專利名稱：含有吲噠帕胺和他汀類藥物的組合物及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有吲噠帕胺和他汀類藥物的藥物組合物及其在制備治療高同型半胱氨 酸血癥或同型半胱氨酸升高的藥物中的用途。屬于藥學領域。
技術背景早在1969年人們就提出假說，認為同型半胱氨酸(Hcy， 一種含硫氨基酸)可能是心 血管疾病的危險因素，自那時起，有大量研究積累了客觀證據，認為血漿同型半胱氮酸水 平與心血管疾病(CVD)及其他系統疾病發生風險密切相關。大量不同類型的研究證實，血漿同型半胱氨酸水平獨立于高血壓、高血脂等傳統危險 因素，Hcy升高5praol/L，腦卒中風險增加59% (0R， 1.59; 95%CI， 1.30 — 1.95)，深靜脈 血栓風險增加60% (0R， 1.60; 95%CI， 1.15 — 2.22)，缺血性心臟病(包括冠心病、心絞 痛、心率失常、心梗、心功能衰竭和猝死)風險增加33% (0R， 1.33; 95%CI， 1.22—1. 46); 而Hcy降低3nmol/L，腦卒中風險降低24%，深靜脈血栓風險降低25%,缺血性心臟病風 險降低16%。表明Hcy和缺血性心臟病、腦卒中、深靜脈血栓均密切相關[WaldDS, LawM, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ. 2002; 325: 1202-1206.]。高Hcy血癥導致的機體損傷的機制一 般認為和氧化應激反應、破壞機體凝血和纖溶之間的平衡、引起血管平滑肌細胞增殖及直 接細胞毒性有關。高Hcy除了在CVD發生發展中扮演重要角色外，還和其他疾病如阿爾茨海默病 (Alzheimer， s disease , AD)，認知功能障礙，癡呆(Clarke et aL 1998; Morris, 2003)， 骨質疏松癥(Verhoef & de Groot, 2005)，抑郁癥，帕金森病(PD)，精神分裂癥，死亡， 新生兒缺陷，習慣性流產等多種疾病密切相關。20世紀90年代以來，大量的報道提示血漿高Hcy與大腦功能的減退及AD的發生相關。 大量研究表明AD患者的血Hcy水平高于正常。1998年由Clarke等人[Clarke R, Smith AD, J"obst KA, et al. Folate, vitamin B12， and serum total homocysteine levels in confirmed Alzheimer disease. Arch Neurol 1998; 55:1449-1455.]對164名55歲以上 臨床診斷為AD的患者和148名年齡相似的老年人進行了對照研究。結果顯示，AD患者的 Cambridge認知能力檢査(the Cambridge Cognitive Examination, CAMC0G)評分及簡易精神狀態檢査(mini-mental state examination, MMSE)評分顯著低于對照組，而血漿 Hcy水平顯著增高；該研究的最大特點是病例中有76名患者于死后得到組織學確診，確診 后的AD患者及對照之間Hcy濃度的差別較164名臨床診斷患者的更為顯著；有研究表明 Hcy每升高5mmol/L，患AD的危險性就增加40% ，并認為至少可將8年前的Hcy水平與癡 呆及AD的診斷相聯系；Postrglion [Postiglione A， Milan G, Ruocco A， Gallotto G, Di Mimmo G. Plasma folate, vitamin B12， and total homocysteine tetrahydrofolate reducase gene in patients with Alzheimer' s dementia. A case-control study. Gerontolgy 2001; 47:324-349.]等人研究證實，AD患者不僅具有較高的血漿Hcy水平， 其病程進展也與Hcy成正比，因此認為Hcy血癥不僅為AD的獨立危險因素，更與其病程 發展及嚴重程度相關。更有研究認為，Hcy水平可作為獨立于年齡、性別、教育程度、腎 功能、維生素B6水平、吸煙史及高血壓以外而獨立存在的對即將到來的認知能力下降及 下降程度的預測因素。Hcy在AD、癡呆或認知功能受損中可能的作用機制Hcy對神經元 的直接損害；加強淀粉樣蛋白Ae的神經毒作用；通過損害微循環而影響大腦功能等。有研究
顯示高Hcy的PD患者發生抑郁和認知功能損害更嚴。Susser等進行的一項研究比較 精神分裂癥組與對照組同型半胱氨酸水平，將他們分為正常葉酸水平組與低葉酸水平組， 結果發現在低葉酸水平兩組有顯著差異。由此提示支持精神分裂癥存在同型半胱氨酸代謝 失衡假說[Susser E, Brown AS, Klonowski E， Allen RH, Lindenbaum J: Schizophrenia and impaired homocysteine metabolism: a possible association [J] . Biol Psychiatry 1998, 44:141]。 Gonzalez S等研究表明，在無任何慢性疾病的老年人中，高Hcy和其死亡 密切相關[Gonzalez S，Huerta JM, Fernandez S, et al. Homocysteine increase the risk of mortality in elderly individuals. BJN 2007;1-7]。一般認為Hcy水平與其造成的損害呈正相關，不存在一個明顯的危險分解點。國外Hcy 水平約8—10 p mol/L。 Hughes et al [J Epidemiol Community Health. 2000:54(1) :31 - 4.] 發現，中國男性Hcy平均為15.3iimol/L，女性為12.2踐ol/L。若以血漿tHcy>14 w mol/L 為判斷標準，中國男性高tHcy發生率為57%，女性為31%。 Hao et al[J Nutr 2007; 137: 407 - 13]的研究亦表明，中國人群高Hcy發生率較高。表明高Hcy在我國發病人群廣泛， 造成重要的社會危害。目前主要使用B族維生素，主要是葉酸來降低Hcy， 一項raeta分析表明，葉酸小于 lmg/d (平均0. 5mg)， l一3mg/d (平均1. 2mg)，大于3mg/d (平均5. 7mg)降低Hcy的療效相當(BMJ1998;316:894-898)。另有研究表明葉酸降低Hcy的療效和Hcy的水平有關， 在Hcy水平較高者療效更佳。在標定Hcy水平下，每日服用0.8 mg葉酸會產生最大的降 低Hcy的作用，同時加服維生素B12 (400ng/day)可使Hcy進一步下降7%，而加服維生 素B6不能增強葉酸降低Hcy的作用[Arch Intern Med. 2001; 161:695-700. Am J Clin Nutr 2005; 82: 806-812.]。上述結果表明使用維生素或復合維生素在降低Hcy療效上具有一 定的限度，加大劑量并不能提高降低Hcy的效果。目前已完成多項補充葉酸、VB12、 VB6等B族維生素降低Hcy，觀察心腦血管終點事件 的臨床研究，但是與預計相反，幾乎所有大型臨床研究如VISP、 NORVIT、 H0PE2、 WACFAS 等均未觀察到葉酸在心腦血管事件復合終點，甚至所有次級終點上的療效，僅H0PE2研究 觀察到葉酸在次級終點上的可能有益結果，但作者經分析認為可能和葉酸作用無關。出現 這樣的結果可能有三方面的因素Hcy降低的程度不足，有研究認為更大程度的Hcy降低 可以獲得更佳的腦卒中療效；對于高Hcy已經造成的機體損傷，單用葉酸作用并不充分； 葉酸本身可以降低Hcy，減少Hcy導致的損傷，但長期服用葉酸本身可能對機體產生不利的 影響。Wright AJA et al (2007)最近發表在"英國營養學雜志"上的綜述指出，給予較 大劑量的葉酸，會有相當比例的葉酸以未代謝原型進入體循環，由此可能帶來一些對于長 期應用葉酸的安全性方面的擔憂，包括掩蓋維生素B12缺乏，進而導致不可逆的神經功 能損傷；對于老年人，葉酸長期服用可能會加重認知損害，導致癡呆癥狀惡化；長期服用 葉酸可能加重癌癥風險，同時影響抗癌藥效果[Wright AJA， Dainty JR, Finglas PM. Folic acid metabolism in human subjects revisited: potential implications for proposed mandatory folic acid fortification in the UK. British Journal of Nutrition (2007)， 98， 667 - 675.]。阿司匹林一葉酸干預研究(Cole et al)中近期有直腸結腸瘤的患者長 期使用葉酸lmg/d，未觀察到其在首要終點結腸直腸瘤的復發上有保護作用。其中在三年 隨訪結束時未觀察到葉酸組和安慰劑組在首要、次要終點上無任何差異；繼續二次隨訪的 患者約60%，結果表明雖然首要終點無差異，但次級終點進行性損傷上葉酸組有惡化趨勢 (未校正RR, 1.67; 95% CI, 1.00-2.80; P=. 05) [ Cole BF, Baron JA， Sandler RS， et al. Folic Acid for the Prevention of Colorectal Adenomas . A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2007; 297:2351-2359]。同樣使用B族維生素降低Hcy對認知功能等的影響亦結論不 一，可能亦和B族維生素本身的降Hcy的其他作用有關。因而進一步尋求可全面、安全拮抗高Hcy導致的機體損傷的作用途徑和藥物具有重要 的醫療價值和社會價值。噴噠帕胺是一種常用降壓藥物，是一種帶有吲哚環的磺胺衍生物，具有利尿作用和一 定鈣拮抗作用，其確切降壓機制尚不清楚。 發明內容本發明的目的是克服現有藥物在治療高Hcy時的不足，提供一種含有H引噠帕胺和他汀 類藥物的藥物組合物，以及該藥物組合物在制備治療高同型半胱氨酸血癥的藥物中的用 途。為實現上述目的，本發明采用以下技術方案-一種治療高同型半胱氨酸血癥的藥物組合物，包括(1) 藥用劑量的吲噠帕胺；(2) 藥用劑量的他汀類藥物；及(3) 藥劑學上可接受的載體。在本發明提供的組合物中，吲噠帕胺的含量為0.2mg-5mg，優選0. 625-2. 5mg。 在本發明提供的組合物中，所述他汀類藥物選自阿托伐他汀(atorvastatin)、匹伐 他汀(pitavastatin)、瑞舒伐他汀(羅蘇伐他汀rosuvastatin)中的一種。其中，阿托 伐他汀含量為5—80mg、匹伐他汀含量為l一4mg、瑞舒伐他汀含量為5—80mg。 本發明提供的藥物組合物優選以下含量的組分作為活性成分吲噠帕胺和阿托伐他汀，其中吲噠帕胺的含量為0.625-2.5mg，阿托伐他汀含量為10 一80mg;或吲噠帕胺和瑞舒伐他汀，其中吲噠帕胺的含量為0. 625-2. 5mg，瑞舒伐他汀含量為5 —80mg;或吲噠帕胺和匹伐他汀，其中吲噠帕胺的含量為0.625-2. 5mg，匹伐他汀含量為l一4mg;或根據本發明，藥物組合物中的活性成分是組合物中的基本組分，其中一個活性為n引柩 帕胺，另一個活性成分來自他汀類藥物，該藥物組合物的劑型包括但不限于普通片劑、雙 層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含 片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋 放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH 依賴型膠囊、口服液、膜劑或貼劑，應該特別指出的是，將含有吲噠帕胺和他汀類藥物的 藥物組合物制成片劑或膠囊。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片劑、普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時所述可藥用載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制 劑的賦形劑和輔藥，如微晶纖維素、無機鹽類、乳糖、氯化鈉、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一 種或幾種物質的組合物，屬于本領域常識。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成緩釋制劑，包括賦形劑和輔料等。 所述的賦形劑和輔料包括起緩釋作用的輔料為羥丙甲基纖維素和/或乙基纖維素和/或聚 丙烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或乙基纖維素和/或其 他起緩釋作用的輔料，羥丙甲纖維素采用內含羥丙甲基纖維素(HPMC)的各種商品如各種 規格的美多秀(Methocel),乙基纖維素采用內含乙基纖維素(EC)的各種商品，聚丙烯 酸樹脂采用內含聚丙烯酸樹脂II、 III類或類似物如各種規格的丙烯酸樹脂(Eudragit)。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成控釋制劑，包括活性藥物及起控 釋作用的輔料。上述起控釋作用的輔料為聚氧乙烯和/或羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和 /或氯化鈉和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羥丙基纖維 素和/或交聯羧甲基纖維素鈉和/或交聯聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纖維素。上述的輔料為 藥物載體、膨脹材料、助滲劑、增溶劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、著色劑、致孔劑、膜 材料、抗粘劑、增塑劑、避光劑、溶劑。藥物載體、膨脹材料可采用聚氧乙烯、羥丙甲纖 維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素，甲基纖維素、山崳酸甘油酯類等；助滲劑可采用氯化 鈉、乳糖、甘露醇等；增溶劑可采用十二垸基硫酸鈉或泊洛沙姆等；粘合劑可采用聚乙烯 吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、甲殼胺、海藻酸鈉、甲基纖維素，乙基纖維素，淀粉漿，阿拉 伯膠，明膠，蔗糖，聚乙烯醇等；潤濕劑可采用無水乙醇、水、各種濃度的乙醇-水溶液； 潤滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；著色劑可采用胭脂紅、莧菜紅、 檸檬黃、亮蘭、靛蘭、棕紅色氧化鐵等天然色素和合成色素等等；致孔劑可采用蔗糖、甘 露醇、聚乙二醇、二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纖維素、乙基纖維 素、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、琳苯二甲酸醋酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯纖 維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素等；溶劑可采用丙酮、無水乙醇、乙醇、水等。該組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等； 包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料有甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、低取代羥丙基 甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯垸酮、處 理瓊脂、環糊精、甘草酸、甜菊苷、檸檬酸、薄荷油、桉葉油、丁香油、檸檬油、桔子油 以及其它一些用微囊包裹的矯味劑等。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成腸溶片或腸溶膠囊等，包括賦形劑和輔料等，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、 乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十 八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，腸溶包衣材 料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素，以及增塑劑 (如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸 二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等)與致孔劑(如PEG6000)等多種藥劑學輔料。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成延遲釋放片或定時(位)釋放片， 包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖 維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八 醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，所述的起延遲釋放或定時(位)釋放的包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸 乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯 苯二甲酸酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰 苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、 蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等)與致孔劑(如PEG1000、 PEG4000、 PEG6000) 等多種藥劑學輔料。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微丸 或小片的膠囊，含有微丸或小片的pH依賴型膠囊等，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑 和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂 類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、 檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸 酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和 S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖 維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、 甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰 基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等)與致孔劑(如PEG6000) 等多種藥劑學輔料。8該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑等 劑型。制成貼劑膜劑時所述藥學上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑 的賦形劑和輔料，如聚乙烯醇、三醋酸纖維素、乙烯一醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、 聚丙烯酰胺、聚乙丁烯類壓敏膠、丙烯酸樹脂類壓敏膠、硅酮類壓敏膠等，以及聚氯乙烯、 聚乙烯、鋁箔、聚丙烯、聚酯等背襯材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保護膜等的一種 或幾種物質的組合物。本發明提供的藥物組合物中的化合物在相同的制劑中可以同時施與患病個體，也可分 別地相繼施與患病個體。若是相繼施與患病個體，則第二個(或附加的)活性成分施與的 延遲不應當導致活性成分聯合帶來的有益效果的損失。若是同時施與患病個體，組合物中 的化合物可以混合存在于同一個藥物制劑形式中，也可以以同樣的制劑形式分別獨立存 在。若是以同樣的制劑形式分別獨立存在，則藥物組合物可以變通的以"組合藥盒"形式 存在。"組合藥盒"是一種盒狀容器，內置一種或多種劑量形式的藥物組合，及其使用說 明書。在本發明中選用吲噠帕胺和所述的他汀類藥物中的一種組成的復方片劑。本發明提供的藥物組合物中的化合物在不相同的制劑中可以同時施與患病個體，也可 分別地相繼施與患病個體。若是相繼施與患病個體，則第二個(或附加的)活性成分施與 的延遲不應當導致活性成分聯合帶來有益效果的損失。若是同時施與患病個體，組合物中 的化合物以不同的制劑形式獨立存在，藥物組合物也可以變通的以"組合藥盒"形式存 在。"組合藥盒"是一種盒狀容器，內置一種或多種劑量形式的藥物組合，及其使用說明 書。本發明的另一目的是提供含有吲噠帕胺和他汀類藥物的組合物在制備治療高同型半 胱氨酸血癥的藥物中的用途。本發明的有益效果目前臨床尚無高效治療同型半胱氨酸升高或同型半胱氨酸升高的藥物，使用B族維生 素(單方或復方)療效不佳，甚至會產生不利的影響；吲噠帕胺與所選他汀類藥物合用可 進一步降低Hcy，從而減少Hcy損傷，具有協同作用，可以解決目前治療Hcy的臨床空白。 下面結合具體實施方式
對本發明做進一步說明，并非對本發明的限定，凡依照本發明 內容進行的任何本領域的等同替換，均屬于本發明的保護范圍。
具體實施方式
實施例l:制備阿托伐他汀吲噠帕胺片(1000片) 配方組成阿托伐他汀 10g吲噠帕胺 1.25g淀粉 10g微晶纖維素 50g羧甲基淀粉鈉(CMS Na) 30g10%聚維酮1(-30 (溶劑為無水乙醇) 適量硬脂酸鎂 適量 制備工藝將10g阿托伐他汀、1.25g吲噠帕胺5g、 50g乳糖、50g微晶纖維素、10g淀粉粉碎， 過120目篩，按照等量遞加法混合均勻，用適量的10%聚為酮乙醇溶液制成軟材，制粒、 干燥、整粒，將含水量為3%左右的顆粒與適量的硬脂酸鎂混合均勻，按常規方法制成1000 片即得。實施例2:制備阿托伐他汀吲噠帕胺片(1000片)配方組成阿托伐他汀 10g 吲噠帕胺 2.5g淀粉 10g微晶纖維素 50g羧甲基淀粉鈉(CMS*Na) 30g10免聚維酮K-30 (溶劑為無水乙醇) 適量硬脂酸鎂 適量制備工藝同實施例1。 實施例3:制備瑞舒伐他汀吲噠帕胺片(1000片)配方組成瑞舒伐他汀 10g吲噠帕胺 2.5g淀粉 10g微晶纖維素 50g羧甲基淀粉鈉(CMS *Na) 30g10%聚維酮1(-30 (溶劑為無水乙醇)硬脂酸鎂 制備工藝同實施例1。實施例4:制備匹伐他汀吲噠帕胺片(1000片) 配方組成匹伐他汀 吲噠帕胺 淀粉微晶纖維素羧甲基淀粉鈉(CMS*Na) 10%聚維酮1(-30 (溶劑為無水乙醇) 硬脂酸鎂 制備工藝同實施例1。實施例5:制備瑞舒伐他汀B引噠帕胺膠囊(1000粒) 配方組成2g2.5g 10g 50g 30g阿托伐他汀10. Og吲噠帕胺2. 5g乳糖30. Og微晶纖維素15. Og淀粉20. Og羧甲基淀粉鈉5. Og硬脂酸鎂適量制備工藝按照處方配比，取乳糖、微晶纖維素、淀粉、羧甲淀粉鈉于IO(TC左右分別干燥約2 小時，過100目篩；將原料藥過100目篩后與上述輔料按等量遞增法混合均勻，用3號膠實施例6:吲噠帕胺瑞舒伐他汀對高Hcy大鼠模型的療效 1、方法取250 300g雄性大鼠105只，隨機分為7組，15只 /組。其中1 給予正常飼料，其他組給予高蛋氨酸的飼料，連續12周。然后各組分別給予吲噠帕胺(0.25mg/kg)、吲 噠帕胺(0.5mg/kg)、瑞舒伐他汀(lmg/kg)、瑞舒伐他汀(2mg/kg)、吲噠帕胺+瑞舒伐 他汀(0.25mg+lmg/kg)，其余兩組模型組和正常組分別給予等量生理鹽水。 2、結果結果表明，與正常組比較，蛋氨酸飼料組Hcy均顯著升高。吲噠帕胺單藥組，瑞舒伐 他汀單藥組對Hcy均無顯著影響；吲噠帕胺+瑞舒伐他汀組可顯著降低Hcy水平，優于單 用吲噠帕胺組和瑞舒伐他汀組，表明二者在降低Hcy上具有顯著的協同作用。小結Hcy升高是機體的獨立危險因素，目前使用葉酸或復方B族維生素在臨床高Hcy 的治療中效果并不理想，甚至會產生不良反應。該發明的復方藥物可進一步降低Hcy，從 而減少Hcy損傷，將是更佳的選擇，為高同型半胱氨酸的治療提供更有效的治療方案。
權利要求
1.一種治療高同型半胱氨酸血癥或同型半胱氨酸升高的藥物組合物，包括(1)藥用劑量的吲噠帕胺；(2)藥用劑量的他汀類藥物；及(3)藥劑學上可接受的載體。
2. 權利要求1所述的組合物，其特征在于所述他汀類藥物選自阿托伐他汀、匹伐 他汀、瑞舒伐他汀中的一種。
3. 權利要求2所述的組合物，其特征在于阿托伐他汀含量為5 — 80mg、匹伐他汀含 量為l一4mg、瑞舒伐他汀含量為5 — 80mg。
4. 權利要求l所述的組合物，其特征在于所述吲噠帕胺的含量為0.2rag-5mg。
5. 權利要求4所述的組合物，其特征在于所述吲噠帕胺的含量為O. 625-2. 5mg。
6. 權利要求2所述的組合物，其特征在于所述吲噠帕胺的含量為0.625-2.5mg,瑞 舒伐他汀含量為5 — 40mg。
7. 權利要求2所述的組合物，其特征在于所述吲噠帕胺的含量為0.625-2.5mg，匹 伐他汀含量為l一4mg.
8. 權利要求2所述的組合物，其特征在于所述吲噠帕胺的含量為0.625-2.5mg，阿 托伐他汀含量為10 — 80mg.
9. 權利要求1至8中任一項所述的組合物，其特征在于該藥物組合物可制成普通 片劑、普通膠囊、顆粒劑、緩釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、腸溶膠 囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有 微丸或小片的pH依賴型膠囊、顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑劑型。
10. 權利要求1至9中任一項所述的組合物在制備治療高同型半胱氨酸血癥或同型半 胱氨酸升高疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及含有吲噠帕胺和所選他汀類藥物的藥物組合物及其制備治療高同型半胱氨酸血癥或同型半胱氨酸升高中的用途。吲噠帕胺與所選他汀類藥物合用可進一步降低Hcy水平，優于單用藥物，表明吲噠帕胺與所選他汀類藥物合用在降低Hcy水平，從而減輕Hcy損傷上具有協同作用。本發明提供的組合物發明創造是治療Hcy的選擇，為高同型半胱氨酸的治療提供更有效的治療方案。本發明屬于藥學領域。
文檔編號A61K31/47GK101590039SQ200810114210
公開日2009年12月2日 申請日期2008年5月30日 優先權日2008年5月30日
發明者多 于, 徐希平, 王文艷, 秦獻輝 申請人:北京奧薩醫藥研究中心有限公司;深圳奧薩醫藥有限公司