專利名稱：曲克蘆丁-香豆素緩釋滴丸及其制備方法
技術領域：
本發明屬緩釋制藥技術領域，更具體地說是涉及一種用于外傷、關節炎的解熱、消腫的 治療藥物曲克蘆丁-香豆素緩釋滴丸及其制法，
背景技術：
據有關資料顯示，在中老年人里，大約有五分之一的人正體驗著關節炎的疼痛和不舒服， 而癥狀嚴重者不得不尋求醫生的幫助。但至今還沒有確知的治愈辦法，藥物、運動、理療、 針炙和按摩，只能夠減輕一些疼痛。
關節炎實際上是近百種會造成結締組織發炎或關節軟骨退化的疾病通稱。軟骨是沿著關 節排列的物質，它能防止骨頭末端互相磨擦在一起，并且讓關節在液狀的狀態下移動。當軟 骨被磨掉，骨頭就暴露了；因而導致關節疼痛、僵硬和腫脹。雖然多數形態的關節炎與年齡 老化有關，但實際上，這種疾病也會侵擾非常年輕的人。
兩種最常見的關節炎是骨關節炎和風濕性關節炎。骨關節炎又稱為退化性關節炎或者更 普遍稱為磨損性關節炎。骨關節炎會影響所有的或部分的關節；癥狀包括晨間的僵硬，還有 關節的疼痛和腫脹。至于風濕性關節炎則是包裹關節的關節囊內滑膜發炎了。滑膜會增長， 因此破壞關節軟骨、骨頭和鄰近的結構。這種發炎作用的蔓延也會牽連其它的組織。
關節炎是一種不易治愈的一種疾病，患有關節炎病的患者，大多病齡比較長，年齡比較 大，得長期的每日多次服用藥物，所以對關節炎病患者來說，急需一種療效好，奏效時間長， 服藥次數少的一種藥物。
在治療關節炎的過程中，消腫也是一項必不可少的治療措施，因此用來消腫的藥物自然 也就成為一種常用藥了。還有更常見的外傷所造成的發炎，更需要盡快消除腫脹。
用于消腫的治療藥物種類繁多，與本發明所涉及的口服制劑最為接近的是一種被稱作"曲 克戸丁香豆素片"的口服片劑。國家藥品標準第十一冊11-112頁所刊登的"曲克蘆丁香豆素 片說明書"中作了如下介紹
通用名曲克蘆丁香豆素片
曾用名腫消凈片、克炎腫片
英文名Compound Troxerutin Tablets適應癥用于外傷、關節炎的解熱、消腫。
藥物成分本品為復方制劑，每片含曲克蘆丁90mg，香豆素15mg。
藥理毒理本品中曲克蘆丁能抑制血小板的聚集，有防止血栓形成的作用。同時能對抗
5-羥色胺、緩激肽引起的血管損傷，增加毛細血管抵抗力，降低毛細血管通透性，可防止血
管通透性升高引起的水腫，香豆素具有抗凝血及抗血小板聚集的作用。
然而，由于制備技術等原因，大多數藥物的口服制劑服用后均存在著溶散時限長、溶出
度低、吸收較差、血藥濃度不平穩，服藥次數多，具有肝腸首過效應和生物利用度較低等問
題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療效果。
另外，常規的片劑、膠囊等劑型，在制備過程中會產生較大的粉塵污染， 一定程度上會
對工作人員的身體造成危害，同時也會給環境造成一定污染。
再者，滴丸的生產工藝簡單，生產成本較低，據測算通常在片劑的50%以下，從而使得 患者的用藥成本大大降低，有利于提高廣大患者的就醫能力，也有利于提高社會的總體健康 水平。
本發明的目的，在于補充現有用于外傷、關節炎的解熱、消腫的治療藥物制劑之不足， 提供一種生物利用度高，釋藥可控，奏效時間長，服藥次數少，毒副作用更小，且在生產中 不會造成污染，生產成本也較低的曲克蘆丁-香豆素緩釋滴丸。
本發明所述及的曲克蘆丁-香豆素緩釋滴丸是以曲克蘆丁和香豆素為藥物活性成分，與作 為基質的親水性骨架材料和疏水性骨架材料相混合，制備而成的緩釋滴丸制劑。采用以下技
術方案進行制備，即可得到本發明所涉及的曲克蘆丁-香豆素緩釋滴丸
l.曲克產丁 英文名troxerutin' Venoruton; l.l藥物別名維腦路通，羥乙基蘆丁，維生素P4;
1.2化學成分由7羥乙基蘆丁、 4，,7 二羥乙基蘆丁(Di her)，3'，4'，7三羥乙基蘆丁(Tri HER) 和3，,4，,5，7四羥乙基蘆丁(TetraHER)等組成的混合物，其中的主要成分為3'， 4'， 7-三羥乙基
發明內容
OCH:CHiOH1.5化學結構式
2.香豆素別名——香豆內脂；
2.1化學名稱氧雜奈鄰酮；
2.2分子式C9H602;
2.3分子量146.15;
2.4化學結構式
3. 基質親水性骨架材料和疏水性骨架材料組成
3.1親水性骨架材料聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、
微晶纖維素上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；
3.2疏水性骨架材料硬脂酸、巴西棕桐酸、單硬脂酸甘油酯和十八烷醇上述可藥用載體 中的一種或兩種以上的混合物；
4. 組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的曲克蘆丁-香豆素緩釋滴丸由10-40% 曲克蘆丁、 2-7%香豆素和53-88%的基質，基質包括40-80%親水性骨架材料和8-30%疏水性 骨架材料。
4.制備方法先稱取所述的親水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加熱容器內加熱并 攪拌使之溶融，加入相應比例的曲克蘆丁和香豆素，充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混 融的藥液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。 上述制備方法中，所述加熱熔融時的溫度為50°C 80°C。 上述制備方法中，所述冷凝液是大于100#的二甲基硅油或液體石蠟。 上述制備方法中，所述冷凝液上部的溫度為30'C 5(TC,底部的溫度為-2'C 10'C。
[有益效果
曲克蘆丁香豆素片是一種用于外傷、關節炎的解熱、消腫的治療藥物，其中的維腦路通 能抑制血小板的聚集，有防止血栓形成的作用，同時能對抗5-羥色胺、緩激肽引起的血管損 傷，增加毛細血管抵抗力，降低毛細血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水腫，香豆 素具有抗凝血及抗血小板聚集的作用。
由于制備技術等原因，大多數藥物的口服制劑服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、 吸收較差、血藥濃度不平穩，服藥次數多，具有肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從 而影響藥效的發揮，也直接影響著治療效果。
另外，常規的片劑、膠囊等劑型，在制備過程中會產生較大的粉塵污染， 一定程度上會 對工作人員的身體造成危害，同時也會給環境造成一定污染。
再者，滴丸的生產工藝簡單，生產成本較低，據測算通常在片劑的50%以下，從而使得患者的用藥成本大大降低，有利于提高廣大患者的就醫能力，也有利于提高社會的總體健康 水平。
本發明所涉及的曲克蘆丁-香豆素緩釋滴丸與其相應的片劑相比，具有以下有益效果
1. 本發明所涉及的曲克蘆丁-香豆素緩釋滴丸，利用親水性骨架材料和疏水性骨架材料作 為基質，與曲克盧丁和香豆素一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散于 基質中，藥物的總表面積增大，因基質有親水性骨架材料，對藥物具有潤濕作用，能使藥物 迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發揮高效、 速效等作用，又因基質有疏水性骨架材料，使藥物具有緩釋釋藥作用，患者服藥次數少，達 到長效功能。
與傳統口服制劑的給藥方式相比，存在著本質區別。用固體分散技術制備的滴丸，可采 用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細胞吸收，直接 進入循環系統。由于不經胃腸道和肝臟而直接進入循環系統，有效地避免了首過效應，也避 免了胃腸道刺激癥狀，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。
2. 制備滴丸的生產工藝、設備簡單，操作方便，自動化程度高，勞動強度低，生產效率 高。同時生產車間無粉塵，也有利于勞動保護和環保。
3. 制備滴丸的生產工藝流程簡單，設備投資小，與同品種片劑相比，其綜合生產成本只
有50%左右，因此可以大大降低患者服用的成本，易于推廣應用。
5.本發明所涉及的曲克蘆丁-香豆素緩釋滴丸由固體藥物活性成分與基質加熱、熔融成液 態后，滴入不相混溶的冷凝液中制成，因此，藥物穩定性高，不易水解、氧化，且操作是在 液態下進行，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質量，增加了穩定性。
具體實施例方式
現以幾組優選的實施例的試驗及其結果，就本發明所述曲克蘆丁-香豆素緩釋滴丸的制備 方法作進一步說明.
第一組
以總重量100g計，稱取基質PEG1500 13%， PEG4000 50%，硬脂酸12%，十八烷醇8 %，原料曲克蘆丁10%、香豆素2%;將基質置于加熱容器內加熱并攪拌使之溶融，加入相 應比例的曲克蘆丁、香豆素，充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲 基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為55'C，冷凝液上部的溫度為35'C，底部的溫
度為-rc;成形后取出。
所得產品，2小時累積釋放百分率為43 58%， 6小時累積釋放百分率為61 77%， 10 小時累積釋放百分率為76 93%，圓整度較好，硬度較好。第二組
以總重量100g計，稱取基質PEG1500 10%， PEG400035%， PEG6000 13%，硬脂酸15 %，十八垸醇7%，原料曲克蘆丁 15%、香豆素5%;將基質置于加熱容器內加熱并攪拌使 之溶融，加入相應比例的曲克蘆丁、香豆素，充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥 液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為80°C，冷凝液上部的溫度為 45°C，底部的溫度為5'C;成形后取出。
所得產品，2小時累積釋放百分率為51% 59%， 6小時累積釋放百分率為60 79%， IO小時累積釋放百分率為86 97%，圓整度較好，硬度較好。
第三組
以總重量100g計，稱取基質PEG4000 25%， PEG6000 10%,聚乙烯吡咯烷酮5%，單 硬脂酸甘油酯10%，巴西棕桐酸3%，原料曲克蘆丁40%、香豆素7%;將基質置于加熱容 器內加熱并攪拌使之溶融，加入相應比例的曲克蘆丁、香豆素，充分攪拌，在保溫條件下， 將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為75'C,冷 凝液上部的溫度為4(TC,底部的溫度為8'C;成形后取出。
所得產品，2小時累積釋放百分率為53% 62%， 6小時累積釋放百分率為60 85%， IO小時累積釋放百分率為82 97%，圓整度較好，硬度較好。
第四組
以總重量100g計，稱取基質PEG1500 20%， PEG4000 13%,微晶纖維素7%，單硬脂 酸甘油酯14%，硬脂酸10%，原料曲克蘆丁30%、香豆素6%;將基質置于加熱容器內加 熱并攪拌使之溶融，加入相應比例的曲克蘆丁、香豆素，充分攪拌，在保溫條件下，將熔融 或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為60'C，冷凝液上 部的溫度為30'C，底部的溫度為-2'C;成形后取出。
所得產品，2h累積釋放百分率為45% 64%， 6h累積釋放百分率為64 81%， 10h累 積釋放百分率為76 93%，圓整度較好，硬度較好。
第五組
以總重量100g計，稱取基質PEG400040X， PEG6000 28%，硬脂酸5%，單硬脂酸甘油 酯3%，原料曲克蘆丁20%、香豆素4%;將基質置于加熱容器內加熱并攪拌使之溶融，加 入相應比例的曲克蘆丁、香豆素，充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有 二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為55'C，冷凝液上部的溫度為35'C，底部 的溫度為6"C;成形后取出。
所得產品，2h累積釋放百分率為59% 68%， 6h累積釋放百分率為79 85%， 10h累 積釋放百分率為83 99%，圓整度較好，硬度較好。
權利要求
1. 本發明屬于緩釋制藥技術領域，具體涉及一種在治療外傷、關節炎等疾病中用于消腫的曲克蘆丁-香豆素緩釋滴丸，以曲克蘆丁和香豆素為藥物活性成分，與作為基質的親水性骨架材料和疏水性骨架材料的可藥用載體，按一定組分構成一起制備而成，其中1.1所述親水性骨架材料是由聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.2所述疏水性骨架材料是由硬脂酸、巴西棕桐酸、單硬脂酸甘油酯和十八烷醇上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.3所述組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的曲克蘆丁-香豆素緩釋滴丸由10-40％曲克蘆丁、2-7％香豆素和53-88％的基質，基質包括40-80％親水性骨架材料和8-30％疏水性骨架材料。
2. 根據權利要求1所述曲克蘆丁-香豆素緩釋滴丸，其特征在于由下述方法制備而成 按權利要求1.3所述組分構成，先稱取所述的親水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加熱容器內加熱并攪拌使之溶融，加入相應比例的曲克蘆丁和香豆素，充分攪拌，在保溫條 件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。
3. 根據權利要求2所述制備方法，其特征在于所述加熱熔融時的溫度為5(TC 80'C。
4. 根據權利要求2所述制備方法，其特征在于所述冷凝液是大于100#的二甲基硅油或液 體石蠟。
5. 根據權利要求2所述制備方法，其特征在于所述冷凝液上部的溫度為3CTC 5(TC，底 部的溫度為-2'C 10'C。
全文摘要
本發明公開了一種用于外傷、關節炎的解熱、消腫的治療藥物組合物口服制劑，特別是以曲克蘆丁、香豆素為藥物活性成分制成的緩釋滴丸制劑。本發明的目的在于補充現有用于外傷、關節炎的解熱、消腫的治療藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，釋藥可控，奏效時間長，服藥次數少，毒副作用更小，且在生產中不會造成污染，生產成本低的曲克蘆丁-香豆素緩釋滴丸。
文檔編號A61K31/7042GK101288657SQ20081011186
公開日2008年10月22日 申請日期2008年5月16日 優先權日2008年5月16日
發明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司