專利名稱：小檗堿的藥用用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于中藥技術領域，具體涉及一種小檗堿的藥用用途。
背景技術：
小檗堿為一種異喹啉生物堿，分子式[C20H18NO4]+，又稱黃連素、小蘗堿、 小檗鹼、鹽酸黃連素、鹽酸小蘗堿、鹽酸小檗堿、鹽酸小檗鹼，存在于小檗科等4 科10屬的許多植物中，小檗堿從乙醚中可析出黃色針狀晶體。熔點145"C。溶于 水，難溶于苯、乙醚和氯仿。小檗堿為一種季銨生物堿，其鹽類在水中的溶解度 都比較小，例如鹽酸鹽為1 : 500，硫酸鹽為1 : 30。小檗堿從水或稀乙醇中析出 的晶休帶有5.5分子結晶水；若從氯仿、丙酮或苯中結晶，也帶有相應的結晶溶劑 分子。小檗堿用不同的堿處理，可得到季銨式、醛式和醇式等三種不同形式的小 檗堿，其中以季銨式最穩定。小檗堿對溶血性鏈球齒、金黃色葡萄球菌、淋球菌
和弗氏、志賀氏痢疾桿菌均有抗菌作用，并有增強白rfn.球吞噬作用。小檗堿的鹽
酸鹽(俗稱鹽酸黃連素)已廣泛用于治療胃腸炎、細菌性痢疾等，對肺結核、猩
紅熱、急性扁桃腺炎和呼吸道感染也有一定療效；抗菌譜廣，體外對多種革蘭陽
性及陰性菌均具抑菌作用，其中對溶血性鏈球菌、金葡菌、霍亂弧菌。腦膜炎球 菌、志賀痢疾桿菌、傷寒桿菌、白喉桿菌等有較強的抑制作用，低濃度時抑菌， 高濃度時殺菌。對流感病毒、阿米巴原蟲、鉤端螺旋體、某些皮膚真菌也有一定 抑制作用。體外實驗證實黃連素能增強白細胞及肝網狀內皮系統的吞噬能力。痢 疾桿菌、溶血性鏈球菌、金葡菌等極易對本品產生耐藥性。本品與青霉素、鏈霉 素等并無交叉耐藥性。口服吸收差。注射后迅速進入各器官與組織中，血藥濃度 維持不久。肌注后的血藥濃度低于最低抑菌濃度。藥物分布廣，以心、骨、肺、
肝中為多。在組織中滯留的時間短暫，24小時后僅剩微量，絕大部分藥物在體內代謝清除，48小時內以原形排出僅占給藥量的5%以下。
發明內容
我們在臨床研究中，意外的發現小檗堿具有治療心血管疾病的作用，特別是 針對冠心病具有很好的治療作用，藥效學實驗表明，小檗堿在治療心血管疾病具 有優良的藥理活性。
本發明通過以下技術方案實現的。
小檗堿在制備治療心血管疾病藥物中的應用。
其中所述的心血管疾病為冠心病。
藥理實驗 實施例1
對麻醉大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用 實驗方法
取健康SD，體重240-260g，隨機分組空白對照組、復方丹參滴丸組、小檗 堿組。置于相同環境預詞養2天，自由飲食。預詞養結束后，進行實驗，動物稱 重，烏拉坦按腹腔注射，待麻醉滿意后，仰臥固定于鼠板上，氣管插管，接呼吸 機。隨后接心電圖機，測正常心電圖。剪去胸前手術區毛，碘酒消毒，剪開皮膚、 皮下組織、胸前肌肉及筋膜，用1血管鉗沿第三肋間鈍性分離肋間肌，打開胸腔 及心包膜，記錄心電圖，撐開肋骨,用左手四指托住大鼠右惻胸腔，助手用眼禾斗鑷 將胸腺向上推，在左心耳與肺動脈圓錐之間找到結扎標志血管左冠狀靜脈，在左 心耳下方用無創小圓針帶絲線穿線，進針深度為，寬，穿線后記錄心電圖，經灌 胃給予藥物，給藥10min后記錄心電圖，并用一帶凹槽的小塑料管墊在結扎部位， 兩端線頭在其上結扎。結扎后即刻記錄心電圖，以左室前壁呈紫紺或II導聯S-T段弓背向上抬高大于O.lmv并持續0.5h以上為結扎成功標志(S-T段無改變者淘汰)。 結扎后lOmin再次記錄心電圖，結扎30min后剪開結扎線，實現再灌注，并記錄 再灌注即刻心電圖，清除胸腔內積血后逐層縫合胸壁，撤呼吸機，動物恢復自主 呼吸，氣管切口不做處理，采解剖取心臟，冰生理鹽水洗去殘血，剪去心房及右 心室，立即放入冰箱中冷凍。將心臟在冰箱中冷凍，自心尖向心底平行房室溝方 向將左室切成相等厚度的5片，放入1XTTC染液屮，37"C染色10min，未壞死區 為暗紅色，壞死區呈灰白色。數碼相機拍照。將壞死區和非壞死區分別稱重，計 算壞死區占左心室重量的百分比，即梗死范圍。
檢測指標分別為，心肌梗死范圍。實驗結果詳見表l:
表1對結扎/再通大鼠左冠狀動脈前降支所致心肌缺血/再灌注損傷心肌梗死范圍
(%)的影響(x ±s)
組別劑量(mg/kg)心肌梗死范圍(％)
對照組—26.94±9.51
復方丹參滴丸組507.99±2.52**
小檗堿組508.17±1.22**
注:與對照組相比，*P<0.05，** PO.Ol,*** P<0.001 。
實施例2
對結扎/再通大鼠左冠狀動脈前降支所致大鼠心肌缺血/再灌注模型血清中
SOD活性、MDA含量的影響
表2對結扎/再通大鼠左冠狀動脈前降支所致大鼠心肌缺血/再灌注模型血清中SOD
活性、MDA含量的影響
組別 劑量(mg/kg) SOD (U/ml) MDA (nmol/ml)
對照組 ^ 199.33±肌57 20.34±9.85
復方丹參滴丸組 50 271.30±50.20* 7.64iU8**
小檗堿組 50 269.57±48.57* 7.89±1.03** 注與對照組相比，*P<0.05,**P<0.01。
實施例3
對狗心肌缺血保護作用實驗動物Beagle狗，體重7.5-10kg。
實驗方法取實驗狗，分為生理鹽水組、復方丹參滴丸組、小檗堿組，給藥 組分別在狗灌胃給藥，給藥量每次25mg/kg，生理鹽水組等容不等量，每天給藥3 次，連續給藥7天，給藥第3天后用戊巴比妥鈉靜脈麻醉，氣管插管，接人工呼 吸機加以正壓呼吸，從左側第五肋開胸，剪開心包，暴露心臟，將心包切開緣縫 于胸壁，在左冠狀動脈前降支分二期結扎，并緩慢iv利多卡閑以防結扎前可能引 起的心室顫動，隨后縫合心包及胸壁。心梗后24h，狗經戊巴比妥鈉麻醉后處死， 迅速取出心臟，切除大血管和脂肪組織，核對前降支結扎點的位置，稱全心重， 然后切除右心室和左右心房，留下室中隔及左心房，稱得左心室重，從心尖和開 始與前降支垂直方向將左心室切成2-3mm厚的肌片，浸于硝基四唑藍溶液(NBT) 中染色30min，剪下缺血區心肌組織稱重，計算心肌梗塞范圍，即心梗范圍=缺 血區重/左心室重x100。/。，結果見表3。
表3對狗心室梗塞范圍的影響
組別全心重 (g)左室重 〔g)缺血區重(g)心梗范ffl (%)
生理鹽水組68.17±5.8241.91±5.6914.03±1.8233.48±1.69
復方丹參滴丸組66.51±4.3440.99^5.067.65±1.1318.67±1.24**
小檗堿組66.92±5.2240.84±4.817.60±1.2418.61±1.32**
注與生理鹽水組比較，**P 〈0.01。
臨床實驗例
臨床冠心病志愿者30例，其中男性19例，女性11例，平均年齡53.7歲，給 予小檗堿10天，有效率達到93.34%。
權利要求
1、小檗堿在制備治療心血管疾病藥物中的應用。
2、 根據權利要求l所述的應用，其中所述的心血管疾病為冠心病。
全文摘要
本發明公開了一種藥物的新用途，其特征在于小檗堿在制備治療心血管疾病藥物中的應用，特別是冠心病藥物中的應用；藥理學和臨床實驗研究表明，本發明小檗堿對心血管疾病具有很好的治療作用。
文檔編號A61K31/4353GK101590044SQ200810113680
公開日2009年12月2日 申請日期2008年5月29日 優先權日2008年5月29日
發明者偉 李, 王愛民 申請人:北京卓越同創藥物研究院