專利名稱：：一種格列齊特控釋片的制作方法
技術領域：
：本發明涉及藥物制劑技術。更具體地，本發明涉及一種格列齊特控釋片組合物、一種格列齊特控釋片以及它們的制備方法。格列齊特(Gliclazide)，化學名稱是1-(3-氮雜雙環[3,3，0]辛基)-3-對曱苯磺酰脲，結構式如下格列齊特是常用的口服降糖藥之一，屬于第二代磺酰脲類降糖藥物，已收載于英國藥典(2000年版)中，中國藥典(2005年版)也收載了該品種，并被列為國家基本藥物。它通過改善胰島素分泌不足和機體對于胰島素的利用，降低健康志愿者和非胰島素依賴型糖尿病患者(NIDDM)的血糖水平。服用格列齊特后通過影響胰島素第一和第二階段的分泌，促使胰島P細胞刺激性和非刺激性分泌胰島素的增加，其機制在于格列齊特可與胰島P細胞膜上的磺酰脲受體特異性結合，從而使K+通道關閉，造成細胞膜去極化，引起膜電位的改變，造成Ca"通道開啟，細胞內Ca"濃度升高，促進胰島素的分泌。另外，胰島素也增加胰島P細胞對于葡萄糖的敏感性。格列齊特經動物實驗和臨床使用證明能降低血小板的聚集和粘附力，有助于糖尿病微血管病變的防治。格列齊特普通片最常見的處方量是80mg/片，每天2片分兩次服用。有時根據患者的具體情況每天服用1-4片，一次或分幾次服用。發明背景緩控釋制劑同普通制劑相比有很多優越性，例如，緩控釋制劑能較長時間維持治療所需的血藥濃度，同時降低血藥濃度的峰谷變化，降低毒副作用的發生率和嚴重程度。緩控釋制劑還可以通過減少服用次數，提高病人的依從性。糖尿病患者通常都需長期服藥來控制血糖水平，這種情況下，緩控釋制劑的優越性更加明顯。因此格列齊特控釋片對糖尿病的臨床治療具有重要意義，在糖尿病患者中具有廣泛需求。格列齊特為白色結晶或結晶性粉末，無臭，無味。本品在氯仿中溶解，在曱醇中略溶，在乙醇中微溶，在水中難溶。由于格列齊特在水中難溶，難于制備成緩控釋制劑。CN1342068A公開了一種口服格列齊特緩釋骨架片，采用親水性骨架，包括至少一種纖維素聚合化合物和葡萄糖漿。本發明提供了不同于現有技術的一種格列齊特控釋片組合物、一種格列齊特控釋片，以及它們的制備方法。發明概述本發明的目的之一是提供一種格列齊特控釋片組合物，它含有有效量的格列齊特和聚氧乙烯，并選擇性地含有或不含有一種或多種藥學上可接受的輔料。本發明的另一目的是提供了一種格列齊特控釋片，包括片心和包裹在片心上的包衣膜，并在片劑一側有釋藥孔，其中片心含有有效量的格列齊特和聚氧乙烯，并選擇性地含有或不含有一種或多種藥學上可接受的輔料，包衣膜是半滲透膜。本發明的再一目的是提供了格列齊特控釋片的制備方法。發明詳述本發明的格列齊控釋片是滲透泵型控釋片。滲透泵控釋制劑作為控釋制劑的典型代表，具有零級釋藥特征明顯，釋藥行為不受介質環境pH值、胃腸蠕動和食物等因素的影響，以及體內外釋藥相關性好等特點。滲透泵片主要有單室和雙室兩大類。其中，雙室滲透泵4片制備工藝較為復雜，目前暫無產品上市;單室滲透片又可分為單層和雙層滲透泵片，國內外均已有產品上市。滲透泵片是利用了滲透壓原理。通過半透膜進入片心內的水分，使片心中的藥物和滲透壓活性物質(雙層片中是助推層物質)溶解和溶脹，產生具很高滲透壓的藥物飽和溶液。而因為包衣膜為相對剛性結構，隨著水分的繼續進入，在片心中產生一個較高的靜水壓，壓迫藥物的飽和溶液從釋藥小孔中以恒定速率持續釋出。其釋出量與進入膜內的水量相當，直到藥物溶盡，溶液不再飽和時，釋藥速率才逐漸減小。最適宜制成滲透泵片的是具有中等溶解度(50~300g/L水)的藥物。在水分進入片心后，可以迅速形成具有一定濃度的藥物々包和溶液，/人而〗呆i正一定的釋藥速率，產生治療效果。而難溶性藥物雖然可以形成飽和溶液.但其藥物飽和濃度值較小，釋放速率也就很小，達不到有效血藥濃度，而且藥物很難釋放完全，當藥片被人體排出時，片心中仍有大量藥物存在。因此，對難溶性藥物要提高其溶解性促進釋藥，才能制備出良好的滲透泵制劑。難溶性藥物藥物飽和濃度極低，難以達到有效治療濃度，要使其釋放完全需大量的滲透壓活性物質，理論上甚至超過正常片重范圍。所以對于難溶性藥物，適宜的是單室雙層滲透泵片(推挽式滲透泵片)。即一層為藥物層，由藥物加一些助溶、助懸劑組成;另一層為助推層，主要由吸水后能溶脹的高分子組成。服藥后，水分通過半透膜進入片心，在藥物層使藥物溶解和混懸，在助推層使高分子溶脹，產生一個推動力，將藥物的混懸液以一定速率由釋藥小孔推出，從而達到恒速釋藥的目的。其優點是零級特征明顯、釋藥完全，很好地解決了難溶性藥物的釋放問題，但其缺點是工藝的技術水平要求較高，包括雙層片的壓制、打孔時上下層的辨認等，這在一定程度上限制了它的應用。本發明研究人員在大量試驗的基礎上，驚奇地發現采用聚氧乙烯作為滲透壓活性物質能制備成格列齊特單室單層滲透泵控釋片，解決了格列齊特作為難溶性藥難于制備單層滲透泵片的難題，通過相對簡單的工藝實現了通常需要雙層滲透泵片才能達到的控釋效果。本發明提供了一種格列齊特控釋片組合物，它含有有效量的格列齊特和作為滲透壓活性物質的聚氧乙烯，并選擇性地含有或不含有一種或多種藥學上可接受的輔料。聚氧乙烯(Polyethyleneoxide)是-(OCH2CH2)-n的非離子均聚物，其中n代表氧乙基的平均數目，通常在2,000到約100,000之間。它是水溶性樹脂，分子量一般在約IOO，OOO到約7,000,000之間，根據分子量的不同在水溶液中具有不同的黏度。商業化的聚氧乙烯常根據平均分子量的不同被劃分為不同型號。例如，Dow化學公司的POLYOX系列產品中，WSRN-10NF的分子量為約100,000，WSRN-80NF的分子量為約200,000，WSRN-750NF的分子量為約300,000,WSR-205NF的分子量為約600,000，WSR-1105NF的分子量為約900,000，WSRN-12KNF的分子量為約1,000,000，WSRN-60KNF的分子量為約2，000，000,WSR-301NF的分子量為約4,000,000，WSRCoagulantNF的分子量為約5,000,000，WSR-303NF的分子量為約7，000，000。本發明中聚氧乙烯選自分子量100,000-7,000,000中的一種或多種，優選分子量100,000~300,000和分子量4，000,000~7,000，000中的一種或多種，更優選分子量分別為20,000和7,000，000的兩種聚氧乙烯。本發明中聚氧乙烯的用量根據所采用聚氧乙蹄的分子量和預期達到的控釋效果來決定，用量范圍一般占片劑重量的10%~45%,優選占片劑重量的20%~35%。本發明的部分實施方案同時使用了分子量20,000和7,000,000的兩種聚氧乙烯。分子量20,000聚氧乙烯占片劑重量的20%~25%，分子量7,000,000聚氧乙烯占片劑重量的3%~8.5%。本發明中的聚氧乙烯還可以是與其他滲透壓活性的高分子材料合用的形式。其他滲透壓活性的高分子材料包括羥丙曱纖維素、阿拉伯膠、聚維酮、海藻酸鈉等。一種或多種藥學可接受的輔料選自任何可用于控釋片的藥用輔料，包括但不限于填充劑、促滲劑、增溶劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑等。其中填充劑和促滲劑選自乳糖、甘露醇、氯化鈉等，優選乳糖。其中增溶劑選自十二烷基硫酸鈉、吐溫80、碳酸氫鈉、飽和脂肪酸一月桂酸等，優選十二烷基硫酸鈉。其中粘合劑選自聚維酮K30、預膠化淀粉、淀粉漿、低分子量羥丙甲纖維素等，優選聚維酮K30。其中潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂醇等，優選硬脂酸鎂。其中助流劑選自氣態二氧化硅、滑石粉等，優選氣態二氧化硅。本發明的格列齊特控釋片組合物可用于治療糖尿病，制備成格列齊特控釋片后，具有釋藥速度穩定，釋藥速度不受胃腸道環境影響,患者依從性高的特點。本發明提供了一種格列齊特控釋片，包括片心和包裹在片心上的包衣膜，并在片劑一側有釋藥孔。片心含有有效量的格列齊特和聚氧乙烯，并選擇性地含有或不含有一種或多種藥學上可接受的輔料。包衣膜是半透膜。片心中聚氧乙烯選自分子量100,000~7，000，000中的一種或多種，優選分子量100,000~300,000和分子量4,000,000-7,000，000中的一種或多種，更優選分子量分別為20,000和7，000,000的兩種聚氧乙烯。聚氧乙烯的用量根據所采用聚氧乙烯的分子量和預期達到的控釋效果來決定，用量范圍一般占片劑重量的10%~45%，優選占片劑重量的20%~35%。本發明的部分實施方案中同時使用了分子量20,000和7,000，000的兩種聚氧乙烯。分子量20,000聚氧乙烯占片劑重量的20%~25%,分子量7，000，000聚氧乙烯占片劑重量的3%~8.5%。片心中的聚氧乙烯還可以是與其他滲透壓活性的高分子材料合用的形式。其他滲透壓活性的高分子材料包括羥丙曱纖維素、阿拉伯膠、聚維酮、海藻酸鈉等。一種或多種藥學可接受的輔料可選自任何可用于控釋片的藥用輔料，包括但不限于填充劑、促滲劑、增溶劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑等。其中填充劑和促滲劑選自乳糖、甘露醇、氯化鈉等，優選乳糖。其中增溶劑選自十二烷基硫酸鈉、吐溫80、碳酸氪鈉、飽和脂肪酸一月桂酸等，優選十二烷基疏酸鈉。其中粘合劑選自聚維酮K30、預膠化淀粉、淀粉漿、低分子量羥丙曱纖維素等，優選聚維酮K30。其中潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂醇等，優選硬脂酸鎂。其中助流劑選自氣態二氧化硅、滑石粉等，優選氣態二氧化硅。優選片心中含有填充劑、促滲劑、粘合劑和增溶劑。本發明格列齊特控釋片中包衣膜是半透膜，主要含有包衣成膜材料。包衣成膜材料多為對水等液體具有半滲透性而對藥物并不具有滲透作用的高分子材料。為增加包衣膜的柔韌性，防止藥物外泄而使片劑本身溶蝕，以及保證片劑內外有較大滲透壓，可加入增塑劑。若包衣膜采用非激光開孔，還需加入致孔劑。本發明中包衣成膜材料選自醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、乙基纖維素等，優選醋酸纖維素。增塑劑選自檸檬酸三乙酯、荒麻油、吐溫80、鄰苯二曱酸酯等，優選檸檬酸三乙酯。致孔劑選自聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000和聚乙二醇1500等，優選聚乙二醇1500。本發明的格列齊特控釋片在包衣膜的表面，有一個釋藥孔。本發明提供了本發明格列齊特控釋片的制備方法。格列齊特與聚氧乙烯、粘合劑、填充劑、促滲透劑等混勻后制粒、干燥，壓成片心后包衣，最后在片劑的一面打孔，制得格列齊特控釋片。打孔可以采用激光或機械的方式進行。早期文獻曾報道用機械鉆孔來制備滲透泵片，這種方法不適用機械化大生產，僅限于實驗室小量試制；目前工業生產中常采用激光打孔的方式，該方法使用激光作為致孔的能量來源，對包衣膜的損傷小，工作效率高；也有文獻報道采用改進了的沖頭，在包衣前的片心上形成凹痕，包衣后直接形成釋藥孔。本發明中"有效量的格列齊特"中的"有效量"是指服用片劑后能在體內形成有效治療血藥濃度的量。本發明的格列齊特控釋片屬于緩控釋片劑。由于有時控釋片和緩釋片難于區分，雖然本發明的格列齊特控釋片釋藥更接近于零級動力學，但也可能被稱為格列齊特緩釋片，此種情況下的格列齊特緩釋片仍屬于本發明范圍之內。由釋放度試驗結果可見，采用本發明制備的格列齊特控釋片，在8小時內能保持良好的恒速釋放藥物的特點。而且釋藥速度能達到臨床治療的目的，可用于糖尿病的治療。實施例3格列齊特控釋片在三種不同釋放介質中的釋放曲線表明本發明格列齊特控釋片的釋放不受pH等因素影響。圖1是實施例3格列齊特控釋片在三種不同釋放介質中的釋放曲線，三種介質分別是pH7.4磷酸緩沖液(PBS)、pH6.8磷酸緩沖液和人工胃腸液。具體實施方式下述實施例進一步介紹和闡述本發明，但不以任何方式限制本發明。實施例中聚氧乙烯303指Dow化學公司的POLYOXWSR-303NF,分子量為約7,000,000;聚氧乙烯N80指Dow化學公司的POLYOXWSRN-80NF的分子量為約200,000。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>片心制備方法1、取格列齊特過120目篩；2、按處方量稱取格列齊特、乳糖、十二烷基硫酸鈉及2/3處方量聚氧乙烯N80，混合均勻，加入適量的5%聚維酮溶液制軟材，過24目篩制粒，5CTC鼓風干燥完全；3、將余量的聚氧乙烯N80和處方量聚氧乙烯303、氣態二氧化硅、硬脂酸鎂混合均勻；4、待顆粒干燥完全后(顆粒水分控制在2%以內)，24目篩整粒，與上述粉末混合均勻，選擇9mm淺凹沖壓片。包衣液處方(1000ml包衣液用量)醋酸纖維素22.5g聚乙二醇15006g檸檬酸三乙酯2.3g丙酮900ml水腦ml配制方法1、稱取6g聚乙二醇1500，加水100ml，浸泡使之溶解完全，得溶液A;2、稱取22.5g醋酸纖維素加900ml丙酮，攪拌至溶解完全，得溶液B;3、將溶液A加入溶液B中，待溶液澄清后，加入2.3g的檸檬酸三乙西旨，攪拌均勻，即得。包衣操:作采用薄膜包衣的常規操作方式進行包衣操作，以片劑包衣增重達到2.0%~2.1%為最優結果，包衣結束后，于40。C下固化24小時，即得。、打孔取包衣后的片劑，采用激光或機械方式在片劑的任意面上打一直徑0.7~1.0mm的小孔，即得格列齊特控釋片成品。實施例2片心處方組份含量mg/片格列齊特30聚氧乙烯30310聚氧乙烯N8070無水乳糖170十二烷基硫酸鈉105%聚維酮乙醇溶液0.03ml氣態二氧化硅1.5硬脂酸鎂4.5根據片心處方量按照實施例1的片心制備方法制備片心，采用與實施例l相同的包衣液，并使用與實施例1相同的包衣和打孔方法制備本實施例格列齊特控釋片成品。實施例3片心處方組份含量mg/片格列齊特30聚氧乙烯30320聚氧乙烯N8060<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>根據片心處方量按照實施例1的片心制備方法制備片心，采用與實施例1相同的包衣液，并使用與實施例1相同的包衣和打孔方法制備本實施例格列齊特控釋片成品實施例4片心處方<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>片心制備方法1、取格列齊特過120目篩；2、按處方量稱取格列齊特、乳糖、氯化鈉、十二烷基硫酸鈉及2/3處方量聚氧乙烯N80,混合均勻，加入適量的5%聚維酮溶液制軟材，過24目篩制粒，50'C鼓風干燥完全；3、將余量的聚氧乙烯N80和處方量聚氧乙烯303，氣態二氧化硅、硬脂酸鎂混合均勻；4、待顆粒干燥完全后(顆粒水分控制在2%以內)，24目篩整粒，與上述粉末混合均勻，選擇9mm淺凹沖壓片。采用與實施例1相同的包衣液，并使用與實施例1相同的包衣和打孔方法制備本實施例格列齊特控釋片成品實施例5片心處方組份含量mg/片格列齊特30聚氧乙烯N8060羥丙曱纖維素(4000cp)20無水乳糖170十二烷基硫酸鈉105%聚維酮乙醇溶液0.03ml氣態二氧化石圭1.5硬脂酸鎂4.5片心制備方法1、取格列齊特過120目篩；2、按處方量稱取格列齊特、乳糖、十二烷基硫酸鈉及2/3處方量聚氧乙烯N80，混合均勻，加入適量的5%聚維酮溶液制軟材，過24目篩制粒，5(TC鼓風干燥完全；3、將余量的聚氧乙烯N80和處方量羥丙曱纖維素K4M、氣態二氧化硅、硬脂酸鎂混合均勻；134、待顆粒干燥完全后(顆粒水分控制在2%以內)，24目篩整粒，與上述粉末混合均勻，選擇9mm淺凹沖壓片。采用與實施例1相同的包衣液，并使用與實施例1相同的包衣和打孔方法制備本實施例格列齊特控釋片成品實施例6片心處方組份含量mg/片格列齊特30聚氧乙烯30320聚氧乙烯N8060甘露醇170十二烷基》克酸鈉105%聚維酮乙醇溶液0.03ml氣態二氧化石圭1.5硬脂酸鎂4.5片心制備方法:1、取格列齊特過120目篩；2、按處方量稱取格列齊特、甘露醇、十二烷基硫酸鈉及2/3處方量聚氧乙烯N80,混合均勻，加入適量的5%聚維酮溶液制軟材，過24目篩制粒，50'C鼓風干燥完全；3、將余量的聚氧乙烯N80和處方量聚氧乙烯303,氣態二氧化硅、硬脂酸4美混合均勻；4、待顆粒干燥完全后(顆粒水分控制在2%以內)，24目篩整粒，與上述粉末混合均勻，選擇9mm淺凹沖壓片。采用與實施例1相同的包衣液，并使用與實施例1相同的包衣和打孔方法制備本實施例格列齊特控釋片成品。釋放度的測定取樣品，照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)(采用溶出度測定法第二法的裝置)，以pH7.4磷酸鹽緩沖液1000ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，在第1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、8小時、IO小時、12小時分別取溶液10ml,濾過，并即時在操作容器中補充pH7.4磷酸緩沖液10ml，取續濾液作為供試液。另精密稱取格列齊特對照品適量，力口pH7.4磷酸緩沖鹽配制成15jug/ml溶液(必要時水浴加熱溶解)，作為對照品溶液。取供試品與對照品溶液，照分光光度法(中國藥典2000版附錄IVA),在226nm的波長處分別測定吸收度值，計算累積釋放量。pH6.8磷酸緩沖液和人工胃腸液中的釋放度按照上述類似方法測定。表1.實施例1-3格列齊特控釋片體外釋放度的測定值(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>權利要求1.一種格列齊特控釋片組合物，含有有效量的格列齊特和聚氧乙烯，并選擇性地含有或不含有一種或多種藥學上可接受的輔料。2.—種格列齊特控釋片，包括片心和包裹在片心上的包衣膜，并在片劑一側有釋藥孔，其中片心含有有效量的格列齊特和聚氧乙烯，并選擇性地含有或不含有一種或多種藥學上可接受的輔料。3.如權利要求2所述的控釋片，其中包衣膜是半透膜，主要含有醋酸纖維素。4.如權利要求2或3所述的控釋片，片心中的聚氧乙烯選自平均分子量在4,000，000-7,000，000和100,000-300,000中的至少一種。5.如權利要求4所述的控釋片6.如權利要求5所述的控釋片7.如權利要求6所述的控釋片劑是十二烷基硫酸鈉。8.如權利要求7所述的控釋片孔劑是聚乙二醇1500。9.如權利要求8所述的控釋片，聚氧乙烯量為片劑重量的3%~8.5%，平均分子量在100,000-300,000的聚氧乙烯量為片劑重量的20%~25%。10.如權利要求9所述的控釋片，聚氧乙烯的平均分子量分別是7,000,000和100,000。,片心含有填充劑和促滲劑、增溶劑。,包衣膜還含有增塑劑和致孔劑。，片心中填充劑和促滲劑是乳糖，增溶，包衣膜中增塑劑是檸檬酸三乙酯，致平均分子量在4，000，000-7,000,000的全文摘要本發明涉及一種格列齊特控釋片組合物，它含有有效量的格列齊特和聚氧乙烯，并選擇性地含有或不含有一種或多種藥學上可接受的輔料。本發明還涉及一種格列齊特控釋片，包括片心和包裹在片心上的包衣膜，并在片劑一側有釋藥孔，其中片心含有有效量的格列齊特和聚氧乙烯，并選擇性地含有或不含有一種或多種藥學上可接受的輔料，包衣膜是半透膜。文檔編號A61K31/403GK101254178SQ200810103429公開日2008年9月3日申請日期2008年4月3日優先權日2008年4月3日發明者巖馮,劉志強,劉忠義,駿盧,濤吳申請人:北京恩澤嘉事制藥有限公司