專利名稱：含有鈣拮抗劑、他汀類藥物的組合物及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有鈣拮抗劑、他汀類藥物的藥物組合物在制備治療高同型半胱氨酸血癥 或同型半胱氨酸升高的疾病的藥物中的用途。屬于藥學領域。
背景技術：
早在1969年人們就提出假說，認為同型半胱氨酸(Hcy， 一種含硫氨基酸)可能是心血 管疾病的危險因素，自那時起，有大量研究積累了客觀證據，認為血漿同型半胱氨酸水平 與心血管疾病(CVD)及其他系統疾病發生風險密切相關。
大量不同類型的研究證實，血漿同型半胱氨酸水平獨立于高血壓、高血脂等傳統危險 因素，Hcy升高5|nmol/L，腦卒中風險增加59% (OR， 1.59; 95%CI， 1.30—1.95)，深靜 脈血栓風險增加60% (OR， 1.60; 95%CI， 1.15 — 2.22)，缺血性心臟病(包括冠心病、心 絞痛、心率失常、心梗、心功能衰竭和猝死)風險增加33% (OR， 1.33; 95%CI， 1.22— 1.46);而Hcy降低3pmol/L，腦卒中風險降低24%，深靜脈血栓風險降低25%，缺血性
心臟病風險降低16%。表明Hcy和缺血性心臟病、腦卒中、深靜脈血栓均密切相關[WaldDS, Law M， Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis, BMJ. 2002; 325: 1202-1206.]。高Hcy血癥導致的機體損傷的機制一般認為和氧化應激反應、
破壞機體凝血和纖溶之間的平衡、引起血管平滑肌細胞增殖及直接細胞毒性有關。 高Hcy除了在CVD發生發展中扮演重要角色外，還和其他疾病如阿爾茨海默病 (Alzheimer's disease ,AD)，認知功能障礙，癡呆(Clarke et al. 1998; Morris, 2003)，骨質疏 松癥(Verhoef&deGroot，2005)，抑郁癥，帕金森病(PD)，精神分裂癥，死亡，新生兒缺陷， 習慣性流產等多種疾病密切相關。
20世紀90年代以來，大量的報道提示血漿高Hcy與大腦功能的減退及AD的發生相
關。大量研究表明AD患者的血Hcy水平高于正常。1998年由Clarke等人[Clarke R， Sm池 AD， Jobst KA， et al. Folate, vitamin B12， and serum total homocysteine levels in confirmed Alzheimer disease. Arch Neurol 1998; 55:1449-1455.]對164名55歲以上臨床診斷為AD的患者和148名年
齡相似的老年人進行了對照研究。結果顯示，AD患者的Cambridge認知能力檢查(the Cambridge Cognitive Examination, CAMCOG)評分及簡易精神狀態檢查(mini-mental state examination, MMSE)評分顯著低于對照組，而血漿Hcy水平顯著增高；該研究的最大特 點是病例中有76名患者于死后得到組織學確診，確診后的AD患者及對照之間Hcy濃度的差別較164名臨床診斷患者的更為顯著；有研究表明Hcy每升高5mmol/L，患AD的危
險性就增加40% ，并認為至少可將8年前的Hcy水平與癡呆及AD的診斷相聯系；Postrglion等人研究證實，AD患者不僅具有較高的血漿Hcy水平，其病
程進展也與Hcy成正比，因此認為Hcy血癥不僅為AD的獨立危險因素，更與其病程發展及嚴重程度相關。更有研究認為，Hcy水平可作為獨立于年齡、性別、教育程度、腎功能、維生素B6水平、吸煙史及高血壓以外而獨立存在的對即將到來的認知能力下降及下降程度的預測因素。Hcy在AD、癡呆或認知功能受損中可能的作用機制Hcy對神經元的直接損害；加強淀粉樣蛋白A(3的神經毒作用；通過損害微循環而影響大腦功能等。
有研究[OpSuilleabhain PE, Sung V, Hernandez C, et al. Arch Neuro1,2004， 61: 865.]顯示高Hcy的PD患者發生抑郁和認知功能損害更嚴。Susser等進行的一項研究比較精神分裂癥組與對照組同型半胱氨酸水平，將他們分為正常葉酸水平組與低葉酸水平組，結果發現在低葉酸水平兩組有顯著差異。由此提示支持精神分裂癥存在同型半胱氨酸代謝失衡假說[SusserE,Brown AS， Klonowski E, Allen RH， Lindenbaum J: Schizophrenia and impaired homocysteine metabolism: apossible association [J] Biol Psychiatry 1998， 44:141〗。Gonzalez S等研究表明，在無任何慢性疾
病的老年人中，高Hcy和其死亡密切相關[Gonzalez S，Huerta JM,Fernandez S，et al.Homocysteineincrease the risk of mortality in elderly individuals.BJN 2007; 1-7]。
一般認為Hcy水平與其造成的損害呈正相關，不存在一個明顯的危險分解點。國外Hcy水平約8—10nmol/L。 Hughes et al[J Epidemiol Community Health. 2000;54(1):31~4.]發現，中國男性Hcy平均為15.3pmol/L，女性為12.2pmol/L。若以血漿tHcy>14pmol/L為判斷標準，中國男性高tHcy發生率為57%，女性為31%。 Hao et al[J Nutr 2007; 137: 407-13]的研究亦表明，中國人群高Hcy發生率較高。表明高Hcy在我國發病人群廣泛，造成重要的社會危害。
目前主要使用B族維生素，主要是葉酸來降低Hcy， 一項meta分析表明，葉酸小于lmg/d (平均0.5mg)， l_3mg/d (平均1.2mg)，大于3mg/d (平均5.7mg)降低Hcy的療效相當[BMJ. 1998; 316: 894-898]。
鈣拮抗劑又稱鈣通道阻滯劑，能抑制跨膜Ca2+內流和/或細胞內的Ca2+釋放，降低細胞內游離Ca2+濃度及其利用率，抑制ATP酶的活性，降低心肌收縮力，使肌細胞松弛、血管擴張，降低外周血管阻力，從而使血壓降低。臨床上鈣拮抗劑用于治療心絞痛、高血壓、心律失常、充血性心肌病及缺血性心臟病等。此外還可用于原發性肺動脈高壓、缺血性腦卒中、肥厚性心肌病等，是一類應用廣泛的心血管藥物。二氫吡啶類鈣拮抗劑為選擇性Ca2+
4通道阻滯藥，其主要的作用部位在電壓依賴型通道(PDC)、電壓調控型通道(VOC)和受體激動型通道(ROC)外側的膜孔蛋白(二氫吡啶類點位)以及L型PDC的a 1亞單位(二氫吡啶類敏感型)，其作用結果是使鈣通道免被激活或閘門不能打開，減少開放的鈣通道數目，阻滯Ca2+進入細胞內，而相應在心臟、腎臟、血管、平滑肌等表現出Ca2+通道阻滯作用。二氫吡啶類鈣拮抗劑包括硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平 (amlodipine)、左旋氨氯地平、尼莫地平(nimodipine )、尼卡地平(nicardipine)、 拉西地平(lacidipine)、尼索地平(nisoldipine )、尼群地平(nitrendipine)、非洛地平(felodipine)、 尼伐地平(nilvadipine)、伊拉地平(isradipine )、 巴尼地平(barnidipine )、西尼地平(cilnidipine)、尼魯地平(niludipine)、阿折地平(azelnidipine)等。
他汀類降脂藥物是肝臟合成膽固醇的限素酶羥甲戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑的總稱，能有效地降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，亦能輕度升高高密度脂蛋白膽固醇，臨床上用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，及冠心病和腦中風的防治。目前國內外常用的他汀類降脂藥物有阿托伐他汀(atorvastatin)，辛伐他汀(simvastatin),匹伐他汀(pitavastatin)，普伐他汀(pravastatin),洛伐他汀(lovastatin)，氟伐他汀(fluvatin)等。
發明內容
本發明的目的是克服現有藥物在治療高Hcy時的不足，提供一種含有f丐拮抗劑和他汀類藥物的藥物組合物。
為實現上述目的，本發明采用以下技術方案
一種治療高同型半胱氨酸血癥或同型半胱氨酸升高的藥物組合物，包括
(1) 藥用劑量的鈣拮抗劑；
(2) 藥用劑量的他汀類藥物；及
(3) 藥劑學上可接受的載體。
本發明所述的組合物中，所述鈣拮抗劑包括二氫吡啶類和非二氫吡啶類，更加優選二氫吡啶類。二氫吡啶類類包括硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、伊拉地平、巴尼地平、西尼地平、尼魯地平、阿折地平，
優選氨氯地平、左旋氨氯地平、硝苯地平、拉西地平、非洛地平；非二氫吡啶類包括地爾
硫卓、維拉帕米等。優選氨氯地平、左旋氨氯地平、硝苯地平、尼莫地平、拉西地平、尼索地平、尼群地平、非洛地平、伊拉地平、地爾硫卓、維拉帕米中的一種，其中，氨氯地
平含量為2.5-20mg、左旋氨氯地平含量為2.5-10mg、硝苯地平含量為20-120mg、尼卡地平含量為30-240mg、拉西地平含量為2-8mg、尼索地平含量為5-60mg、尼群地平含量為10-60mg、非洛地平含量為2.5-40mg、伊拉地平含量為2.5-20mg、地爾硫卓含量為30-240mg、維拉帕米含量為40-480mg。上述藥物的更佳劑量分別為氨氯地平(2.5 — 10mg)、左旋氨氯地平(2.5-5mg)、硝苯地平(20-60mg)、尼卡地平(60-120mg)、拉西地平(4-6mg)、尼索地平(10-60mg)、尼群地平(20-60mg)、非洛地平(2.5-20mg)、伊拉地平(2.5-10mg)、地爾硫卓(90-240mg)、維拉帕米(80-360mg)。
本發明所述的組合物中，他汀類藥物選自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀。優選匹伐他汀或瑞舒伐他汀，其中，匹伐他汀含量為l一4mg、瑞舒伐他汀含量為5 — 80mg。
本發明所述的組合物中，所述鈣拮抗劑為硝苯地平，他汀類藥物為瑞舒伐他汀；其中硝苯地平的含量為20-60 rag，瑞舒伐他汀為5 — 80mg。
本發明所述的組合物中，所述鈣拮抗劑為硝苯地平，他汀類藥物為匹伐他汀；其中硝
苯地平的含量為20-60 mg，匹伐他汀為l一4mg。
本發明所述的組合物中，所述鈣拮抗劑為氨氯地平，他汀類藥物為瑞舒伐他汀；其中氨氯地平的含量為2.5-10 mg，瑞舒伐他汀為5 — 80mg。
本發明所述的組合物中，所述鈣拮抗劑為氨氯地平，他汀類藥物為匹伐他汀；其中氨氯地平的含量為2.5-10 mg，匹伐他汀為l一4mg。
本發明所述的組合物中，所述鈣拮抗劑為拉西地平，他汀類藥物為瑞舒伐他汀；其中拉西地平的含量為4-6mg，瑞舒伐他汀為5 — 80mg。
本發明所述的組合物中，所述鈣拮抗劑為拉西地平，他汀類藥物為匹伐他汀；其中拉西地平的含量為4-6 mg，匹伐他汀為l一4mg。
本發明所述的組合物中，所述鈣拮抗劑為非洛地平，他汀類藥物為瑞舒伐他汀；其中
非洛地平的含量為2.5-20mg，瑞舒伐他汀為5 — 80mg。
本發明所述的組合物中，所述鈣拮抗劑為非洛地平，他汀類藥物為匹伐他汀；其中非
洛地平的含量為2.5-20mg，匹伐他汀為l一4mg。
根據本發明，藥物組合物中的活性成分是組合物中的基本組分，其中一個活性成分來自于鈣拮抗劑類藥物中的一種，另一個活性成分來他汀類藥物，該藥物組合物的劑型包括但不限于普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、口服液、膜劑或貼劑，應該特別指出的是，將含有鈣拮抗劑和他汀類藥物的組合物制成片劑或膠囊。
該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片劑、普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時所述可藥用載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔藥，如微晶纖維素、無機鹽類、乳糖、氯化鈉、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，屬于本領域常識。
該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成緩釋制劑，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料包括起緩釋作用的輔料為羥丙甲基纖維素和/或乙基纖維素和/或聚丙烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或乙基纖維素和/或其他起緩釋作用的輔料，羥丙甲纖維素采用內含羥丙甲基纖維素(HPMC)的各種商品如各種規格的美多秀(Methocel)，乙基纖維素采用內含乙基纖維素(EC)的各種商品，聚丙烯酸樹脂采用內含聚丙烯酸樹脂II、 m類或類似物如各種規格的丙烯酸樹脂(Eudragit)。
該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成控釋制劑，包括活性藥物及起控釋作用的輔料。上述起控釋作用的輔料為聚氧乙烯和/或羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或氯化鈉和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蓆糖或低取代羥丙基纖維素和/或交聯羧甲基纖維素鈉和/或交聯聚乙烯吡咯垸酮和/或醋酸纖維素。上述的輔料為藥物載體、膨脹材料、助滲劑、增溶劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、著色劑、致孔劑、膜材料、抗粘劑、增塑劑、避光劑、溶劑。藥物載體、膨脹材料可采用聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素，甲基纖維素、山崳酸甘油酯類等；助滲劑可采用氯化鈉、乳糖、甘露醇等；增溶劑可采用十二烷基硫酸鈉或泊洛沙姆等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、甲殼胺、海藻酸鈉、甲基纖維素，乙基纖維素，淀粉漿，阿拉伯膠，明膠，蔗糖，聚乙烯醇等；潤濕劑可采用無水乙醇、水、各種濃度的乙醇-水溶液;潤滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；著色劑可采用胭脂紅、覓菜紅、檸檬黃、亮蘭、靛蘭、棕紅色氧化鐵等天然色素和合成色素等等；致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、琳苯二甲酸醋酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素等；溶劑可采用丙酮、無水乙醇、乙醇、水等。
該組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等；包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料有甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、低取代羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯垸酮、處理瓊脂、環糊精、甘草酸、甜菊苷、檸檬酸、薄荷油、桉葉油、丁香油、檸檬油、桔子油以及其它一些用微囊包裹的矯味劑等。
該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成腸溶片或腸溶膠囊等，包括賦形劑和輔料等，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，腸溶包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素，以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等)與致孔劑(如PEG6000)等多種藥劑學輔料。
該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成延遲釋放片或定時(位)釋放片，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，所述
的起延遲釋放或定時(位)釋放的包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等)與致孔劑(如PEG1000、 PEG4000、 PEG6000)等多種藥劑學輔料。
該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微丸或小片的膠囊，含有微丸或小片的pH依賴型膠囊等，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、擰檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等)與致孔劑(如PEG6000)等多種藥劑學輔料。
該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑等劑型。制成貼劑膜劑時所述藥學上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔料，如聚乙烯醇、三醋酸纖維素、乙烯一醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙丁烯類壓敏膠、丙烯酸樹脂類壓敏膠、硅酮類壓敏膠等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、鋁箔、聚丙烯、聚酯等背襯材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保護膜等的一種或幾種物質的組合物。
本發明提供的藥物組合物中的化合物在相同的制劑中可以同時施與患病個體，也可分別地相繼施與患病個體。若是相繼施與患病個體，則第二個(或附加的)活性成分施與的延遲不應當導致活性成分聯合帶來的有益效果的損失。若是同時施與患病個體，組合物中的化合物可以混合存在于同一個藥物制劑形式中，也可以以同樣的制劑形式分別獨立存在。若是以同樣的制劑形式分別獨立存在，則藥物組合物可以變通的以"組合藥盒"形式存在。"組合藥盒"是一種盒狀容器，內置一種或多種劑量形式的藥物組合，及其使用說明書。在本發明中優選所述的鈣拮抗劑類藥物中的一種和所述的他汀類藥物中的一種組成的復方片劑。
本發明提供的藥物組合物中的化合物在不相同的制劑中可以同時施與患病個體，也可分別地相繼施與患病個體。若是相繼施與患病個體，則第二個(或附加的)活性成分施與的延遲不應當導致活性成分聯合帶來有益效果的損失。若是同時施與患病個體，組合物中的化合物以不同的制劑形式獨立存在，藥物組合物也可以變通的以"組合藥盒"形式存在。"組合藥盒"是一種盒狀容器，內置一種或多種劑量形式的藥物組合，及其使用說明書。
本發明的另一目的是提供含有鈣拮抗劑和他汀類藥物的藥物組合物在制備治療高同型半胱氨酸血癥或同型半胱氨酸升高的疾病的藥物中的用途。
本發明的有益效果-
目前臨床尚無高效治療同型半胱氨酸升高的藥物，使用B族維生素(單方或復方)療效不佳，甚至會產生不利的影響。鈣拮抗劑與他汀類(瑞舒伐他汀、匹伐他汀)藥物合用可進一步降低Hcy，從而減少Hcy損傷，具有協同作用，可以完美的解決目前治療Hcy的臨床空白。
下面結合具體實施方式
對本發明做進一步說明，并非對本發明的限定，凡依照本發明內容進行的任何本領域的等同替換，均屬于本發明的保護范圍。
具體實施例方式
實施例l:制備左旋氨氯地平瑞舒伐他汀片(1000片)
配方組成
左旋氨氯地平 2. 5g
瑞舒伐他汀 10g
VB12 6mg
淀粉 10g
微晶纖維素 50g
羧甲基淀粉鈉(CMS Na) 30g
10%聚維酮1(-30 (溶劑為無水乙醇) 適量
硬脂酸鎂 適量制備工藝
將5g氨氯地平、10g瑞舒伐他汀、50g乳糖、50g微晶纖維素、10g淀粉粉碎，過120目篩，按照等量遞加法混合均勻，用適量的10%聚為酮乙醇溶液制成軟材，制粒、干燥、整粒，將含水量為3%左右的顆粒與適量的硬脂酸鎂混合均勻，按常規方法制成1000片即得。
實施例2:制備拉西地平、匹伐他汀(1000片)
配方組成
拉西地平 4g
匹伐他汀 2g
葉酸 0.8g
淀粉 45.0g
微晶纖維素 45.0g
羧甲基淀粉鈉(CMS Na) 5.0g5。/o聚維酮K-30 (溶劑為無水乙醇) 適量
硬脂酸鎂 適量制備工藝同實施例1。
實施例3:制備硝苯地平瑞舒伐他汀膠囊(1000粒)
10配方組成
硝苯地平 30. Og
瑞舒伐他汀 10g
乳糖 30. Og
微晶纖維素 15. Og
淀粉 20. Og
羧甲基淀粉鈉 5.0g
硬脂酸鎂 適量制備工藝-
按照處方配比，取乳糖、微晶纖維素、淀粉、羧甲淀粉鈉于IO(TC左右分別干燥約2小時，過IOO目篩；將原料藥過IOO目篩后與上述輔料按等量遞增法混合均勻，用3號膠囊灌裝。
實施例4:制備氨氯地平瑞舒伐他汀膠囊(1000粒)
配方組成
氨氯地平 5g
瑞舒伐他汀 10g
淀粉 10. Og
微晶纖維素 50. Og
羧甲基淀粉鈉(CMS'Na) 30. Og5呢聚維酮K-30 (溶劑為無水乙醇) 適量
硬脂酸鎂 適量制備工藝同實施例4。
實施例5:拉西地平瑞舒伐他汀對高Hcy血癥大鼠模型的療效
1、 方法
取250 300g雄性大鼠105只，隨機分為7組，15只/組。其中1組給予正常飼料，其他組給予高蛋氨酸的飼料，連續12周。然后各組分別給予拉西地平(0.4mg/kg)、拉西地平(0.6mg/kg)、瑞舒伐他汀(lmg/kg)、瑞舒伐他汀(2mg/kg)、拉西地平+瑞舒伐他汀(0.5mg+lmg/kg)，其余兩組模型組和正常組分別給予等量生理鹽水。
2、 結果結果表明，與正常組比較，蛋氨酸飼料組Hcy均顯著升高。拉西地平單藥組，瑞舒伐他汀單藥組對Hcy均無顯著影響；拉西地平+瑞舒伐他汀組可顯著降低Hcy水平，優于單用拉西地平組和瑞舒伐他汀組，表明二者在降低Hcy上具有顯著的協同作用。
小結Hcy升高是機體的獨立危險因素，目前使用葉酸或復方B族維生素在臨床高Hcy的治療中效果并不理想，甚至會產生不良反應。該發明的復方藥物可進一步降低Hcy，從而減少Hcy損傷，將是更佳的選擇，為高同型半胱氨酸的治療提供更有效的治療方案。
權利要求
1.一種治療高同型半胱氨酸血癥或同型半胱氨酸升高的藥物組合物，包括(1)藥用劑量的鈣拮抗劑；(2)藥用劑量的他汀類藥物；及(3)藥劑學上可接受的載體。
2. 權利要求1所述的組合物，其特征在于所述鈣拮抗劑選自氨氯地平、左旋氨氯地平、硝苯地平、尼莫地平、尼卡地平、拉西地平、尼索地平、尼群地平、非洛地平、尼伐地平、伊拉地平、巴尼地平、西尼地平、尼魯地平、阿折地平、地爾硫卓、維拉帕米中的一種；所述他汀類藥物選自匹伐他汀、瑞舒伐他汀中的一種。
3. 權利要求2所述的組合物，其特征在于所述鈣拮抗劑選自氨氯地平、左旋氨氯地平、硝苯地平、拉西地平和非洛地平中的一種，其中氨氯地平含量為2.5-10mg、左旋氨氯地平含量為2.5 — 5mg、硝苯地平含量為20-60mg、拉西地平含量為4一6mg、非洛地平含量為2.5—20mg;所述他汀類藥物選自匹伐他汀和瑞舒伐他汀中的一種，其中，匹伐他汀含量為l一4mg、瑞舒伐他汀含量為5 — 80mg。
4. 權利要求3所述的組合物，其特征在于所述鈣拮抗劑為拉西地平，含量為4一6mg;所述他汀類藥物為匹伐他汀，含量為l一4mg。
5. 權利要求3所述的組合物，其特征在于所述鈣拮抗劑為拉西地平，含量為4一6mg;所述他汀類藥物為瑞舒伐他汀，含量為5 — 80mg。
6. 權利要求3所述的組合物，其特征在于所述鈣拮抗劑為左旋氨氯地平地平，含量為2.5-20mg;所述他汀類藥物為匹伐他汀，含量為l一4mg。
7. 權利要求3所述的組合物，其特征在于所述鈣拮抗劑為硝苯地平，含量為20-60mg;所述他汀類藥物為瑞舒伐他汀，含量為5 — 80mg。
8. 權利要求3所述的組合物，其特征在于所述鈣拮抗劑為氨氯地平，含量為2.5 —10mg;所述他汀類藥物為瑞舒伐他汀，含量為5 —80mg。
9. 權利要求1至8中任何一項所述的組合物，其特征在于該組合物可制成普通片劑、普通膠囊、顆粒劑、緩釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑劑型。
10. 權利要求1至9中任何一項所述的組合物的在制備治療高同型半胱氨酸血癥或同型半胱氨酸升高的疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及含有鈣拮抗劑和他汀類藥物的組合物及其在制備治療高同型半胱氨酸血癥或同型半胱氨酸升高的疾病的藥物中的用途。鈣拮抗劑與他汀類藥物合用可進一步降低Hcy水平，優于單用藥物，表明鈣拮抗劑類藥物與本發明中要求的他汀類藥物合用在降低Hcy水平，從而減輕Hcy損傷上具有協同作用。
文檔編號A61K31/47GK101590236SQ20081011421
公開日2009年12月2日 申請日期2008年5月30日 優先權日2008年5月30日
發明者多 于, 徐希平, 王文艷, 秦獻輝 申請人:北京奧薩醫藥研究中心有限公司;深圳奧薩醫藥有限公司