專利名稱：：一種鹽酸頭孢替安的藥物組合物及其制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種藥物組合物，具體涉及一種鹽酸頭孢替安的藥物組合物及其制劑。
背景技術：
：鹽酸頭孢替安化學名為(6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-瘞唑基)乙酰基]氨基]-3-[[1-[2-(二曱氨基)乙基]-lH-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-碌u雜-l-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鹽酸鹽。化學結構式分子式C18H23N904S3*2HC1;分子量598.54。鹽酸頭孢替安為第二代頭孢菌素，對革蘭陰性菌和陽性菌都有廣泛的抗菌作用。尤其對大腸桿菌、克雷白桿菌屬、奇異變形桿菌，流感桿菌等，顯示了更強的抗菌活性。對腸道菌屬、枸櫞酸桿菌屬、巧l咪陽性的普通變形桿菌、雷特格氏變形桿菌，摩根氏變形桿菌也顯示了良好的抗菌活性，其抗菌作用為殺菌性的。鹽酸頭孢替安能夠阻礙細菌細胞壁的合成。對革蘭陰性菌有較強的抗菌活性是因為它對細菌細胞外膜有良好的通透性和對p-內酰胺酶比較穩定以及對青霉素結合蛋白1B和3親和性高，從而增強了對細胞壁粘肽交叉聯結的抑制作用所致。臨床上鹽酸頭孢替安主要用于對本品敏感的葡萄球菌屬、鏈球菌屬(腸球菌除外)、肺炎球菌、流感桿菌、大腸桿菌、克雷白桿菌屬、腸道菌屬、枸櫞酸桿菌屬、奇異變形桿菌，普通變形桿菌，雷特格氏變形桿菌，摩根氏變形桿菌等所致下列感染，具體如敗血癥，術后感染，燒傷感染，皮下膿腫、臃、疔、療腫，骨髓炎，化膿性關節炎，扁桃體炎(扁桃體周圍炎，扁桃體周圍膿腫)，支氣管炎，支氣管擴張合并感染，肺炎，肺化膿癥，膿胸，膽管炎，膽嚢炎，腹膜炎，腎盂腎炎，膀胱炎，尿路炎，前列腺炎，髓膜炎，子宮內膜炎，盆腔炎，子宮旁組織炎，附件炎，前庭大腺炎、中耳炎、鼻竇炎。鹽酸頭孢替安口服不吸收，目前上市的鹽酸頭孢替安的產品為含有無水碳酸鈉的鹽酸頭孢替安的注射用粉針，由于該產品使用了無水碳酸鈉，因此，在使用溶解時因生成C02，而產生大量氣泡，不利于該產品的使用，同時在溶解的過程中，藥品的溶液迅速變黃，有效成分分解較快，溶解后不能較長時間保存；另外，該產品還存在較為嚴重的不良反應，如對病人產生較為嚴重的刺激性，引起血管疼痛、血栓性靜脈炎等反應。
發明內容針對以上技術缺陷，本發明提供一種質量穩定、副作用低的鹽酸頭孢替安的藥物組合物。本發明藥物組合物由鹽酸頭孢替安和堿性氨基酸組成。'.本發明中，還可以用其它的頭孢替安有機鹽、無機鹽或氨基酸鹽代替頭孢替安鹽酸鹽，如頭孢替安硫酸鹽；本發明中的堿性氨基酸為精氨酸、賴氨酸和組氨酸中的一種、兩種或兩種以上組合；優選為精氨酸。本發明藥物組合物中鹽酸頭孢替安和堿性氨基酸的摩爾比為1:0.5-20;優選鹽酸頭孢替安與堿性氨基酸的摩爾比為1:1-10;進一步優選鹽酸頭孢替安與堿性氨基酸的摩爾比為1:1-5;最佳為鹽酸頭孢替安與堿性氨基酸的摩爾比為1:2。本發明藥物組合物中的鹽酸頭孢替安和堿性氨基酸應均為符合藥用標準的產品，可以自4亍制備、也可以乂人市場上購買。本發明鹽酸頭孢替安和堿性氨基酸組合物的制備方法均為本領常規的制備方法，沒有任何特殊的要求，可以將鹽酸頭孢替安和堿性氨基酸以粉末狀態進行直接混合，也可以將其溶解到溶劑中進行混合，如包括但不限于注射用水。本發明含有鹽酸頭孢替安和堿性氨基酸組合物的藥物制劑可以是本領域常規的各種注射用制劑，如注射液、注射用凍干粉針或注射用無菌粉末。本發明所述藥物制劑優選為注射用凍干粉針劑或注射用無菌粉末。本發明藥物制劑可以僅含有本發明組合物，即直接將本發明鹽酸頭孢替安和堿性氨基酸組合物制成注射用無菌粉末或凍干粉制劑；本發明藥物制劑還可以含有本發明組合物本之外的其它藥用輔料。其中，本發明注射用凍干粉針劑還可以含有支撐劑和/或穩定劑和/或防腐劑；本發明注射用無菌粉末制劑還可以含有穩定劑和/或防腐劑。本發明注射無菌用粉末或凍干粉制劑中，穩定劑可以為本領域常用的穩定劑，用于本發明藥物制劑的穩定劑以不和藥物組合物發生反應、不影響藥物療效為前提；防腐劑也為本領域常用的穩定劑，用于本發明藥物制劑的防腐劑同樣以不和藥物組合物發生反應、不影響藥物療效為前提。在含有鹽酸頭孢替安和堿性氨基酸組合物的凍干粉針劑中，所述支撐劑為本領域常用的藥用支撐劑，同樣以不和藥物組合物發生反應、不影響藥物療效為前提，本發明支撐劑包括但不限于甘露醇、山梨醇、右旋糖酐和乳糖中一種或多種；優選為甘露醇。，其中，含有鹽酸頭孢替安和堿性氨基酸組合物的注射用粉針可以采用本領域常規的制備方法進行制備，本發明制備方法包括但不限于以下方法將鹽酸頭孢替安和堿性氨基酸進行直接混合成無菌粉末，備用；取經檢驗合格的西林瓶，整齊碼放在不銹鋼周轉盤內，轉至洗瓶崗位。依次用純化水、注射用水沖洗，用壓縮空氣吹盡殘留水份，進入350。C隧道烘箱進行干燥、滅菌、冷卻。轉至分裝崗位，將鹽酸頭孢替安和精氨酸的混合物分裝成1000瓶；.取經檢驗合格的氯化丁基膠塞，去內外包裝后倒入清洗罐，純化水漂洗20分鐘，再用注射用水漂洗20分鐘，進烘干箱烘干，122。C滅菌，時間40分4f;將合格鋁蓋送至烘箱滅菌，滅菌溫度125。C，時間4小時；在局部100級潔凈區內，將滅菌后的玻璃瓶送入分裝^L,自動分裝規定量的無菌藥粉，自動蓋塞，轉入軋蓋崗位；定額領取經檢驗合格的鋁塑組合蓋，調節瓶蓋震蕩斗，進行軋蓋。轉入燈4企崗；在燈檢機下燈檢，剔除不合格品，再通過轉盤送到貼簽機。定額領取合格的標簽、中盒、說明書、產品合格證和大箱。將核對無誤的標簽不干膠帶安裝好，調節好批號，進行貼簽。貼簽后的藥品通過轉盤進入裝盒機。將中盒和說明書放在裝盒機相應的位置上，調節好批號，進行裝盒。裝盒后進行檢查、裝箱、打包、入庫。其中，含有鹽酸頭孢替安和堿性氨基酸組合物的注射用凍干粉針可以采用本領域常規的制備方法進行制備，本發明包括但不限于將鹽酸頭孢替安和堿性氨基酸加入溶劑和/或穩定劑和/或防腐劑和/或凍干賦形劑，配制成澄清透明溶液，然后通過O.2ium及更小孔徑的濾膜除菌過濾，分裝、凍干即得；本發明優選為取處方量80。/。的注射用水，加入處方量的鹽酸頭孢替氨及精安酸和/或支撐劑，攪拌使充分溶解，精確定容至處方總量；0.45jum微孔濾膜初濾，再經0.22jum微孔濾膜過濾除菌，得精濾液；檢查精濾藥液的pH值、熱原并測定其主藥含量。合格后無菌灌裝；壓塞，無菌操作置入凍干箱中；啟動凍干機，-45。C預凍2h后，啟動真空泵，20h內程序升溫至l(TC，l(TC真空干燥10h,再升溫到35。C干燥2h;壓膠塞，軋鋁蓋；全檢合格后，包裝入庫。本發明可以根據實際的需要，制成不同規格本發明注射用凍干粉針或粉針，如O.5mg、lmg、2mg、3mg、4mg或5mg等，^旦并不受限于此處的實際列舉。含有本發明組合物的藥物制劑包括但不限于皮下注射、靜脈注射，本發明優選皮下法射或靜脈注射。本發明注射用組合物在臨床上進行注射途徑給藥時，如靜脈給藥，在給藥前，可將本發明藥物制劑制成藥用溶液，具體為將其在無菌條件下重新溶于注射用水或者水性藥用溶媒中，例如生理鹽水、5%葡萄糖生理鹽水等；然后立即或者短時間內，使用這種重新配制的藥用溶液。注射本發明藥物制劑時，以鹽酸頭孢替安計算，成年人一日0.5-2g，分2-4次；小兒一日40-8(hng/kg，分3-4次，靜脈注射。本品可隨年齡和癥狀的不同適當增減，對成年人敗血癥一日量可增至4g,對小兒敗血癥、腦脊膜炎等重癥和難治性感染，一日量可增至160mg。靜脈注射時，可用生理鹽水或葡萄糖注射溶液溶解后使用。此外，也可將本品的一次用量0.25-2g添加輸液中于30分鐘至2小時內靜脈滴注，對小兒則可參看前面所述給藥量，添加到補液中后于30分鐘至1小時內靜脈滴注。試驗證明，本發明藥物組合物及制劑在保持藥物相同療效的情況下，不僅克服了現有技術產品在臨床使用上易產生泡沫的技術缺陷，而且產品質量更加穩定，副作用更低。具體實施例方式現通過以下實施例和試驗例對本發明作進一步的闡述，但本發明并不受限于此。無菌粉末針劑實施例1制備工藝洗瓶取經檢驗合格的西林瓶，整齊碼放在不銹鋼周轉盤內，轉至洗瓶崗位。依次用純化水、注射用水沖洗，用壓縮空氣吹盡殘留水份，進入35(TC隧道烘箱進行干燥、滅菌、冷卻。轉至分裝崗位，將鹽酸頭孢替安和精氨酸的混合物分裝成1000瓶。洗塞取經檢驗合格的氯化丁基膠塞，去內外包裝后倒入清洗罐，純化水漂洗20分鐘，再用注射用水漂洗20分鐘，進烘干箱烘千，122°C滅菌，時間40分鐘。鋁蓋滅菌將合格鋁蓋送至烘箱滅菌，滅菌溫度125。C,時間4小時。鹽酸頭孢替安精氨酸250g*72.76g共制成1000瓶分裝、加塞在局部100級潔凈區內，將滅菌后的玻璃瓶送入分裝機，自動分裝規定量的無菌藥粉，自動蓋塞，轉入軋蓋崗位。軋蓋定額領取經檢驗合格的鋁塑組合蓋，調節瓶蓋震蕩斗，進行軋蓋。轉入燈才企崗。燈檢在燈檢機下燈檢，剔除不合格品，再通過轉盤送到貼簽機。包裝定額領取合格的標簽、中盒、說明書、產品合格證和大箱。將核對無誤的標簽不干膠帶安裝好，調節好批號，進行貼簽。貼簽后的藥品通過轉盤進入裝盒機。將中盒和說明書放在裝盒機相應的位置上，調節好批號，進行裝盒。裝盒后進行檢查、裝箱、打包、入庫。實施例2鹽酸頭孢替安精氨酸250g1455g制備工藝共制成制備方法同實施例1。IOOO瓶實施例3鹽酸頭孢替安精氨酸250g727.6g制備工藝共制成制備方法同實施例1。1000瓶實施例4鹽酸頭孢替安精氨酸250g145:5g制備工藝共制成制備方法同實施例1。1000瓶實施例5鹽酸頭孢替安精氨酸250g363.8g制備工藝共制成制備方法同實施例1。1000瓶實施例6鹽酸頭孢替安精氨酸250g1091.4g制備工藝共制成制備方法同實施例1。1000瓶實施例7鹽酸頭孢替安精氨酸250g36.38g制備工藝共制成制備方法同實施例1。1000瓶實施例8鹽酸頭孢替安精氨酸500g145.5g制備工藝共制成制備方法同實施例1。1000瓶實施例9鹽酸頭孢替安精氨酸500g1455g共制成1000瓶制備工藝制備方法同實施例l。實施例10鹽酸頭孢替安精氨酸500g1600.5g制備工藝共制成制備方法同實施例1。1000瓶實施例11鹽酸頭孢替安精氨酸500g2910g制備工藝共制成制備方法同實施例1。1000瓶實施例12鹽酸頭孢替安精氨酸夠72.75g制備工藝共制成制備方法同實施例1。1000瓶實施例13鹽酸頭孢替安精氨酸1000g291g制備工藝共制成制備方法同實施例1。1000瓶實施例14鹽酸頭孢替安精氨酸lOOOg582g共制成1000瓶制備工藝制備方法同實施例1。實施例15鹽酸頭孢替安精氨酸lOOOg2910g制備工藝共制成制備方法同實施例1。1000瓶實施例16鹽酸頭孢替安精氨酸lOOOg145.5g制備工藝共制成制備方法同實施例1。1000瓶實施例17鹽酸頭孢替安精氨酸lOOOg1455g制備工藝共制成制備方法同實施例1。1000瓶實施例18鹽酸頭孢替安精氨酸lOOOg4356g制備工藝共制成制備方法同實施例1。1000瓶實施例19鹽酸頭孢替安精氨酸lOOOg5820g制備工藝共制成制備方法同實施例1。1000瓶實施例20鹽酸頭孢替安精氨酸2000g582g制備工藝共制成制備方法同實施例1。1000瓶實施例21鹽酸頭孢替安精氨酸2000g291g制備工藝共制成制備方法同實施例1。1000瓶實施例22鹽酸頭孢替安精氨酸20'OOg2910g制備工藝共制成制備方法同實施例1。IOOO瓶實施例23鹽酸頭孢替安精氨酸2000g5820g制備工藝共制成'制備方法同實施例1。1000瓶實施例24鹽酸頭孢替安122000g精氨酸8730g制備工藝共制成制備方法同實施例1。1000瓶實施例25鹽酸頭孢替安精氨酸2000g1164g制備工藝共制成制備方法同實施例1。1000瓶實施例26鹽酸頭孢替安精氨酸2000g11640g制備工藝共制成制備方法同實施例11000瓶實施例27鹽酸頭孢替安賴氨酸250g122g制備工藝共制成制備方法同實施例1。IOOO瓶凍千粉針劑實施例28鹽酸頭孢替安精氨酸注射用水250g72.76g1500ml共制成1000瓶制備工藝1、取處方量80%的注射用水，加入處方量的鹽酸頭孢替氨及精安酸，攪拌使充分溶解，精確定容至處方總量。2、0.45jum微孔濾膜初濾，再經0.22jum微孔濾膜過濾除菌，得精濾液。3、檢查精濾藥液的pH值、熱原并測定其主藥含量。合格后無菌灌裝，2ml/支。半壓塞，無菌操作置入凍干箱中。4、啟動凍干才幾，-45°<:預凍211后，啟動真空泵，20h內程序升溫至10。C，10。C真空干燥10h,再升溫到35。C干燥2h。5、壓膠塞，軋鋁蓋。6、全檢合格后，包裝入庫。實施例29鹽酸頭孢替安賴氨酸甘露醇注射用水250g122g50g1500ml制備工藝:共制成制備方法同實施例281000瓶實施例30鹽酸頭孢替安組氨酸山梨醇注射用水250g130g50g1500ml共制成制備工藝制備方法同實施例28。1000瓶14實施例31鹽酸頭孢替安250g組氨酸130g注射用水1500ml共制成1000瓶制備工藝制備方法同實施例28。實施例32鹽酸頭孢替安250g精氨酸2.76g甘露醇50g注射用水1500ml共制成1000瓶制備工藝制備方法同實施例28。以下試驗中所使用的本發明鹽酸頭孢替安精氨酸組合物為鹽酸頭孢替安與精氨酸的摩爾比為1:2的注射用無菌粉末；鹽酸頭孢'替安碳酸鈉為購買產品。試驗例1藥效對比試驗一、鹽酸頭孢替安精氨酸與鹽酸頭孢替安碳酸鈉的體外抗菌試驗對比l.材料和方法從不同醫院臨床分離得500細菌林用于頭孢西酮的抗菌活性敏感性試驗。最小抑菌濃度采用米-欣肉湯培養稀釋法測定。'鹽酸頭孢替安精氨酸對500細菌林^殺菌作用進行了與鹽酸頭孢替安碳酸鈉的比較研究。最小殺菌濃度采用在固體養分循環介質肉湯稀釋試驗的細菌再次培養法測定。此外，采用鹽酸頭孢替安精氨酸30jLig測定其在平皿抑菌圈的直徑。進一步研究了鹽酸頭孢替安精氨酸對25新分離的細菌抹抗菌活性。2、結論對臨床分離的500抹細菌菌抹體外抗菌試驗結果表明，鹽酸頭孢替安精氨酸的抗菌活性大部分與鹽酸頭孢替安碳酸鈉相似。二、鹽酸頭孢替安精氨酸與鹽酸頭孢替安碳酸鈉的體內抗菌試驗對比1.材料和方法1.1頭孢菌素鹽酸頭孢替安精氨酸為無菌分裝制劑。注射用鹽酸頭孢替安(含碳酸鈉)市售品，購于相應7>司。1.2小鼠保護試驗動物NMRI小鼠(Ivanovas,Kisslegg)，雌雄兼用，3-4周齡,體重17-21g，用于除大腸桿菌ML4707以外的菌抹感染，ICR雌性小鼠(NihonCLEA),4周齡，體重18-20g用于大腸桿菌ML4707感染。飼養環境小鼠單獨飼養于Makrolon籠內，村有穿孔的金屬蓋(籠直徑llcm，高18cm)，籠底鋪有鋸木。室內溫度為24。C。攝食和飲水，動物自由攝取Altromin標準飼料和自由飲水。感染模型進行了14抹細菌對小鼠的腹腔的接種感染，除大腸桿菌ML4707以3個DL95劑量接種外，其余以1個DL95劑量接種。感染以0.4ml/20g經腹腔注射菌液感染小鼠。大腸桿菌ML4707以0.2ml/20g經腹腔注射菌液感染ICR小鼠。所有14菌抹接種后均導致敗血病，未進行治療動物葡萄球菌、大腸桿菌和變形桿菌感染1天后動物死亡，沙門菌和克雷白菌感染2-3天后死亡，鏈球菌、肺炎球菌和巴斯德菌感染3-4天后死亡。治療受試藥物以水溶液溶解配制予以小鼠0.2ml/20g皮下注射給藥。給藥的頻率才艮據致病菌的種類而有變化。觀察和評價感染的小鼠觀察10日。每日記錄小'鼠的死亡數目。ED5。(mg/kg)根據小鼠的平均生存時間或生存率算出；ICR小鼠大腸桿菌ML4707的感染狀況計算方法相同。2.結果鹽酸頭孢替安精氨酸皮下注射給藥對小鼠實驗性6種革蘭陽性菌和168種革蘭陰性菌(葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎球菌、大腸桿菌屬、克雷白菌屬、變形菌屬、巴斯德菌和沙門菌屬)腹腔內感染的治療結果表明，鹽酸頭孢替安精氨酸對14菌抹中的5抹(葡萄球菌2林，鏈球菌、大腸桿菌和克雷白菌各1抹)的療效與鹽酸頭孢替安碳酸鈉基本相似。結論通過鹽酸頭孢替安精氨酸與上市的注射用鹽酸頭孢替安的藥效學對比實驗表明二者的療效基本一致，但鹽酸頭孢替安碳酸鈉在溶解過程中產生大量的氣泡，樣品一經溶解明顯變黃，鹽酸頭孢替安精明顯解決了上述問題。試驗例2、穩定性考察對比試驗溶液配伍穩定性試驗鹽酸頭孢替安在臨床上主要是用于肌肉注射、靜脈注射、靜脈滴注，溶劑采用注射用水、0.9°/。氯化納溶液、5%的葡萄糖溶液進行溶解。1、材料及方法鹽酸頭孢替安精氨酸(摩爾比為1:2);注射用鹽酸頭孢替安(含石友酸鈉)市售品；取上述兩種樣品分別加至20ml注射用水、0.9%氯化鈉注射液和5。/fl葡萄糖注射液中，搖勻，室溫下放置，在不同的時間觀察溶液外觀，并考察其pH值、含量和^關物質變化。2、結果注射用鹽酸頭孢替安(含碳酸鈉)市售品與注射用水、0.9%氯化鈉注射液及5%的葡萄糖注射液配伍后，1分鐘后溶液明顯變黃，隨著時間的延長有關物質明顯增加、含量明顯下降。鹽酸頭孢替安精氨酸(摩爾比為1:2)在放置過程中其降解的速度明顯低于注射用鹽酸頭孢替安(含碳酸鈉)市售品，具體見表l、表2、表3。表l:5%葡萄糖的配伍考察<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>1水忠又沐5.8990.22微黃色2.3497.012變深10.2285.37黃色5.5095.654又沐15.3480.22沐'忠又沐10.4490.21表2:0.9%氯化鈉的配伍考察，察項目考察、(小時)\注射用鹽酸頭孢替安(含-友酸鈉)市售品鹽酸頭孢替安精氨酸(摩爾比為1:2)外觀有關物質％含量外觀有關物質％含量0微黃1.47100.00微黃1.41100.000.5黃色10696.95微黃1.5599.881變深5.4695.43微黃2.6497.682變深9.8989.66黃色4.5595.874變深13.2385.33變深8.6793.34表3:注射用水的配伍考察，察項目考察、注射用鹽酸頭孢替安(含i酸鈉)市售品鹽酸頭孢替安精氨酸(摩爾比為1:2)外觀有關物質％含量外觀有關物質％含量0微黃151100.00微黃色1.39100.000.5黃色4.1495.63微黃色1.4299.221變深6.6894.22微黃色2.3698.712變深.11.3390.66黃色3.3396.654變深16.5583.12變深7.8895.20試驗例3、刺激性考察對比試驗一、過敏性試—驗對比181.1試—驗目的觀察鹽酸頭孢替安精氨酸(摩爾比為1:2)與注射用鹽酸頭孢替安(含碳酸鈉)市售品靜脈注射后對豚鼠的過敏反應對比試驗，為臨床安全用藥提供依椐。1.2受試藥品鹽酸頭孢替安精氨酸(摩爾比為1:2)、注射用鹽酸頭孢替安(含碳酸鈉)市售品。0.9%氯化鈉注射液批號07010603,山東齊都藥業有限公司生產。陽性對照4%的雞蛋清(臨用前用0.9%氯化鈉注射液配制而成)。1.3受試動物豚鼠，體重250-350g,雌雄各半，由北京科宇動物養殖中心提供，合格證號SCXK(京)2002-0005，喂以豚鼠專用顆粒飼料，購自軍事醫學科學院實驗動物中心，輔以新鮮蔬菜洗凈飼用，自由飲水。飼養室溫度24土rC,相對濕度50-60°/。，自然通風，實驗動物使用許可證:SYXK(軍)2002-010。1.4試驗方法取健康豚鼠24只，按體重隨機分為4組，每組6只，陰性對照組給予0.9%氯化鈉注射液0.5ml致敏，并以lml該注射液進行攻擊；陽性對照組預先以4%雞蛋清致敏，并以該試劑進行攻擊；受試藥組以0.5ral鹽酸頭孢替安致敏，并以'該藥進行攻擊。各組首先隔日腹腔注射藥液0.5ml/只，共注射3次。然后將每組豚鼠均分為2小組，其中1小組豚鼠在第1次腹腔注射藥液后第14天由前肢靜脈注射原藥液lml/只；另1小組豚鼠于第1次腹腔注射藥液后第21天從前肢靜脈注射原藥液lm1/只。觀察靜脈注射后30分鐘內的豚鼠過敏反應癥狀，并按評分標準進行評分。1.5試驗結果鹽酸頭孢替安精氨酸(摩爾比為1:2)的兩小組豚鼠分別于第1次腹腔注射后第14天和第21天用原藥液進行攻擊均未發生過敏性反應；而'陽性對照組豚鼠于注射后30分鐘內出現呼吸困難，抽搐倒下，而后死亡。陰性對照組6只豚鼠均未發生過壽文反應。注射用鹽酸頭孢替安(含碳酸鈉)的兩小組豚鼠分別于第1次腹腔注射后第14天用原藥液進行攻擊未發生過敏性反應，第21天用原藥液進行攻擊時有見輕微4爪鼻，顫抖的現象。19二、溶血試驗2.1試驗目的通過體外試管法觀察頭孢替安對家兔紅細胞有無溶血和凝集作用，為臨床用藥提供依據。2.2受試藥物鹽酸頭孢替安精氨酸(摩爾比為1:2)、注射用鹽酸頭孢替安(含碳酸鈉)市售品。0.9%氯化鈉注射液批號07010603，山東齊都藥業有限7>司生產。2.3受試動物家兔，體重2.2kg,雄性。由北京科宇動物養殖中心提供，合格證號SCXK(京)2002-0005。飼養室溫度24土1。C，相對濕度50-60%,自然通風，實驗動物使用許可證SYXK(軍)2002-010。2.4纟式驗方法2%紅細胞懸液制備取健康家兔1只，頸動務I^L血5ml至潔凈干燥小燒杯中，用玻璃才奉攪拌去纖維蛋白，加O.9%氯化鈉注射液5011,離心，棄去上清液，再加10ml0.9%氯化鈉注射液輕輕搖勻，離心，棄去上清液，如此反復幾次至上清液不呈紅色為止，然后按所得紅細胞容積，用0.9%氯化鈉注射液配制成2%紅細胞懸液，置冰箱備用。試驗步驟取試管7支，1-5管分別加入0.1mt、0.2ml、0.3ml、0.4ml、0.5ml的鹽酸頭孢替安精氨酸(摩爾比為1:2)，并用0.9%氯化鈉注射液稀釋至2.5ml，于6號、7號試管中分別加入0.9°/。氯化鈉注射液及蒸餾水2.5ml(完全溶血對照)。最后每管均加入2°/兔紅細胞懸液2.5ml,輕輕搖勻，置37X:水浴中，分別記錄15min、30min、45min、1h、2h、3h、4h各管的溶血和凝集情況。取試管7支，1-5管分別加入0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml、0.5ml的注射用鹽酸頭孢替安(含碳酸鈉)市售品，并用0.9%氯化鈉注射液稀釋至2.5ral,于6號、7號試管中分別加入0.9%氯化鈉注射液及蒸餾水2.5ml(完全溶血對照)。最后每管均加入2%兔紅細胞懸液2.5ml，輕輕搖勻，置37。C水浴中，分別記錄15min、30min、45min、lh、2h、3h、4h各管的溶血和凝集情況。溶血結果判斷標準完全溶血溶液澄清，紅色，管底無紅細胞殘留；部分溶血溶液澄清，紅色或棕色，管底尚有少量紅細胞殘留；不溶血紅細胞全部下沉，上層液無色澄明；凝集雖不溶血，但出現紅細胞凝集，振搖后不能分歉，或出現藥物沉淀。2.5試驗結果鹽酸頭孢替安精氨酸(摩爾比為1:2)、注射用鹽酸頭孢替安(含碳酸鈉)市售品1-5管在4小時內未引起溶血和凝集反應。三、局部刺激試驗3.1家兔股四頭肌刺激性試驗實驗目的鹽酸頭孢替安臨床可用于肌肉注射，為考察本品的肌肉刺激性，本實驗通過家兔股四頭肌肌肉注射給藥，觀察本品的局部刺激反應，為臨床安全用藥提供依據。受試動物家兔，體重2.1—2.5kg，，雄性，由北京科宇動物養殖中心提供，合格證號SCXK(京)2002-0005。飼養室溫度24土rC,相對濕度50-60%,自然通風，實^驗動物使用許可證SYXK(軍)2002-010。受試藥物鹽酸頭孢'替安精氨酸(摩爾比為1:2)/注射用鹽酸頭孢替安(含碳酸鈉)市售品；0.9%氯化鈉注射液批號07010603，山東齊都藥業有限公司生產。試驗方法取家兔4只，將鹽酸頭孢替安lml以無菌操作方法注于兔左腿股四頭肌處，右腿相應部位注入等容積生理鹽水作為對照。24h與72h后各放血處死2只家兔，迅速縱向切開注射部位肌肉，觀察注射部位有無充血、水肺、變性或壞死等刺激現象。試驗結果肉'眼觀察給藥后24小時，給藥部位均無明顯反應，同生理鹽水對照組結果相同；72小時后亦無明顯反應。病理切片^r查結果生理鹽水對照組和受試組股四頭肌給藥后24h，可見肌肉輕度水肺，未見其他明顯病變，72h后兩組組織學變化與24h相似。3.2家兔血管刺激性試驗試驗目的觀察注射用頭孢孟多酯靜脈注射對家兔耳緣靜脈的刺激性試驗，為臨床安全用藥提供依據。受試藥物鹽酸頭孢替安精氨酸(摩爾比為1:2)、注射用鹽酸頭孢替安(含碳酸鈉)市售品；0.9°/氯化鈉注射液批號07010603,山東齊都藥業有限/>司生產。受試動物白色家兔，體重2.0-2.5kg,雌雄各半，由北京科宇動物養殖中心提供，合格證號SCXK(京)2002-0005。實^r動物使用許可證SYXK(軍)2002-010。試驗方法取家兔12只，隨機分為3組，每組4只，第一組家兔每日耳緣靜脈緩慢注射生理鹽水15ml/kg,第二組動物每日由耳緣靜脈緩慢注射鹽酸頭孢替安精氨酸(摩爾比為1:2)15ml/kg,第三組動物每日由耳緣靜脈緩慢注射注射用鹽酸頭孢替安(含碳酸鈉)市售品15ml/kg連續3日，末次給藥后24h,每組取2只動物，木棒擊斃家兔，剪取距注射部位lcm處和5cm處兔耳，放于10%福爾馬林溶液中固定，脫水、浸蠟、石蠟包埋、切片、HE染色，末次給藥后.72h，每組剩下2只動物，剪取距注射部位lcm處和5cm處兔耳，10%福爾馬林溶液中固定，石蠟包埋，HE染色。光鏡下觀察注射用頭孢孟多酯給藥后24h及72h對兔耳血管的刺激性反應。肉目艮觀察標準觀察注射部位兔耳靜脈有無充血、水腫變性、硬結及壞死現象，記錄病變程度及出現血管組織變化的家兔數目，血管充血及水腫程度分為0、I、II、m度，0度為無變化，I度為輕微變化，II度為明顯變化，ni度為嚴重變化。病理組織學檢查,準觀察注射部位兔耳靜脈血管擴張充血、血栓形成、水腫和炎性細胞浸潤等改變，每項內容按病變程度分正常、輕、中、重，分別以-、+、++、+++表示。試驗結果肉眼觀察結果頭孢替安和生理鹽水末次給藥后24、72小時，肉眼觀察鹽酸頭孢替安精氨酸(摩爾比為1:2)給藥組與對照組有輕微充血、22水腫等表現，但二組沒有明顯差別，注射用鹽酸頭孢替安(含碳酸鈉)市售品充血及水腫程度高于對照組。病理組織學檢查結果鏡下可見，鹽酸頭孢替安精氨酸(摩爾比為1:2)靜脈注射后24h,lcm及5cm處兔血管有側耳緣靜脈有輕度充血。給藥后72h,兩組靜脈血管無明顯變化，生理鹽水組的病理變化與鹽酸頭孢替安精氨酸(摩爾比為1:2)相當，注射用鹽酸頭孢替安(含碳酸鈉)市售品lcm及5cm處兔血管有水腫和輕度的炎性細胞浸潤，未見硬結和壞死。權利要求1、一種注射用藥物組合物，其特征在于由鹽酸頭孢替安和堿性氨基酸組成。2、根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述鹽酸頭孢替安和堿性氨基酸的摩爾比為1:0.5-20。3、根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述鹽酸頭孢替安與堿性氨基酸的摩爾比為1:1-10。4、根據權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述鹽酸頭孢替安與堿性氨基酸的摩爾比為1:1-5。5、根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所述鹽酸頭孢替安與堿性氨基酸的摩爾比為1:2。6、根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于所述堿性氨基酸為精氨酸、賴氨酸和組氨酸中的一種、兩種或兩種以上組合。7、根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述堿性氨基酸為精氨酸。8、權利要求l-7任一所述藥物組合物的藥物制劑，其特征在于，所述的制劑為注射用凍干粉針劑或注射用無菌粉末。9、根據權利要求8所述的藥物制劑，其特征在于，所述凍千粉針劑還含有支撐劑和/或穩定劑和/或防腐劑。10、根據權利要求9所述的藥劑制劑，其特征在于，所述支撐劑為甘露醇、山梨醇、右旋糖酐和乳糖中一種、兩種或兩種以上組合。全文摘要本發明公開了一種藥物組合物及其制劑，具體為一種由鹽酸頭孢替安和堿性氨基酸組成的注射用藥物組合物及其制劑，本發明不僅克服了現有技術產品在臨床使用時易產生泡沫的技術缺陷，而且產品質量更加穩定，副作用更低。文檔編號A61K47/18GK101559040SQ20081008909公開日2009年10月21日申請日期2008年4月18日優先權日2008年4月18日發明者娟汪申請人:娟汪