅解決了患者用藥的順應性，還大大降低了副作用。附圖1是不同鹽酸青藤堿制劑大鼠體內血藥濃度一時間曲線以下實施例用于進一步詳細說明本發明，但絕對不是對本發明范圍的限制。具體實施方式實施例1:鹽酸青藤堿1.0g丙烯酸酯型壓敏膠(EudragitE100)100.0g琥珀酸3.2g檸檬酸三乙酯40.0g亞硫酸氫鈉0.15g乙醇6ml實施例2鹽酸青藤堿2.0g丙烯酸酯型壓敏膠(EudragitE100)lOO.Og蘋果酸4_8g癸二酸二乙酯30.0g焦亞硫酸鈉0.20g乙醇4ml實施例3鹽酸青藤堿4.0g丙烯酸酯型壓敏膠(EudragitElOO)lOO.Og富馬酸3.3g鄰苯二甲酸二乙酯50.0g硫脲0.10g乙醇6ml實施例4鹽酸青藤堿6.0g丙烯酸酯型壓敏膠(EudragitElOO)lOO.Og富馬酸2-6g癸二酸二丁酯60.Og半胱氨酸0.25g乙醇10ml實施例5鹽酸青藤堿0.5g丙烯酸酯型壓敏膠(EudragitElOO)lOO.Og蘋果酸2.2g擰檬酸三乙酯45.Og焦亞硫酸鈉0.20g乙醇2ml實施例6鹽酸青藤堿3.0g丙烯酸酯型壓敏膠(EudragitE100)lOO.Og富馬酸4.6g癸二酸二丁酯55.0g硫脲0.20g乙醇5ml以上實施例的制備方法均如下(1)稱取鹽酸青藤堿、膠粘劑、交聯劑、增塑劑、抗氧劑及溶劑；(2)將膠粘劑、交聯劑、增塑劑混合，加入溶劑，攪拌均勻后靜置24小時，使膠粘劑充分溶脹；(3)向(2)所得混合物中加入鹽酸青藤堿及抗氧劑，靜置數小時；充分攪拌混勻后，超盧脫氣；(4)將(3)所得含藥混合物涂布于防粘紙上，干燥，加背襯層，切割，即得。試驗例1藥效學實驗1.鹽酸青藤堿控釋貼劑對醋酸所致小鼠扭體反應的影響方法按照實施例2制備鹽酸青藤堿貼劑，分別加鹽酸青藤堿按4、6、lOg:100gEudragitE100的比例制備貼劑，分別為低、中和高劑量組，用于下面的實驗。取試驗用小鼠50只，雄性，體重20g-22g，隨機分為5組，即模型對照組、陽性對照組和實施例2低、中、高劑量組，每組10只，各組小鼠背部以8y。硫化鈉溶液脫毛約2cmX3cm，脫毛24h后開始給藥，模型對照組在其背部脫毛區給予空白貼劑5cm"只，實施例2低、中、高劑量組分別在其背部脫毛R給予低、中、高劑量的鹽酸青藤堿控釋貼劑5cm"只，每日給藥一次，用藥后用醫用橡皮膏尚定6h,連續給藥3日，陽性對照組僅給藥一次，在腹腔注射醋酸溶液前60min,灌胃給予4。/。的阿司匹林0.2ml/10g。各組小鼠分別于末次給藥后60min,腹腔注射0.6W醋酸溶液0.2ml/只，記錄注射后小鼠扭體反應潛伏期(第一次出現扭體的時間)和15min內小鼠發生扭體反應的次數作為疼痛的定量指標，未出現扭體反應的小鼠潛伏期按15min計。結果各組小鼠在腹腔注射醋酸溶液后相繼出現扭體反應(腹部內凹、軀千與后肢伸張、臀部高起等行為反應)，陽性對照組小鼠扭體反應數量明顯少于模型對照組，并有部分小鼠在15min內未出現扭體反應，實施例2中、高劑量組小鼠15min內扭體數明顯少于模型對照組，pO.Ol,低劑量組小鼠扭體反應數與對照組相比沒有顯著差異，實施例2中、高劑量組小鼠扭體反應潛伏期有所增加，但與對照組相比沒有顯著差異。結果見表3。表3.青藤堿控釋貼劑對醋酸所致小鼠扭體反應的影響_組別扭體反應次數模型對照組31.8±1.16陽性對照組1.1±1.8***實施例2低劑量組12.2±10.2**實施例2中劑量組15.9±11.6*實施例2高劑量組_14.7±10.6**_與模型對照組比較*p<0.05，**p<0.01,***p<0.0012.鹽酸青藤堿控釋貼劑對二甲苯所致小鼠耳腫脹的的影響方法取試驗用小鼠50只，雄性，體重20g-22g,隨機分為5組，即模型對照組、陽性對照組和實施例2低、中、高劑量組，每組10只，各組小鼠背部以8o/。硫化鈉溶液脫毛約2cmX3cm,脫毛24h后開始給藥，模型對照組在其背部脫毛區給予生理鹽水0.2ml/只，陽性對照組在其背部脫毛區給予醋酸氟輕松軟膏0.1g/只，實施例2低、中、高劑量組分別在其背部脫毛區給予低、中、高劑量的鹽酸青藤堿控釋貼劑5cm"只，每日給藥一次，連續給藥3日。各組小鼠分別于第三日下午給藥后60min,將二甲苯0.03ml涂于小鼠右耳前后兩面致炎，左耳不作任何處理，30min后處死小鼠，齊耳根剪下左右兩耳，用8mm打孔器分別在同一部位打下原耳片，稱重，每鼠右耳片重量減去左耳片重量即為腫脹度，比較對照組、實施例2與模型對照組之間的差異。結果陽性對照組小鼠耳腫脹度明顯低于模型對照組，實施例2低、中、高劑量組小鼠耳腫脹度明顯低于模型對照組，p<0.01，但未見劑量依賴性，結果見表4。表4.青藤堿控釋貼劑對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響組別腫脹度；土s(mg)抑制率(％)模型對照組26.27±4,61^陽性對照組16.11±4.87***38.7實施例2低劑量組15.92±4.21***39.4實施例2中劑量組17.58±3.98***33.1實施例2高劑量組_16.10±4.33*"_38.7與模型對照組比較*p<0.05,**p<0.01,***p<0.0013.鹽酸青藤堿控釋貼劑對大鼠棉球肉芽腫的影響方法取體重140-160g的雄性wistar大鼠32只，隨機分為5組，即模型對照組、陽性對照組和實施例2低、中、高劑量組，每組67只，各組大鼠背部以8%硫化鈉溶液脫毛約20cm2，實驗過程中每3天脫毛一次，在乙醚淺麻醉下，背部正中切口，以血管鉗擴充皮下組織，將兩個滅菌棉球(30土lmg，高壓滅菌，60'C烘干)分別植入大鼠背部兩側，植入棉球當天開始給藥，模型對照組在其背部脫毛區給予生理鹽水0.5ml/只，陽性對照組在其背部脫毛區給予醋酸氟輕松軟膏0.2g/只，實施例2低、中、高劑量組分別在其背部脫毛區給予低、中、髙劑量的鹽酸青藤堿控釋貼劑15cmV只，每天給藥一次，連續給藥7大，第8天處死動物，解剖取出棉球，剔盡肌肉、脂肪組織，在60'C烘-T，稱重，減去棉球重，即為肉芽腫重，比較各組肉芽腫重量，并計算抑制率。結果陽性對照組肉芽腫重量明顯低于模型對照組，實施例2中、高劑量組肉芽腫重量明顯低丁-模型對照組，pO.OOl，結果見表5。表5.鹽酸青藤堿控釋貼劑對大鼠棉球肉芽腫的影響；土s(mg)_^按棉球重計按棉球重/10g體重計~~肉芽腫重(mg)抑制率(%)肉芽腫重(mg)抑制率(%)模型對照組1476.37±15.483.62±0.73陽性對照組1224.24±17.23***68.32.04±1.31***43.6實施例2低劑量組1469.5±21.379.03.71±1.32—實施例2中劑量組1257.33±9.98***24.93.17±0.57*13.0實施例2高劑量組1257.13±11.78***25.22.68±0.71***26.0與模型對照組比較*p<0.05，**p<0.01，***p<0.0014.鹽酸青藤堿控釋貼劑對大鼠免疫佐劑性關節炎的影響方法取體重160-200g的雄性wistar大鼠50只，隨機分為5組，即模型對照組、陽性對照組和實施例2低、中、高劑量組，每組10只，各組大鼠背部以8n/。硫化鈉溶液脫毛約20cm2，脫毛24h后，模型對照組給予空白貼劑15cm々只，陽性對照組灌胃給予強的松6mg/kg(1.5mg/ml，4ml/kg),實施例2低、中、高劑量組分別在其背部去毛區給予低、中、高劑量的鹽酸青藤堿控釋貼劑15cm"只，每天給藥一次，連續給藥22天，首次給藥lh后，將每鼠右后足趾皮內注射Freund's完全佐劑0.1ml致炎。試驗過程中觀察以下指標(l)大鼠一般狀況；(2)體重，給藥后每周記錄大鼠體重；(3)右后足周長，致炎前及致炎后20h，開始觀測大鼠右后足周長，試驗中隨時記錄，直至試驗結束；(4)左后足周長，致炎前及致炎后14日、19日、21日，觀測大鼠左后足周長；(5)關節炎指數，在致炎后21天(試驗結束時)，記錄大鼠關節炎指數。結果致炎后各組大鼠出現右后足腫脹，相繼出現倦怠、活動減少、反應遲鈍、左后足及前足腫脹、尾部出現關節炎小結、彝部出現腫脹等現象，符合佐劑性關節炎的表現。與模型對照組比較，鹽酸青藤堿控釋貼劑低、中、高劑量組以上癥狀均有不同程度的減輕。結果見表6—表9。表6鹽酸青藤堿控釋貼劑對大鼠體重的影響組別給藥前7d14d21d模型對照組166.5±17.47172.4±16.95180.4±17.05184.1±17.01陽性對照組167.0±16,79172.9±15.68180.U18.49192.4±15.03實施例2低劑量組166.2±15.30178.5±17.63195.2±22.24197.1±16.80實施例2中劑量組164.6±18.22172.3±15.43183.5±15.17189.3±17.41實施例2高劑量組164.8±17.88177.3±18.07194.7±19.48187.1±17.96與模型對照組比較*p<0.05，**p<0.01,***p<0.001表7鹽酸青藤堿控釋貼劑對大鼠右后足周長的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>與模型對照組比較*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001_表8鹽酸青藤堿控釋貼劑對大鼠左后足周長的影響_<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>與模型對照組比較*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001表9鹽酸青藤堿控釋貼劑對大鼠關節炎指數的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>與模型對照組比較*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001試驗例4安全性實驗1.鹽酸青藤堿控釋貼劑單次給藥皮膚刺激性試驗方法取試驗用家兔6只，于給藥前24h以8。/。硫化鈉溶液將動物脊柱兩側脫毛，每側各60cm2，脫毛后將動物分為兩組，即完整皮膚組和破損皮膚組，破損皮膚組于給藥前用消毒的16號針頭將脫毛區皮膚劃破，劃成井字型破口，以滲血為度，左右兩側皮膚破損程度基本一致。給藥方法試驗采用同體左右側自身對比，左側脫毛區(涂藥物區)給予實施例260cm2，右側脫毛區給予空白貼劑60cm2，用醫用橡皮膏封閉、固定。每只動物分籠飼養，給藥24h后，去掉覆蓋物，用溫水擦洗掉殘留藥物，分別于lh、24h、48h和72h后觀察涂抹部位有無紅斑和水腫等情況，以及上述變化的恢復情況和時間。結果在上述觀察時間內，6只家兔左右側涂抹區均未見紅斑和水腫形成，評分均為O(結果見表10)。表明實施例2單次用藥對受試動物皮膚無刺激性。表10鹽酸青藤嫩控釋貼刑單次給藥冢兔皮膚刺激反應結果組Ell觀察時間和反應平均值-備注力Ulh24h48h72h完整皮膚組涂生理鹽水區貼藥物區00000000<0.5<0.5破損皮膚組涂生理鹽水區貼藥物區00000000<0.5<0.52.鹽酸青藤堿控釋貼劑多次給藥皮膚刺激性試驗方法取試驗用家兔6只，脫毛、分組、皮膚破損方法同單次給藥，按上述給藥方法分別給予實施例2和生理鹽水7天，每次給藥后23h去除殘留藥物，lh后觀察涂抹部位有無紅斑和水腫等情況，并重復給藥一次。于末次給藥24h后，去掉覆蓋物，用溫水擦洗掉殘留藥物，分別于lh、24h、48h和72h后觀察涂抹部位有無紅斑和水腫等情況，以及上述變化的恢復情況和時間，按表ll、表12評分并進行刺激強度評價。同時觀察涂抹部位是否有色素沉著、出血點、皮膚粗糙或皮膚菲薄等情況。結果給藥期間，每日觀察6只家兔左右側涂抹區均未見紅斑和水腫形成，給藥結束后觀察至72h,6只家兔左右側涂抹區均未見紅斑和水腫形成，評分均為0(結果見表13);也無色素沉著、出血點、皮膚粗糙或皮膚菲薄等情況發生。表明實施例2多次用藥對受試動物皮膚無刺激性。表ll皮膚刺激性反應評分標準刺激反應情況分值紅斑無紅斑0勉強可見1明顯可見2中度到嚴重紅斑3紫紅色紅斑并有焦痂形成4水腫無水腫0勉強可見1皮膚隆起輪廓清楚2皮膚隆起約lmm以上并范圍擴大4最高總分值8表12皮膚刺激強度評價強度分值無刺激性<0.5輕度刺激性<2.0中度刺激性<6.0強刺激性>6.0表13實施例2多次給藥家兔皮膚刺激反應結果組別觀察時間和反應平均值lh24h48h72h備注完整皮膚組涂生理鹽水區貼藥物區00000000<0.5<0.5破損皮膚組涂生理鹽水區貼藥物區00000000<0.5<0.5103.鹽酸青藤堿控釋貼劑皮膚過敏試驗方法取試驗用豚鼠30只，于給藥前24h以8%硫化鈉溶液將動物脊柱兩側脫毛，脫毛面積每側各為3X3cm2，脫毛后將動物分為3組，即藥物組，陰性對照組和陽性物對照組。藥物組給予實施例2，陰性對照組給予空白貼劑，陽性物對照組給予陽性致敏物2,4-二硝基氯代苯。致敏接觸各組動物左側脫毛區分別涂藥物、生理鹽水和1%的2，4-二硝基氯代苯0.2ml，給藥后用一層油紙及兩層紗布覆蓋，再用醫用橡皮膏封閉、固定。給藥6h后，去掉覆蓋物，用溫水擦洗掉殘留藥物。第7和第14天，以同樣的方法各重復一次。激發接觸于末次致敏接觸后14天，分別將藥物、生理鹽水和0.5%的2,4-二硝基氯代苯0.2ml涂丁-各組動物右側脫毛區，給藥后按上述方法覆蓋、固定，給藥6h后，去掉覆蓋物，用溫水擦洗掉殘留藥物。即刻觀察，然后于24h，48h，72h再次觀察皮膚過敏反應情況，計算平均分值和致敏率(致敏率以四次觀察出現皮膚紅斑或水腫動物例數最多的一次計算)。結果陽性物對照組10只豚鼠去除受試物后即刻觀察，皮膚均出現不同程度的紅斑，未出現水腫，致敏率為100%,此后逐漸減輕，至72h皮膚多數恢復正常；陰性對照組、藥物組豚鼠在觀察期內未出現紅斑或水腫，致敏率為0%。結果見表14。表14實施例2給藥皮膚過敏反應平均分值及致敏率組別即刻24h48h72h致敏率(％)陽性物對照組1.81.00.60.1100陰性對照組00000藥物組00000注致敏率為四次觀察的最高結果試驗例5藥代動力學實驗方法取SD雄性大鼠12只，體重150180g，隨機分成2組，每組6只，一組按大鼠體重4mg/100g計算，灌胃給予鹽酸青藤堿溶液；另一組給予實施例2，方法為將大鼠背部脫毛，按大鼠體重4mg/100g計算，給予適當面積的貼劑。釆用眼眶后靜脈叢取血，分別于給藥后0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、9、13、18h取血約0.8mL，離心，取血清45(HiL,依法提取進樣，測定血藥濃度。將每個時間點6只大鼠的血藥濃度平均值作為該時間點的血藥濃度值。結果(見附圖l)表明，以鹽酸青藤堿控釋貼劑給藥，進入全身的血藥濃度很低，遠低于灌胃給藥的濃度，說明以控釋貼劑給藥引起的全身作用很低，因此其不良反應也很低。雖然已利用上述具體的實施方案對本發明進行了描述，但應認識到，本領域的技術人員還可以進行各種的改進或改變，而且它們也應在如權利要求書限定的本發明范圍內。權利要求1、一種用于透皮給藥的控釋貼片，其含有鹽酸青藤堿、骨架材料、增塑劑、交聯劑、抗氧劑、溶劑及其他可藥用輔料。2、如權利要求1所述的控釋貼片，其特征在于，以骨架材料為基準，每1克骨架材料對應交聯劑的用量范圍為2.2-5.0%,增塑劑的用量范圍為35~60%，乙醇為2-10ml，鹽酸青藤堿的載藥量為0.卜0.6mg/cm2。3、如權利要求1所述的控釋貼片，其中的骨架材料選自丙烯酸酯樹脂類聚合物或聚異丁烯類聚合物以及它們的衍生物，可選用一種或多種化合物。4、如權利要求2所述的控釋貼片，其中的骨架材料的用量范圍為30~95%(g/ml)。5、如權利要求1所述的控釋貼片，其中的交聯劑為琥珀酸、蘋果酸或富馬酸以及它們的混合物。6、如權利要求1所述的控釋貼片，其中的增塑劑為癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯或鄰苯二甲酸二乙酯以及它們的混合物。7、如權利要求1所述的控釋貼片，其中的抗氧劑包括亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、半胱氨酸、硫脲、異抗壞血酸、BHT、維生素E、依地酸二鈉，或其混合物。8、如權利要求1所述的控釋貼片的制備方法，其特征在于，包括如下工藝步驟(1)稱取鹽酸青藤堿、膠粘劑、交聯劑、增塑劑、抗氧劑及溶劑；(2)將膠粘劑、交聯劑、增塑劑混合，加入溶劑，攪拌均勻后靜置24小時，使膠粘劑充分溶脹；(3)向(2)所得混合物中加入鹽酸青藤堿及抗氧劑，靜置數小時；充分攪拌混勻后，超聲脫氣；(4)將(3)所得含藥混合物涂布于防粘紙上，干燥，加背襯層，切割，即得。全文摘要本發明涉及鹽酸青藤堿控釋貼片及其制備方法，以及它在治療關節炎及鎮痛等方面的應用。其包括鹽酸青藤堿、骨架材料、增塑劑、交聯劑、抗氧劑、溶劑。本發明控釋貼片制備方法簡單，可以將藥物以控制速率釋放至局部病灶部位，使其產生可維持一天的療效，且不良反應非常小。文檔編號A61K9/00GK101618011SQ20081011608公開日2010年1月6日申請日期2008年7月3日優先權日2008年7月3日發明者艷劉,李馨儒申請人:北京大學