蘆丁滲透泵制劑及其制備方法

專利名稱：：蘆丁滲透泵制劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種蘆丁滲透泵制劑。
背景技術：
：近年來控釋制劑因其毒副作用小、臨床應用方便、開發周期短、經濟效益顯著等優點日益成為國內外醫藥工業發展的一個重要方向。其中利用滲透泵技術制成的控釋制劑不斷被推向市場。以現在占主導地位的單室口服滲透泵為例，其基本結構是先將藥物與適宜輔料壓制成片芯，外包一層半透性物質膜，后用激光在膜上打一小孔。口服該藥之后胃腸道水分透過半透膜進入片芯使藥物溶解，藥物溶解后產生滲透壓可透過半透膜將水分源源不斷的"拉入"片芯，由于半透膜內容積的限制，藥物的近飽和濃度溶液又不斷的通過激光孔被"推出"片外。這樣"一推一拉"就使藥物以恒定的速率釋放到片外，其作用機理就好像我們日常生活中所見到的"水泵"一樣，因此藥劑學家給它起了一個非常形象聲動的名字——滲透泵。第一代滲透泵制劑是1955年由兩位澳大利亞學者發明的被稱做Rose-Nelson型滲透泵的裝置，用于牲畜胃腸道給藥。它包括藥室、鹽室、水室，以及水室與鹽室間的剛性半透膜、鹽室與藥室間的彈性隔膜、整個裝置外包的剛性膜等6大部分，體積達80cm3。其主要利用水室與鹽室間的滲透壓差，使水從半透膜進入鹽室，從而引起鹽室體積擴張，擠壓右側的彈性隔膜，迫使藥物從藥室的開孔處釋出。作為最早的滲透泵型制劑該類裝置存在一個重大的缺點，即水一旦由半透膜進入鹽室就將引發釋藥過程。這意味著本裝置制成后必須立即使用而無法保存。這使其基本沒有市場應用價值，但其將滲透壓原理應用到藥物制劑技術中的思路為藥劑學開辟了一個嶄新的發展方向。進入20世紀70年代后，專門開發控釋制劑的美國Alza公司對Rose-Nelson型滲透泵進行了改進，推出了從外界環境中吸收水份進入鹽室的Higuchi-Le印er型滲透泵，體積縮小到35cii^左右。隨后又發展了Higuchi-Theeuwes型滲透泵它包含鹽室、藥室、兩室間的彈性隔膜及外包的剛性半透膜，其體積減小至3cm3左右；其最大改進之處在于它將整個裝置的不透性外包膜改為半透膜，從而為滲透泵制劑的進一步簡化奠定了十分重要的基礎。1974年Theeuwes在Higuchi-Theeuwes型滲透泵基礎上提出了初級單室型滲透泵的概念，使滲透泵制劑簡化成為普通包衣片的形式。在該裝置中去除了分離的鹽室，改為利用藥物自身的滲透性及某些助滲劑的作用來為釋藥提供動力。在使用時，水分從半透膜吸入片內，使片內形成很高的滲透壓，從而使片內藥物的飽和水溶液由片表面的小孔釋出。由于所用半透膜(多為醋酸纖維素)無延展性，膜內的容積始終保持恒定，故只要片內固體藥物尚未完全溶解，其飽和溶液將持續不斷地被釋放出來，從而達到恒速釋藥的效果。由于該制劑體積小(〈lcm3)制造工藝相對簡便、穩定性好，從而使滲透泵制劑的工業化生產和臨床實際應用成為了可能。口服滲透泵制劑是利用滲透壓原理制成的能均勻恒速地釋放藥物的制劑，是迄今為止口服控釋制劑中最為理想的一種。其釋藥速率可比通過擴散控釋屏障釋藥(如骨架釋藥系統)高幾個數量級，并且恒釋特征更加明顯，其優點有①可提供大劑量的藥物；②可調節半透膜的性質、厚度、表面積和釋藥孔徑等，以取得所需的釋藥速率或程序；③釋藥速率恒定，且與環境(如PH、攪拌、迸食狀況等)無關，體內外相關性好，個體差異小；④可用于調節血藥水平，尤適于治療指數低，半衰期短的藥物；⑤可按不同速率同時控釋多種藥物；⑥減少服藥次數，提高患者順應性；⑦減輕刺激和不良反應；⑧同一處方和工藝可適合于多種不同的藥物。目前滲透泵制劑主要用于半衰期短或需要頻繁給藥，或治療窗窄的藥物，以及治療心血管疾病、心絞痛、高血壓、哮喘等慢性疾病的藥物。制劑要求主藥的用量不超過0.5g;具有適宜的溶解性，溶解度過大和過小的藥物，半衰期過短(小于lh)或半衰期過長(大于24h)的藥物，均不適宜制成滲透泵控釋制劑。申請號200310121359.6，發明名稱擇時釋放滲透泵控釋片，本發明提供了一種擇時釋放滲透泵控釋片制劑。該制劑由含藥層、推進層、半透膜、釋藥孔構成。其中含藥層由藥物、聚氧乙烯、聚乙二醇、滲透壓活性物質、潤滑劑等組成。推進層由聚氧乙烯、滲透壓活性物質、三氧化二鐵、聚維酮、改性纖維素、潤滑劑等組成。半透膜由成膜材料和致孔劑組成。將含藥層、推進層分別制粒，壓雙層片，在雙層片上包半透膜，在含藥層一側的半透膜上打l-4個釋藥孔，制成本發明的擇時釋放滲透泵控釋片。該制劑的釋放時間一般延遲3-5個小時，隨后以恒速釋放一定劑量的藥物。申請號200410018412.4，發明名稱難溶性藥物的單層芯滲透泵片及其制備方法，本發明公開了一種難溶性藥物的單層芯滲透泵片及其制備方法。滲透泵片具有單層片芯，在單層片芯外設有包衣，在包衣上開有一個或多個釋藥孔。方法為l)將難溶性藥物做微粉化處理至微米級，然后與過80目篩的滲透劑、增稠劑和其他輔料混合均勻；2)以聚乙烯吡咯垸酮乙醇溶液制粒，過20目篩，在烘箱中烘干，以20目篩整粒后，加入硬脂酸鎂，壓制出單層片芯；3)將包衣用高分子材料、增塑劑，以及滲透率調節劑溶解在溶媒中得包衣液，用包衣液在包衣鍋內將單層片芯包衣成包衣片，放入烘箱中，經干燥除去殘留溶媒；4)在所得的包衣片上打一個或多個釋藥孔。本發明制備容易、并免去了打孔前的藥物層辨識過程，從而大大簡化制備工藝，并降低制造成本。申請號200310108570.4，發明名稱燈盞花素滲透泵控釋制劑，一種燈盞花素滲透泵控釋制劑，由燈盞花素藥庫層、推進劑層、半透膜包衣層和保護膜組成，半透膜包衣層包裹在燈盞花素藥庫層、推進劑層外，保護膜包裹在半透膜包衣層外，燈盞花素藥庫層上的半透膜包衣層設有小孔。燈盞花素藥庫層包括治療有效量的燈盞花素和醫藥學上接受的載體。本發明的燈盞花素滲透泵控釋制劑，每日只需要一次給藥，使用方便，療效效果好。申請號200310119171.8，發明名稱尼索地平單層滲透泵控釋片，本發明提供了一種尼索地平單層滲透泵控釋片，它具有藥效作用持久、療效穩定、毒副作用小的特點。按重量百分比該制劑含尼索地平1-20%,起控釋作用的輔料為30-90%，其它輔料余量。起控釋作用的輔料為氯化鈉和/或氯化鉀和/或山崳酸甘油酯類和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖和/或磷酸氫二鈉和聚氧乙烯和/或阿拉伯膠和/或羥丙甲纖維素和/或淀粉。起控釋作用的膜材料為醋酸纖維素和/或乙基纖維素和/或丙烯酸樹脂和/或羥丙基甲基纖維素和/或聚乙二醇類和/或尿素和/或鄰苯二甲酸丁酯和/或鄰苯二甲酸乙酯。與普通片劑相比，本制劑只需一天給藥一次。本發明控釋制劑將在臨床上用于治療高血壓、心絞痛、左心室功能不全及充血性心力衰竭等心血管疾病。根據滲透泵制劑的特點，并非所有的藥物均可以制備成滲透泵制劑，在確定了原料藥后，達到臨床需要的控釋的目的，輔料的選擇及用量配比非常關鍵，并非是任意的常用滲透泵輔料配伍，就能達到控釋目的。蘆丁是黃酮類化合物的一個典型代表，廣泛存在于自然界，幾乎所有的蕓香科和石楠科植物中均含有蘆丁。其性狀為黃色結晶粉末或無晶形粉末，有苦味，熔點177178t:，略溶于水，能溶于熱水及乙醇。蘆丁提取、分離、純化工藝成熟，已有市售原料，且價廉易得。蘆丁在心腦血管疾病的治療上起到舉足輕重的作用，主要用于治療毛細血管的脆性和滲透性出血，降低人體血脂和膽固醇，是治療高血壓、心血管疾病、糖尿病等多種慢性疾病的良藥。目前，蘆丁的普通制劑主要為片劑，半衰期較短，存在給藥頻繁，臨床應用諸多不便的問題；將蘆丁制成控釋制劑，可降低給藥頻率，提高患者用藥的順應性，特別適用于長期用藥的慢性疾病患者。此外，戸丁目前的緩釋類制劑僅見HPMC骨架緩釋片劑的研究報道，其控釋制劑未見研究報道，也無相關方面的專利文獻報道。
發明內容本發明的技術方案是提供了一種蘆丁滲透泵制劑。本發明的另一技術方案是提供了該滲透泵制劑的制備方法。本發明提供了一種蘆丁滲透泵制劑，它是由蘆丁滲透泵片芯，加入外層包衣制備而成，其中滲透泵片芯的重量配比為蘆丁原料35份、滲透活性物質140-175份、阻滯劑10.5-21份、助懸劑24.5-38.5份、潤滑劑7-14份。其中，所述的的蘆丁原料中蘆丁Rutin的重量百分含量為85%-88%。其中，所述的滲透活性物質為氯化鈉、蔗糖、甘露醇；所述的阻滯劑為羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯垸酮、海藻酸鈉；所述的助懸劑為聚氧乙烯PEO、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、卡波沫羧酸聚合物；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉。其中，所述的滲透活性物質為氯化鈉；所述的阻滯劑為HPMCK,5、HPMCK100;所述的助懸劑為PEO分子量為20萬、50萬、150萬；所述的潤滑劑為滑石粉。進一步優選地，所述的蘆丁滲透泵片芯是由下述配比的原料、輔料制備而成蘆丁原料35份、氯化鈉150份、HPMCK1515份、PEO50000030份、滑石粉714份。所述的制劑為片劑。其中，所述的片劑包括蘆丁滲透泵片芯和包衣，其中所述的包衣以醋酸纖維素為衣膜材料、增塑劑為PEG、包衣溶劑為丙酮、乙醇。其中，所述的包衣原料配比為醋酸纖維素30份、PEG15004.5份、丙酮950份、乙醇50份。其中，所述的包衣增重率10%;釋藥個數2個；釋藥孔徑0.4-1.0mm。本發明還提供了該蘆丁滲透泵制劑的制備方法，其特征在于所述的片劑的制備方法包括片芯的制備和包衣；其中片芯的制備方法為將原、輔料過IOO目篩，稱取處方量蘆丁及其他輔料并混合均勻，以95%乙醇溶液為粘合劑，制軟材，20目篩制粒,40。C干燥5h，20目篩整粒，加入滑石粉作潤滑劑，用單沖壓片機壓制片芯。包衣的制備方法為采用滾轉包衣法對片芯進行包衣，每批包衣片的重量在25g-30g，包衣鍋內的溫度為35°C-40°C，包衣液濃度為3%(W/V)，包衣液流速為lml/min，霧化壓力為O.5kg/cm2，包衣鍋轉速為25r30r/min，包衣鍋傾斜角為45。，衣膜增重至10%12%。本發明藥物制備工藝簡單，采用常規片劑制備方法制備，主要表現于將單室單層滲透泵片技術用于難溶性藥物滲透泵片的制備；片芯壓制采用常規方法，無需確定打孔面；藥物釋放較完全，達到85%以上。可降低給藥頻率，提高患者用藥的順應性，特別適用于長期用藥的慢性疾病患者。具體實施方式實施例1蘆丁滲透泵片體外釋放度測定方法照《中國藥典》2005年版二部XD附錄第二法槳法進行測定，即以900ml0.1mol丄"鹽酸為溶出介質，溫度37士0.5。C，轉速100r/min。取待測盧丁滲透泵片，分別投入容器中，以樣品接觸介質時開始計時，于第l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12小時處取樣10ml，用0.8um微孔濾膜濾過，取續濾液，按紫外分光光度法于254nm波長處測定吸收度。實施例2蘆丁原料溶解度的測定采用過飽和法測定蘆丁在幾種溶劑中的溶解度。取水、0.1mol七"鹽酸、pH6.8的磷酸鹽緩沖液(PBS)、蔗糖飽和溶液、0.1mol丄"鹽酸溶液(分別含l、2mgL"SDS)、0.1mol.L—1HC1(含2mg.L"SDS)的蔗糖飽和溶液、0.1mol，L—1鹽酸溶液的蔗糖飽和溶液適量，分別加入過量的盧丁原料，37°C下攪拌12h，整個過程保持藥物結晶存在。37'C下過濾，取續濾液適量，稀釋后，以所選溶劑為空白，于波長254nm處測定吸收度。制備各種溶劑的標準曲線方程,將吸收度值代入標準曲線方程，計算藥物在各種溶液中的溶解度。表1蘆丁在不同介質中的溶解度<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>蔗糖飽和溶液(Sucrose)231.020.1mol/L鹽酸溶液(0.1mol/LHCl)117.12pH6.8磷酸鹽緩沖液112.97(1mg/LSDS)0.1mol/LHC170.77(2mg/LSDS)0.1mol/LHC173.45Sucrose(蔗糖)+0.1mol/LHCI(2mg/LSDS)139.34O.lmol/LHC1+Sucrose201.44結果表明，蘆丁在水中的溶解度低，屬于難溶性藥物；同時結果為釋放度實驗溶出介質的選擇提供依據，即蔗糖飽和溶液、O.lmol.L"鹽酸溶液、pH6,8磷酸鹽緩沖液、Sucrose+0.1molL"HCI(2mg.U1SDS)、0.1molL"HC1+Sucrose均符合漏槽條件，可選作溶出介質，但含蔗糖的溶液體系粘性大，不利于后續過濾操作，磷酸鹽緩沖液配制較復雜，故選擇O.lmol'L-1鹽酸溶液為釋放度試驗的溶出介質。實施例3蘆丁穩定性測定取蘆丁原料樣品2份，每份約10mg，精密稱定(0.01241g，0.01262g)，置于盛有溶出介質900ml0.1molL"鹽酸溶液的溶出杯中，37"C下攪拌12小時，每隔l小時取一次樣，在254nm下測定，考察穩定性，結果見表2。表2蘆丁提取物的0.1molL'1鹽酸溶液穩定性試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>結果表明，蘆丁提取物在0.1moPL"鹽酸溶液中12小時內穩定性良好。實施例4蘆丁原料的含量測定取蘆丁原料約34mg，精密稱定，置100mL量瓶中，加60%乙醇溶解并稀釋至刻度。精密量取5ml置100mL量瓶中，用O.lmolL—1鹽酸稀釋至刻度，搖勻，在254nm處測定，并計算求出所購蘆丁原料中蘆丁含量，結果見下表3。表3蘆丁原料中蘆丁含量測定結果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>結果測得所購蘆丁原料蘆丁含量為86.74%。上述試驗確定了蘆丁的基本性質，選擇的滲透泵必須在蘆丁的性質下，發揮控釋的作用。以下通過試驗篩選適合蘆丁的滲透泵制劑用輔料。實施例5本發明蘆丁單室單層滲透泵片劑片芯處方的選擇試驗1.滲透活性物質種類和用量的篩選選擇氯化鈉、蔗糖、甘露醇三種常用滲透活性物質為研究對象，通過比較三者在成型過程中制粒、壓片的難易和片子的外觀，從中選擇最佳滲透活性物質。制粒情況壓片情況素片外觀氯化鈉易娜立，總購，驗斷易缺蔗糖不易制粒，顆粒較硬，流動性差不易壓片，易產生粘沖1外觀不識，時有麻點甘露醇不易制粒，流動性差不易壓片，易產生粘沖5im外W纖賄麻點結果表明，氯化鈉作為滲透活性物質，易于制粒、粒度均勻、流動性好、可壓性好，所得素片外觀完整光潔，因此選擇氯化鈉作為單室單層蘆丁滲透泵片的滲透活性物質。2.滲透活性物質氯化鈉用量的篩選考察氯化鈉4種不同用量為60mg、90mg、120mg、150mg對蘆丁滲透泵片體外釋藥的影響，用淀粉調節氯化鈉用量間的差異，其他輔料相同，制備滲透泵片，測定釋放度，結果見表4，繪制釋放度曲線。_表4滲透壓活性物質氯化鈉用量對釋放的影響_<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>結果表明，氯化鈉用量對蘆丁滲透泵片藥物的釋放有明顯影響，氯化鈉用量與主藥比值小于3:1時釋藥比較緩慢，且12小時的累計釋藥百分率低于80%，氯化鈉用量與主藥比值大于4:1時釋藥較快，存在突釋現象，且12小時的累計釋藥百分率在80%以上。3.阻滯劑種類的篩選選擇羥丙甲纖維素K！5(HPMCK15)、羥丙甲纖維素Ku)o(HPMCKn)o)、黃原膠、海藻酸鈉四種親水凝膠材料為研究對象，考察阻滯劑種類對蘆丁滲透泵片體外釋藥的影響。四者用量均為15mg，其他輔料相同，制備滲透泵片，測定釋放度，結果見表5，繪制釋放度曲線。_表5阻滯劑種類對釋放的影響_<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>結果表明，四種阻滯劑中，黃原膠過度阻滯藥物的釋放，使藥物釋放存在明顯的時滯現象；海藻酸鈉阻滯作用弱，所制滲透泵片體外釋藥過快；HPMCK,5和HPMCK1Q。能有效阻滯藥物的釋放，體外釋藥線性關系較好，而HPMCK,5比HPMCKn)。具有更好的釋藥速率，且無時滯現象，故選擇HPMCK,5作為蘆丁滲透泵片的阻滯劑。4.阻滯劑HPMCK,5用量的篩選考察HPMCK15三種不同用量為10mg、20mg、30mg對蘆丁滲透泵片體外釋藥的影響，用淀粉調節HPMCK。用量間的差異，其他輔料相同，制備滲透泵片,測定釋放度，結果見表6，繪制釋放度曲線。_表6阻滯劑HPMCK,s用量對釋放的影響_<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>~"結果表明，阻滯劑用量對蘆丁滲透泵片體外釋藥行為有明顯影響，用量越大，阻滯作用越強，釋藥越慢。5.助懸物質種類的篩選選擇聚氧乙烯(PEO)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、阿拉伯膠三種高分子材料材料為研究對象，考察助懸物質種類對蘆丁滲透泵片體外釋藥的影響。三者用量均為30mg，其他輔料相同，制備滲透泵片，測定釋放度，結果見表7，繪制釋放度曲線。表7助懸物質種類對釋放的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結果表明，阿拉伯膠組滲透泵片體外釋藥初期速率較快，中后期釋藥速率明顯降低，零級釋藥特征不明顯，且12小時累積釋藥率僅52.12%，助懸效果不理想;PVP組和PEO組滲透泵片12小時內體外零級釋藥特征均較明顯(相關系數r分別為0.9856和0.9709)，但PEO組12小時的累積釋藥率明顯高于PVP組，故選擇PEO作為戸丁滲透泵片的助懸劑。6.PEO規格的篩選考察PEO分子量分別為20萬、50萬、150萬時對蘆丁滲透泵片體外釋藥的影響，三者用量均為30mg，其他輔料相同，制備滲透泵片，測定釋放度，結果見表8，繪制釋放度曲線。_表8PEO規格對釋放的影響_<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>TO150萬8.7216.3624.1530.3236.7744.3551.1760.8469.5977.2082.1883.59結果表明，PEO分子量為20萬時，前6小時具有較快的釋藥速率，但12小時的累計釋藥率不完全；PEO分子量為50萬、150萬時，12小時累計釋藥均較完全，但分子量50萬時比150萬時具有更快的釋藥速率，故選擇分子量為50萬的PEO為蘆丁滲透泵片的助懸物質。7.助懸物質用量的篩選考察分子量為50萬PEO三種不同用量為20mg、30mg、40mg對蘆丁滲透泵片體外釋藥的影響，用淀粉調節50萬PEO用量間的差異，其他輔料相同,制備滲透泵片，測定釋放度，結果見表9，繪制釋放度曲線。_表9助懸劑用量對釋放的影響_<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>結果表明，助懸劑用量對蘆丁滲透泵片藥物釋放有明顯影響。助懸劑用量在20mg時，滲透泵片12小時累計釋藥不完全，用量在3040mg時，12小時累計釋藥較完全。8.潤滑劑的篩選為增加顆粒的流動性和減少顆粒與沖模之間的摩擦力，需加入潤滑劑。片劑常用的潤滑劑有硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉等，考慮到硬脂酸鎂等疏水性潤滑劑可能引起片基與包衣處方中的聚合物之間的黏附力降低，導致衣膜和片基分離，影響產品的質量和外觀；同時由于其疏水性可能影響藥物的釋放，因而選擇了價廉易得的親水性潤滑劑滑石粉，其常用量為3%6%。9.片芯處方的優化在上述各因素考察的基礎上，確定透活性物質氯化鈉的用量、阻滯劑HPMCK,s的用量和助懸劑PEO500000用量是影響本品藥物釋放的主要因素，因此對三者進行優化。將其他因素固定，采用三因素三水平正交設計，因素水平表見表10。表10因素水平表_<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>~~為了反映滲透泵零級釋藥動力學釋藥特點和保證釋藥比較完全，本文采用以下三個評價指標(1)藥物前3小時的累積釋放度Fp以0.25為標準。(2)藥物10小時的累積釋放度F2，以0.80為標準。(3)010小時藥物累積釋放度與時間t的釋放曲線進行直線擬合得到的相關系數r，以1.00為標準。由于同時考察了多個指標，本文采用綜合加權評分法來評價試驗結果。權重系數的擬定參考了文獻隋紅，鹽酸萬乃洛韋微孔滲透泵控釋片的研究[碩士學位論文]，沈陽，沈陽藥科大學，2003，分別將前3小時和IO小時的藥物累積釋放度的權重系數定為1，相關系數r的權重系數定為2。按下面公式計算綜合得分(L):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>L值越小，則釋藥效果越好，因素的水平越佳。結果見表ll。表ll正交試驗及結果分析<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>通過極差比較表明，三因素對藥物釋放速率影響程度由大到小的順序是氯化鈉的用量〉HPMC1(15的用量〉助懸劑PE0500000用量。優選結果為A3B2d，即氯化鈉用量為150mg，HPMCKw的用量為15mg，助懸劑PEO500000用量為30mg時，釋藥最佳。10.片芯處方的確定蘆丁原料35g氯化鈉150gHPMCK1515gPEO50000030g滑石粉適量共1000片取蘆丁原料，加入滲透活性物質及其他輔料適量，混勻后濕法制粒壓制成片，置于包衣鍋中，在滾動下噴人包衣溶液，待衣膜增重至規定重量，即得。為了進一步證明上述配伍的優越性，以下通過驗證實驗證明本發明的有益效果。實施例6本發明藥物輔料選擇的驗證實驗按照正交實驗優化片芯處方結果(處方1)和其他處方2、處方3、處方4、處方5制備滲透泵片片芯，采用相同包衣溶液和包衣、打孔工藝制備滲透泵片，測定釋放度，結果見表12，采用L評價各組體外釋藥行為的優劣，結果見表13。L=IF「0.25IX100X1+IF2—0.80IX100X1+|r—l.OOIX100X2Fp藥物前3小時的累積釋放度；F2，藥物10小時的累積釋放度；r，010小時藥物累積釋放度與時間t的釋放曲線進行直線擬合得到的相關系數。L值越小，則釋藥效果越好。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表12不同片芯處方體外釋藥結果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表13不同片芯處方體外釋藥L評分結果<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>結果表明，處方一(由正交實驗優化所得片芯處方結果)的體外釋藥效果明顯優于其它處方，即最接近滲透泵零級釋藥動力學釋藥特點，同時又能保證釋藥完全。根據上述試驗結果，確定蘆丁控釋片的劑量設計蘆丁在臨床應用時，一般為每次2040mg，每日3次給藥，日劑量為60mg120mg。本發明藥物為每日給藥兩次的滲透泵控釋片，單劑量為30mg60mg。實施例6蘆丁單室單層滲透泵片劑包衣處方的試驗1.衣膜材料的篩選選用制備滲透泵片最常用的成膜材料醋酸纖維素為蘆丁滲透泵片的衣膜材料。2.包衣溶劑的篩選醋酸纖維素溶于丙酮及其與乙醇、異丙醇的混合溶劑，不溶于水、乙醇、酸、堿溶液。參考文獻，以丙酮-乙醇(95:5)混合溶液制得的醋酸纖維素膜外觀透亮、平滑、致密、完整、堅韌，故本發明采用丙酮-乙醇(95:5)為包衣溶劑系統。(干燥快，成膜性好)3.包衣液濃度的篩選經包衣預試驗表明，4%的醋酸纖維素溶液粘度較大，易堵塞噴槍，濃度過低的醋酸纖維素溶液包衣工時過長，故本發明選用包衣溶液的濃度為3%(g/ml)。4.增塑劑種類的篩選考察了PEG200、PEG400、PEG1500、PEG4000，其中PEG200、PEG400組成的包衣溶液在進行包衣時，包衣膜表面粗糙不平，且在進行體外釋放度測定時，衣膜容易破裂；PEG4000組成的包衣溶液在進行包衣時，衣膜容易吸濕，包衣工序難以進行；而PEG1500避免了上述問題，因此，本發明選用PEG1500作為包衣處方的增塑劑。5.增塑劑用量的篩選考察PEG1500四種不同用量10%、15%、20%、25%對戸丁滲透泵片體外釋藥的影響(PEG1500的用量以醋酸纖維素的用量為基準)。以確定的片芯處方壓制素片，以丙酮-乙醇(95:5)為包衣溶劑配制3XCA溶液，分別加入10%、15%、20%、25XPEG1500，混勻，包衣至相同衣膜增重率，干燥，測定釋放度，結果見表14，繪制釋放度曲線。表14增塑劑PEG1500用量對釋放的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>放\間率\(h\(%\123456789101112用量\\108.1216.5623.0229.8637.7444.6252.9860.2167.0373.4576.8975.12159.8918.9927.4735.6644.5455.7161.2368.8675.4082.4384.5285.162018.5426.8238.5549.2757.8566,2775.0584.9589.0987.5190.1291.732527.5839.6155.8764.9378.6185.04卯.9691.5892.5489.6192.8790.04結果表明，增塑劑PEG1500用量對蘆丁滲透泵片的藥物釋放有明顯影響。PEG1500用量在20%以上時，蘆丁滲透泵片藥物釋放過快；PEG1500用量在10%以上時，蘆丁滲透泵片藥物釋放較慢；在15%時，可獲得理想的釋藥速率，故增塑劑PEG1500的最佳用量為15%。6.衣膜厚度的篩選考察不同衣膜厚度對蘆丁滲透泵片體外釋藥的影響，衣膜厚度以增重率表示。以確定的片芯處方壓制素片，以丙酮-乙醇(95:5)為包衣溶劑配制3XCA溶液(含15%PEG1500)，混勻，包衣至衣膜增重率分別達4%、6%、8°%、10%、12%(衣膜增重率以片芯重量為基準)，干燥，測定釋放度，結果見表15，繪制釋放度曲線。表15衣膜厚度對釋放的影響626.8540.0156.1265.5188,5690.1193.6294.5692.5493.8889.9892.10819.0227.2139.2150.7758.3667.0176.1585.2190.0388.2289.7890.62109.8918.9927.4735.6644.5455.7161.2368.8675.4082.4384.5285.16128.1416.2225.7332.7440.3550.0257.6964.0971.5576.9280.1082.4817包衣增重小于4%時，體外釋藥試驗中衣膜發生破裂。以上釋放度測定數據表明，衣膜厚度對蘆丁滲透泵片藥物釋放有明顯影響。衣膜增重6%和8%時，滲透泵片釋藥速率過快；衣膜增重10%、12%時，釋藥速率較理想，考慮節約包衣工時，本發明選擇衣膜增重率為10%。7.釋藥孔個數的篩選分別在蘆丁滲透泵片衣膜上打1個(片劑單面中心)、2個(片劑雙面中心)直徑0.6mm的釋藥孔，進行體外釋放度試驗，結果見表16，繪制釋放度曲線。表16釋藥孔數量對釋放的影響16.1912.5319.6924.3030.6337.0141.7446.4949.0252.0555.5058.4729.8918.9927.4735.6644.5455.7161.2368.8675.4082.4384.5285.16"""結果表明，釋藥孔數量明顯影響蘆丁滲透泵片藥物釋放度。釋藥孔數量為1個時，蘆丁滲透泵片的釋藥速率偏低，12小時累計釋藥不完全，釋藥孔數量為2個時，釋藥速率較理想，12小時累計釋藥可達85%以上，故確定蘆丁滲透泵片的釋藥孔數目為2個。8.釋藥孔徑的篩選在蘆丁滲透泵片雙面中心分別打0.4mm、0.6mm、0.8mm、l.Omm、1.2mm的釋藥孔，進行體外釋放度試驗，結果見表n，繪制釋放度曲線。_^_表17釋藥孔孔徑對釋放的影響_釋\時tt\間、,\(h123456789101112\(%\孔\\(mm1)、0.48.2616.3325.8432.6340.5750.2157.5864.1271.0576.37訓882.570.69.8918.9927.4735.6644.5455.7161.2368.8675.4082.4384.5285.160.813.1020.8229.7537.2844.5854.9060.2567.3672.8878.1881.5784.591.010.2519.2328.5438.0545.1255.4962.3168.7574.5880.1883.4786.031.213.5422.7132.4543.3852.8563.3871.0577.8483.1289.4093.1294.64結果表明，當釋藥孔徑在0.41.0mm范圍內，釋藥結果無明顯差異。釋藥孔徑大于1.2mm時，釋藥曲線有明顯變化。故確定蘆丁滲透泵片的釋藥孔徑應在0.41.0mm范圍內。9.包衣處方的確定醋酸纖維素30gPEG15004.5g丙酮950ml乙醇50ml增重率10%釋藥孔個數2個釋藥孔徑0.41.0mm(八)包衣工藝參數選用滾轉包衣法對片芯進行包衣，每批包衣片的重量在25g30g之間，包衣鍋內溫度為3540°C，包衣液濃度為3%(以CA計)，包衣液流速為1ml/min，霧化壓力為0.5kg/cm2，包衣鍋轉速為20r/min，包衣鍋傾斜角為4權利要求1、蘆丁滲透泵制劑，其特征在于它是由蘆丁滲透泵片芯，加入外層包衣制備而成，其中滲透泵片芯的重量配比為蘆丁原料35份、滲透活性物質140-175份、阻滯劑10.5-21份、助懸劑24.5-38.5份、潤滑劑7-14份。2、根據權利要求1所述的蘆丁滲透泵制劑，其特征在于所述的蘆丁原料中蘆丁Rutin的重量百分含量為85%-88%。3、根據權利要求1或2所述的蘆丁滲透泵制劑，其特征在于所述的滲透活性物質為氯化鈉、蔗糖、甘露醇；所述的阻滯劑為羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯垸酮、海藻酸鈉；所述的助懸劑為聚氧乙烯PEO、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、卡波沫羧酸聚合物；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉。4、根據權利要求3所述的蘆丁滲透泵制劑，其特征在于所述的滲透活性物質為氯化鈉；所述的阻滯劑為HPMCK15、HPMCK咖；所述的助懸劑為PEO分子量為20萬、50萬、150萬；所述的潤滑劑為滑石粉。5、根據權利要求4所述的蘆丁滲透泵制劑，其特征在于所述的蘆丁滲透泵片芯是由下述配比的原料、輔料制備而成盧丁原料35份、氯化鈉150份、HPMCK1515份、PEO50000030份、滑石粉714份。6、根據權利要求l-5任一項所述的蘆丁滲透泵制劑，其特征在于所述的制劑為片劑。7、根據權利要求6所述的蘆丁滲透泵制劑，其特征在于所述的片劑包括蘆丁滲透泵片芯和包衣，其中所述的包衣以醋酸纖維素為衣膜材料、增塑劑為PEG、包衣溶劑為丙酮、乙醇。8、根據權利要求7所述的蘆丁滲透泵制劑，其特征在于所述的包衣原料配比為醋酸纖維素30份、PEG15004,5份、丙酮950份、乙醇50份。9、根據權利要求7所述的蘆丁滲透泵制劑，其特征在于所述的包衣增重率10%;釋藥個數2個；釋藥孔徑0.4-1.0mm。10、一種制備權利要求1所述的戸丁滲透泵制劑的方法，其特征在于所述的片劑的制備方法包括片芯的制備和包衣；其中片芯的制備方法為將原、輔料過100目篩,稱取處方量戶丁及其他輔料并混合均勻，以95%乙醇溶液為粘合劑，制軟材，20目篩制粒，4(TC干燥5h,20目篩整粒，加入滑石粉作潤滑劑，用單沖壓片機壓制片芯。包衣的制備方法為采用滾轉包衣法對片芯進行包衣，每批包衣片的重量在25g-30g，包衣鍋內的溫度為35°C-40°C，包衣液濃度為3%(W/V)，包衣液流速為lml/min，霧化壓力為0.5kg/cm2，包衣鍋轉速為25r30r/min，包衣鍋傾斜角為45。，衣膜增重至10%12%。全文摘要本發明涉及一種蘆丁滲透泵制劑，它是由蘆丁滲透泵片芯，加入外層包衣制備而成，其中滲透泵片芯的重量配比為蘆丁原料35份、滲透活性物質140-175份、阻滯劑10.5-21份、助懸劑24.5-38.5份、潤滑劑7-14份。本發明還提供了該滲透泵制劑的制備方法。本發明制備工藝簡單，采用常規片劑制備方法制備，主要表現于將單室單層滲透泵片技術用于難溶性藥物滲透泵片的制備；片芯壓制采用常規方法，無需確定打孔面；藥物釋放較完全，達到85％以上，可降低給藥頻率，提高患者用藥的順應性，特別適用于長期用藥的慢性疾病患者。文檔編號A61P3/00GK101264066SQ200810093208公開日2008年9月17日申請日期2008年4月18日優先權日2008年1月9日發明者敏吳,廖昌軍,張仲林,臧志和,玲鐘申請人:成都醫學院