專利名稱：：取代的噻唑烷二酮衍生物,其制備過程及其藥學用途的制作方法取代的噻唑烷二酮衍生物，其制備過程及其藥學用途本申請是申請號為98812091.7、申請曰為1998年12月14日、同題的申請的分案申請.本發明涉及一種新的藥物、該藥物的制備過程以及該藥物在治療中的用途.國際專利申請公布號WO/94/05659公開了一些具有降血糖和降血脂活性的噻唑烷二酮.包括5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2,4-二酮，馬來酸鹽(后文也稱其為"化合物(r)").化合物(I)僅以無水形式被公開.現已發現化合物(I)存在新的水合物形式，后者特別適合于大量制備和處理。這種高效、經'濟和可重復生產的制備過程尤其適用于大規模生產。該新的水合物還具有有用的藥學性質，已表明它可具體用于洽療和/或防治糖尿病、糖尿病相關癥狀及其并發癥。因此，本發明提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氛基)乙氣基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，馬來酸鹽的水合物("水合物")，該水合物特征在于.(i)含有0.3~0.6摩爾當量(molar叫uivalents)的水；和12卯,12U和767cm"處峰的紅外1394,1316和1289cm"處峰的拄(iV)提供含有基本如表1所列化學位移的固態核磁共振譜；和/或(v)提供基本如圖4所示的X-射線粉末衍射(XRPD)圖案。'該水合物合適的含水量范圍是0.3~0.5摩爾當量，例如0.4摩爾當量。一個有利方面是，該水合物提供與圖l基本一致的紅外光譜。提供含有'1757,1331'光譜;和/或(iii)提供含有1758,1610，曼(Ramari)光譜；和/或一個有利方面是，該水合物提供與圖2基本一致的拉曼光"i普。一個有利方面是，該水合物提供與圖3基本一致的固志核磁共拫譜.該水合物可以某些充水形式存在，當它與液態或蒸汽形式的水接觸時可逆地轉變成為該水合物。本發明包含所有這些可逆的可重新水合形式的該水合物，本發明包括分離的純凈形式的該水合物，或與其他物質,例如已知的化合物I的無水形式，前迷可逆的可重新水合形式或其它任何物質混合的形式.因此，在一方面提供分離形式的該水合物，另一方面提供純凈形式的該水合物.再一方面提供晶體形式的該水合物，本說明書還提供該水合物的制備過程，其特征在于5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，馬來酸鹽從含水乙醇，較有利地從含水的變性酒精中結晶，合適的含水乙醇中含有2%至15%(體積)的水，例如5°/0至15%(體積)的水，優選70/。至12。/。(體積)的水，特別是10°/。至12°/。，例如10%體積的水.其它含水溶劑也可用于制備該水合物，例如異丙醇、乙:膽、四氬呋喃、丁酮、乙酸乙酯或乙酸，或它們的混合物。采用的每種可選擇的溶劑的精確含水量取決于所選的特定溶劑，但含水章的典型范圍是2%至15%(體積)的水，例如3%.對于某些溶劑'如乙酸乙酯，低至l0/。(體積)水平的水即可獲得該水合物(由此提供在褲當溶劑中的1%至15°/。(體積)水的合理范圍)。或者，該水合物從含有少量(例如2~5。/o(體積))有機酸如乙酸的水中結晶獲得.結晶和重結晶通常在低于宣溫下進行，例如030°C范圍內如25。C;或者'結晶可在較高溫度下升始'例如30°C60。C如50。C'然后任溶劑溫度冷卻至宣溫或低溫，例如0。C30。C的范圍內如20°C下完成.可通過該水合物晶體的晶種誘導結晶，但這不是必須的。化合物I按照已知方法制備，如WO94/05659中公升的那些，WO94/05659的公升內容作為參考并入本說明書中.當本說明書使用術語"預防與糖尿病相關的疾病"時，包括治療如胰島素抗性、糖耐量損害、高胰島素血癥和妊銀期糖尿病癥狀.糖尿病尤指Il型糖尿病。與糖尿病相關的疾病包括高血糖和胰島素抗性.特別是獲得性胰島素抗性和肥胖，其它與糖尿病相關的癥狀包括髙血壓，心、血管病(尤其是動脈粥樣硬化)、某些飲食紊亂(特別是與進食不足相關的癥狀，如神經性厭食，以及與過量飲食相關的癥狀，如肥胖和祌經性貪食癥患者的食欲和食物攝入調節)，其它與糖尿病相關的癥狀還包括多囊性卵巢綜合征和類固醇誘導的胰島素抗性，本說明書中，與糖尿病相關疾病的并發癥包括腎病，尤其是與進行性II型糖尿病相關的腎臟疾病，包括糖尿病性腎病、腎小球性腎炎、腎小球硬化、腎病綜合征、高血壓性腎硬化和晚期腎病。當本說明書采用的關于給定溶劑或混合溶劑的術語"含水"b寸，是指溶劑中含有充足的水分，如含有0.3-0.6摩爾當量水，以茯得該水合物，如前所述，本發明化合物具有有益的治療特性，因此，本發明的水合物用作活性治療物質.特別地，本發明提供該水合物用于治療和/或預防糖尿病、與糖尿病相關的癥狀及其某些并發癥，該水合物可以從自身，或優選作為還含有藥學上可接受的載體的藥用組合物給藥.該水合物及其劑型的配制一般如與國際專利申請公布號WO94/05659對化合物(I)公開的內'容進行。相應地，本發明還提供包含該水合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物.該水合物通常以單位劑型給藥.該活性化合物可以任何合適的途徑給予，但通常經口服或由胃腸外途徑給藥.這樣用藥吋，該化合物通常采用與藥用載體，稀釋利和/或賦形劑混合的藥用組合物形式，盡管該組合物的具體形式最終取決于給藥方式。組合物通過混合制備，并適合于經口、胃腸外或局部給藥，如此劑型可為片劑、膠囊、口服液體制劑、散劑、顆粒劑、糖錠、錠劑、可重新配制的粉末、餘注或滴注溶液或懸液、檢劑和透皮袞罝.優選可口服給予的組合物，特別是成形的口服組合物.因為它們更便于常規使用.供口服的片別或肢囊通常以單位劑量形式存在，并且含有常規賦形劑如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片別、潤滑齊'j、崩解M、著色劑、矯味劑、和濕潤劑.片劑可根據本領域熟知的方法包衣.采用的合適的填充劑包括纖維素、甘露醇、孔糖和其它類似物貭。合適的崩解劑包括淀粉、聚乙'辟吡咯烷酮以及淀粉衍生物如羥乙酸淀粉鈉，合適的潤滑劑包括，例如，硬脂酸鎂，合適的藥學上可接受的濕潤別包括十二烷基磺酸鈉.固體口服組合物可釆用常規混合、填充、壓片或類似的方法制備，可以采用反復混合操作使活性藥物完全分布于采用大量填充劑的組合物中。當然，這種操作在本領域中是常見的，口服液體制劑的形式可以是，例如，水/或油懸液、溶液、乳劑、糖漿劑、或酏劑，或以千燥產品存在而在臨用前與水或其它合適的載體配制，這些液體制別可以含有常規添加躬例如懸浮劑，如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維索、硬脂酸鋁凝膠或氬化食用油；乳化劑，如卵磷脂、去水山梨醇單油酸百旨、或阿拉伯膠；非永載體(其可包括食用油》如杏仁油、分級椰子油、油性I旨如甘油、丙二醇、或乙醇的酯；防腐劑，如對-羥基苯曱酸甲SS或丙Sg或山梨酸的甲戰或丙S旨，以及在需要時含有嬌。未劑或著色劑，對于胃腸外給藥，可制備為含有本發明化合物和無菌溶媒的液態單位則量形式.該化合物，依據溶媒和濃度，既可為懸浮液也可為溶液，制備胃腸外溶液通常在灌裝合適的玻瓶或安瓿瓶以及封瓶前將活性化合物溶于溶媒中并過濾滅菌.將輔藥如局麻藥、防屑劑和緩沖劑也溶于溶媒中是有利的。為增加穩定性，該化合物可在裝入玻瓶，并于真空下除去水份后進行冷凍，以基本相同的方式制備胃腸外給藥的懸液，僅活性化合物是懸浮而不是溶解于溶媒中，并且在懸浮于無菌溶媒前經接觸環氧乙烷而滅菌.組合物可含有表面活性劑或濕潤劑，以有利于促進治性化合物的均勻分布。此外，這些組合物中可以含有其它的活性藥物如抗高血壓藥和利尿劑.作為常規做法，該組合物通常附有出于藥物治療方面考慮的書面或印刷的使用說明書。本說明書中釆用的術語"藥學上可接受的"包括人用或獸用化合物、組合物及組分例如術語"藥學上可接受的鹽"包括獸醫學上可接受的鹽，本發明進一步提供治療和/或預防人類或非人哺釓動物糖尿病、與糖尿病相關的疾病及其某些并發癥的方法，其包括給有需要的人或非人哺軋動物使有效、無毒量的該水合物。活性化合物以前述藥用組合物給藥較方便，而這構成了本發明的一個特別的方面。在治療和/或預防糖尿病、與糖尿病相關的疾病及其某些并發癥時，該水合物可采用如前所述劑型給予.'類似的劑量方案適用于非人哺乳動物的治療和/或預防.本發明又一個方面提供該水合物在治療和/或預防糖尿病、與糖尿病相關的癥狀及其某些并發癥的藥物生產中的用途.本發明化合物在上述的治療中未見不良毒性作用.下列實施例說明本發明，但不構成任何限制.實施例1:5-[4-[2-0^-甲基-1^2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻哇:烷-2，4-二酮，馬來酸鹽的水合物的制備將5-[4-[2-(N-甲基-N(2-吡啶基)氨基)乙氧基]卡基]噻唑使-2,4-二酮游離堿(6.0g)和馬來酸(2.1g)在含有另外水(6.1ml，即總水量約10%(v/v))的變性乙醇(60ml)中加熱至60°C,并在此溫度下攪拌30女鐘，此間得到一種溶液。將該溶液過濾，再加熱至55。C,然后冷卻至20-25°C并攪拌18小時。過濾產物并于50。C下真空千燥，得到標題化合物(4.62g,58%).特征數揚下列特征數據得自該水合物.A含水量采用KarlFischer設備測定為1.55%w/w(0.41摩爾當量).B紅外光鐠采用Nicolet710FT-IR分光計測得2cnT1分辨牟的該水合'物的礦物油分散體的紅外吸收光譜.按1cm"間隔將數據數字化。所》導光譜見圖l.峰位置如下3574,3458，3377'3129,2776,1757,:1743,函，1691,歸'620'〗585,1542,1512,1414,1350,:1331,1306,1290,1249,1238'1211,1183,1163'143'1107,,1078,1063,1031'1002,974,954,927'902'865'836,830,817,S09,767,735,717,663,616,585,558,520和508cm.1,C拉曼光譜采用PerlcinElmer2000R分光卄,通過玻璃瓶記錄4cm";分辨率的該水合物溶液的拉曼光譜并示于圖2中。采用輸出功率為500mW的Nd:YAD激光(1064nm)獲得激發。按lcm"間隔將數據數字:化。峰位置如下1758,1743,1703,1610>1586,1544,1468,1435'1394,1330,1316'1289,1265,1238.1206,1185'1148,1095'1032,1003，976,923,903,843，825,780，741,722，664,637',606,526,471,柳，331和293cm"。D核磁共振譜該水合物的90.55MHz13CCP-MASNMR光語見下圖3。化學位移列于表1。用BrukerAMX360WB分光計(1.6ms交叉極化，重復時間為20s)在室溫和lOKHz自旋頻率下記錄數揚，樣品未預先研磨。化學位移參照固體金剛烷的高場共振(相對于四甲基硅烷為38.4ppm),并且判斷精確度為+A0.5ppm。不指定峰.表1該水合物的13(:化學位移化學位移(ppm)32.459.3117.6152.838.865.6119.8154.942,167.0133.1159.442.968.4135.2160.243.8111.5138.5168.153.0113.8139.9171.354.7115.3148.5174.457.2116.4149.0175.0該水合物的XRPD龜度以及EX-射線粉末衍射(XRPD)該水合物的XRPD譜圖見下圖4計算的點陣間距特征見表2,采用PW1力0X—-射線粉末衍射儀(CuX-射線源)并栗用下列取數條件得到光語管陽極Cu發生器電壓..40Kv發生器電流30mA起始角3.5°29結束角35.0o29步長0.020每步時間4.550s表2該水合物的XRPD角度以及計算的晶格間距特征<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實施例25-[4_[2-(N-曱基-N(2-吡啶基)氛基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2,4-二S同馬來酸鹽無水合物C3.0g)在含水(Iml)乙腈(30ml)中攪拌并加熱至55-60。C直到完全溶解。攪拌所得溶液并冷卻至20-25。C后過礙產物，用乙腈(5ml)洗滌后，于50。C下其空千燥給出扭超化合物(l,8g,600/(0,該產物含水量為1.77%*實施例3釆用含水(0.Sml〉四良'夫喃(15ml)為溶別重復實施例2的步艱.產量1.Sg(60yo),含水量為1.60°/。實施例4采甩含水(lml)丁Sfi(30ml)為溶劑重復實施例2的步壤.產量2,05g(68%)'含水量為1.580/0,實施例S采用2.0g馬來酸鹽，以加熱至65。C的含水(1,5ml)乙酸乙蹄(150rnl)為溶射重復'實施例2的步稞.產量1.34g(67%),含水量為1.61%.實施例6重復實施例2的步驟，以加熱至65-70。C的含水(1ml)異丙蘇(33ml)為溶劑產量2.4g(80%),含水量為1.5g°/o,賣施例7采用水(20ml)和乙酸(1.0g)混合液為溶射重復實施例2的步驟.產重0.76g(38%),含水量為i.7S%*圖l是紅外光譜.圖2是拉曼光譜。圖3是固態核磁共振譜。圖4是X-射線粉末衍射(XRPD)圖案權利要求1.一種制備5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，馬來酸鹽的結晶水合物的方法，所述水合物的特征在于(i)含有0.3～0.6摩爾當量的水；并具有下列特征(ii)提供含有1757，1331，1290，1211和767cm-1處峰的紅外光譜或(v)提供基本如圖4所示的X-射線粉末衍射圖案，所述方法包括將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，馬來酸鹽溶解于選自下列的含水溶劑中(1)含有7％至12％體積水的含水乙醇；(2)含有2％至15％體積水的異丙醇、乙腈、丁酮或四氫呋喃；(3)含有1％至15％體積水的乙酸乙酯；(4)含有2％至5％體積乙酸的水；并且將所述水合物從所述含水溶液中結晶出來。2.根據權利要求1的方法，其中水合物特征還在于(ii)提供含有1758，1610,1394，1316和1289cm"處峰的拉曼光諳。3.根據權利要求1或2的方法，其中水合物特征還在于(iii)提供含有基本如表1所列化學位移的固態核磁共振諳；4.根據權利要求1-3之一的方法，其中水合物的含水量范圍是0.30.5摩爾當量。5.根據權利要求1-4之一的方法，其中水合物提供與圖1基本一致的紅外光譜。6.根據權利要求1-5之一的方法，其中水合物提供與圖2基本一致的拉曼光^普。7.根據權利要求1-6中任一項的方法，其中水合物提供與圖3基本一致的固態核磁共振譜。8.根據權利要求1-7中任一項的方法，其中水合物提供與圖4基本一致的X-射線粉末衍射圖案。9.根據權利要求1-8中任一項的方法，其中水合物以純化形式分離或以與其他物質的混合物形式獲得。10.根據權利要求9的方法，其中水合物以與無水5-[4-[2-(N-曱基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]千基]噻唑烷-2,4-二酮，馬來酸鹽的混合物形式獲得。全文摘要本發明涉及取代的噻唑烷二酮衍生物，其制備過程及其藥學用途。具體來說，本發明提供了5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，馬來酸鹽的水合物，其特征在于(i)含有0.3～0.6摩爾當量的水；和(ii)提供含有1757，1331，1290，1211和767cm<sup>-1</sup>處峰的紅外光譜；和/或(iii)提供含有1758，1610，1394，1316和1289cm<sup>-1</sup>處峰的拉曼光譜；和/或(iv)提供含有基本如表1所列化學位移的固態核磁共振譜；和/或(v)基本如圖IV所示的X-射線粉末衍射(XRPD)圖案；此化合物的制備方法，含有此化合物的藥用組合物以及此化合物或組合物在治療中的用途。文檔編號A61K31/427GK101318957SQ20081009199公開日2008年12月10日申請日期1998年12月14日優先權日1997年12月16日發明者B·M·喬達賴,I·R·林奇,M·J·薩瑟申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司