專利名稱：：一種曲安奈德棕櫚酸酯脂質微球注射用藥物組合物及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及醫藥
技術領域：
，更具體的說是涉及一種含有曲安奈德棕櫚酸酯的脂質微球注射用藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
：曲安奈德是一種長效糖皮質激素類藥物，具有強而持久的抗炎、抗過敏作用。主要用于治療各種皮膚疾患、免疫性疾患、支氣管哮喘、肩周炎、腱鞘炎、急性扭傷、慢性腰腿痛及眼科疾患等。因其療效顯著，臨床應用范圍不斷擴大。目前，曲安奈德類藥物已上市的劑型有曲安奈德氣霧劑，曲安奈德口腔軟膏，曲安奈德凝膠，曲安奈德益康唑乳膏，此類外用劑型雖有很強的抗炎效果，但長期大量使用可繼發細菌、真菌感染，局部可發生痤瘡、酒渣樣皮炎、皮膚萎縮及毛細血管擴張等。市售的水針劑是醋酸曲安奈德注射液和曲安奈德注射液，因水溶性低，故均為混懸型注射液，臨床應用上存在有很多問題，如不適宜靜脈給藥，只限于肌內、關節或局部注射；易引起皮膚萎縮、出血或潰瘍，也可引起局部刺激和過敏反應；而且關節腔內局部給藥時，藥物吸收困難，容易沉積在骨膜上；而水溶性曲安奈德鈉鹽消除快，作用時間不能持久。由于此類藥物現有劑型固有的缺陷，導致其臨床應用受到一定的局限。為了攻克這一缺陷，可以把曲安奈德合成其前體藥物曲安奈德棕櫚酸酯，并將其載到新的藥物傳遞系統——脂質微球中，不但可以實現靜脈注射，而且增加了藥物的緩釋作用，延長了藥物在血液中的半衰期，增加了其生物利用度，從而增強曲安奈德的強而持久的抗炎、抗過敏作用，并能有效防止血栓發生，這對更好地發揮曲安奈德的臨床療效，減少不良反應發生，進一步促進和推廣曲安奈德在臨床中的應用具有重要意義。曲安奈德棕櫚酸酯作為一種前體藥物，具有經體內酯酶水解成具有生物活性的代謝產物發揮療效的特性。本品進入炎癥病灶后，在酯酶的作用下緩慢的水解，生成活性代謝物曲安奈德而發揮抗炎療效，其抗炎作用為氫化可的松的5倍，而鈉潴留作用很小，這對于需長期使用該藥物的慢性疾病，特別是慢性風濕性關節炎的治療，能有效減輕副作用而發揮持久、緩慢的治療作用。到目前為止，通常的脂肪乳劑是指以脂肪酸甘油酯作為分散相，以卵磷脂為乳化劑的水包油型(oilinwater,o/w)亞微乳劑。由于脂肪乳劑乳滴的組成及粒徑與口服脂肪類食物消化后在血液內存在的乳糜微粒十分類似，因此通常認為脂肪乳劑的乳滴在人體內的行為同乳糜微粒亦相似。脂肪乳劑的特殊的理化特性和低毒性決定了其可以作為脂溶性藥物的良好載體。常采用的方法是將藥物包裹于脂肪乳劑的脂質核心部分，由于該結構亦類似于微球，因此脂質微球(LipidMicrosphere,LM)的名稱也應運而生。LM的結構示意圖見附圖。LM具有許多物理化學及生物學上的優點①是脂溶性藥物的良好載體。臨床不少藥物水溶性差，必須依靠有機溶劑才能做成注射液，而有機溶劑不僅本身有毒性、刺激性，還可能干擾藥物效果。②可有效增加藥物的穩定性。含藥脂質微球中，有相當一部分藥物分布在油相或油水界面膜中，避免了直接與水接觸。對于易水解或對pH變化敏感的藥物，這種"隔離"起到了增加穩定性的作用。③可降低藥物的刺激性。LM中藥物被包裹于油相或界面膜中，避免了與體液的直接接觸，因而降低了藥物自身可能產生的局部及血管刺激性。④LM中的藥物在體內由油相中緩慢釋放，可避免藥物在注射時由于初期濃度過高而引起的不良反應。⑤粒徑在200nm左右的小微粒能被機體的網狀組織系統的吞噬細胞所吞噬而滯留在網狀組織系統(如肝臟、肺等)中，具有靶向性，這種特點對于抗腫瘤藥物提高藥效、降低毒副作用尤為重要。難溶或微溶于水的藥物常因溶解度所限而無法制成靜脈注射制劑，影響療效的發揮。而難溶性藥物往往具有一定的親脂性，將其溶解或增溶于適宜的油相中制成靜脈注射用脂質微球，可提高藥物的溶解度。曲安奈德棕櫚酸酯是曲安奈德-21-棕櫚酸酯，在水中溶解度甚微，但具有很強脂溶性的，但在通常的植物油中溶解度稍小，如果選擇通常的植物油將曲安奈德棕櫚酸酯做成脂質微球注射用藥物組合物，可能出現稀釋時藥物析出，注射部位疼痛或引發靜脈炎、附加劑對人體產生毒性等問題。我們參考國外文獻結合大量試驗結果發現，選擇大豆油和中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)混合作為油性介質，可使曲安奈德棕櫚酸酯在二者混合物中的溶解度達到24.8mg/g，這樣制得的脂質微球不僅大大提高曲安奈德的載藥量，還實現了難溶性藥物的靜脈注射，而且制劑穩定性優于傳統的水溶曲安奈德注射劑，更具有發展前景。本發明提供的曲安奈德棕櫚酸酯脂質微球注射用藥物組合物，進入體內后能緩慢代謝成曲安奈德，不僅能發揮長久、緩慢的抗炎療效，而且消除了曲安奈德現有注射劑由于劑型原因帶來的不良反應，該制劑無血栓發生，無刺激性、無過敏性，各項安全性試驗結果均符合要求，且各項物理化學性質穩定，保存時間長，制備過程適用于工業化大生產。
發明內容本發明的目的是提供一種供靜脈注射的曲安奈德棕櫚酸酯脂質微球注射用藥物組合物，同時還提供了其制備方法。本發明提供的脂質微球注射用藥物組合物由曲安奈德棕櫚酸酯、油性介質、表面活性劑、滲透壓調節劑、金屬螯合劑、pH調節劑和注射用水所組成，以所述注射用藥物組合物的重量計各組分百分含量為曲安奈德棕櫚酸酯0.001%10%油性介質2%50%表面活性劑0.2%10%滲透壓調節劑0.1%10%金屬螯合劑0%2%pH調節劑適量其余為注射用水本發明中的油性介質是維生素E油、植物油、動物油中的一種或其混合物；所述的表面活性劑是磷脂、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(吐溫，Tween)、普朗尼克(Poloxamer)、聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)、油酸鈉、油酸、膽酸、去氧膽酸或其混合物；所述滲透壓調節劑為甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖或其混合物；所述金屬螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉鹽(EDTA)、乙二胺四乙酸鈉鈣鹽或其混合物；所述pH值調節劑是鹽酸、氫氧化鈉或其混合物。本發明所述油性介質中的維生素E油是合成a-生育酚(dl-a-tocopherol);植物油是紅花油、大豆油、玉米油、薏苡仁油、鴉膽子油、蓖麻油、棉籽油、椰子油、棕櫚油、中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)或其混合物，動物油是牛羊脂、豬油、魚油、鯨蠟油或其混合物；所述表面活性劑中的磷脂是大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂或其混合物；所述表面活性劑中的吐溫是吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、吐溫85或其混合物；所述表面活性劑普朗尼克是普朗尼克F68(以下簡稱F68)。本發明優選的方案本發明的曲安奈德棕櫚酸酯脂質微球注射用藥物組合物中以重量計各組分百分含量為0,01%5%5%30%0.5%8%0.5%5%0.01%1%曲安奈德棕櫚酸酯油溶性介質表面活性劑滲透壓調節劑金屬螯合劑pH調節劑其余為注射用水本發明進一步優選方案本發明的曲安奈德棕櫚酸酯脂質微球注射用藥物組合物中以重量計各組分百分含量為曲安奈德棕櫚酸酯0.05%1.0%油溶性介質表面活性劑滲透壓調節劑金屬螯合劑pH調節劑其余為注射用水8%20%2%6%2%5%0.01%0.5%適量本發明的最優選方案是經過篩選得到的，其具體配方組成見實施例6:本發明的曲安奈德棕櫚酸酯脂質微球注射用藥物組合物中以重量計各組分百分含量為曲安奈德棕櫚酸酯0.5%油溶性介質大豆油7.5%;中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)7.5%表面活性劑大豆卵磷脂2.4%;吐溫-800.2%;F680.3%;油酸鈉0.1%滲透壓調節劑甘油2.5%金屬螯合劑EDTAO.02%pH值調節劑適量其余為注射用水。本發明還提供了一種曲安奈德棕櫚酸酯脂質微球注射用藥物組合物的制備方法，其特征在于包含以下步驟(1)將處方量的滲透壓調節劑、金屬螯合劑及可以溶于水的表面活性劑與預熱至70-8(TC的注射用水進行混合，磁力攪拌，直至各成份溶解，得水相；(2)將可以溶于油的表面活性劑和曲安奈德棕櫚酸酯加至油性介質中，加熱至70-80'C，磁力攪拌使溶解，得油相；(3)將水相加入含藥油相中，轉入組織搗碎機內，6,00020，000rrnp下攪拌310min，直至油相均勻分散，得初乳；(4)將初乳用氫氧化鈉或鹽酸溶液調節pH值4~9,加預熱至70-8(TC的注射用水至全量；(5)轉移至高壓均質機中，以5090MPa壓力高壓均質l10次，取樣鏡檢，至平均粒徑在200納米左右；(6)灌裝于玻璃瓶中，充氮氣，封口，置于旋轉水浴滅菌器中滅菌，121°C15min。本發明優選的曲安奈德棕櫚酸酯脂質微球注射用藥物組合物的制備方法為.-(1)將處方量的滲透壓調節劑、金屬螯合劑及可以溶于水的表面活性劑與預熱至70-80'C的注射用水進行混合，磁力攪拌，直至各成份溶解，得水相；(2)將可以溶于油的表面活性劑和曲安奈德棕櫚酸酯加至油性介質中，加熱至70-80。C，磁力攪拌使溶解，得油相；(3)將水相加入含藥油相中，轉入組織搗碎機內，8,00016,000rrnp下攪拌48min，直至油相均勻分散，得初乳；(4)將初乳用氫氧化鈉或鹽酸溶液調節pH值5~8,加預熱至70-8(TC的注射用水至全量；(5)轉移至高壓均質機中，以6090MPa壓力高壓均質610次，取樣鏡檢,至平均粒徑在200納米左右；(6)灌裝于玻璃瓶中，充氮氣，封口，置于旋轉水浴滅菌器中滅菌，121°C15min。本發明最優選的曲安奈德棕櫚酸酯脂質微球注射用藥物組合物的制備方法為(1)將處方量的滲透壓調節劑、金屬螯合劑及可以溶于水的表面活性劑與預熱至80'C的注射用水進行混合，磁力攪拌，直至各成份溶解，得水相；(2)將可以溶于油的表面活性劑和曲安奈德棕櫚酸酯加至油性介質中，加熱至80'C，磁力攪拌使溶解，得油相；(3)將水相加入含藥油相中，轉入組織搗碎機內，10000rmp下攪拌5min，直至油相均勻分散，得初乳；(4)將初乳用O.lmolL"氫氧化鈉或O.lmolL.1鹽酸溶液調節pH值7.5左右，加入預熱至8(TC的注射用水至全量；(5)轉移至高壓均質機中，以70MPa壓力高壓均質7次，取樣鏡檢，至平均粒徑在200納米左右；(6)灌裝于玻璃瓶中，充氮氣，封口，置于旋轉水浴滅菌器中滅菌，121'C15min。通過以下實驗證明本發明的優點實驗一、曲安奈德棕櫚酸酯脂質微球注射用藥物組合物刺激性試驗(1)血管刺激性實驗將曲安奈德棕櫚酸酯脂質微球注射用藥物組合物(Cz)和市售曲安奈德注射液(Cs，混懸型)按臨床用藥量(30mg/次)進行體表面積換算得出實驗兔用劑量(l.4mg/kg)。試驗前按2ml/kg的給藥量用無菌的生理鹽水注射液新鮮配制。選用體重2.53.0kg的健康新西蘭白兔6只，雌雄兼有。注射部位用碘酊和乙醇消毒后，3只白兔于右耳耳緣靜脈注射曲安奈德注射液(Cs)，左耳注射相同劑量無菌的生理鹽水注射液作為對照；另3只白兔于右耳耳緣靜脈注射曲安奈德棕櫚酸酯脂質微球注射用藥物組合物(Cz)，左耳注射相同劑量無菌的生理鹽水注射液作為對照，注射速度為2.8ml/min(相當于人臨床注射速度)。每日一次，連續三天，末次給藥24小時后，由耳緣靜脈注入空氣處死白兔，肉眼觀察注射部位的反應情況，并解剖兔耳血管及周圍組織做石蠟切片(注射部位下向心端lcm及5cm處)，HE染色，光鏡檢査。肉眼觀察注射部位反應情況的結果如表-1所示，病理切片由遼寧省疾病預防控制中心檢査，并呈遞檢査報告。結果如表-1所示，曲安奈德兩種注射劑血管刺激性試驗肉眼觀察結果表明Cz的血管刺激性弱于Cs。而鏡檢報告表明Cs組對新西蘭白兔耳血管有一定程度的血管刺激性，Cz組對新西蘭白兔耳血管未見明顯刺激性。表-l血管刺激性試驗肉眼觀察劑型序號性別右耳左耳1$充血輕微充血Cs2$充血正常3早充血輕微充血1$正常正常Cz24正常正常3早正常輕微充血(2)肌肉刺激性實驗曲安奈德兩種注射劑的劑量換算、藥物配制、新西蘭白兔的選擇同上(共4只，每種注射劑2只)。剪去白兔兩側股四頭肌部位的兔毛，用碘酊和乙醇消毒后，分別在右側股四頭肌注射曲安奈德注射液(Cs)和曲安奈德棕櫚酸酯脂質微球注射用藥物組合物(Cz)lml，左側股四頭肌注射等量的無菌生理鹽水注射液作為對照，注射48小時后，由耳緣靜脈注入空氣處死白兔，解剖取出股四頭肌，縱向切開，觀察注射部位肌肉組織的反應情況，確定反應級數。0級無變化。1級輕度充血，其范圍在O.5cmX1.0cm以下。2級中度充血，其范圍在O.5cmX1.0cm以上。3級重度充血，伴有肌肉變性。4級出現壞死，有褐色變性。5級出現廣泛性壞死。然后算出4塊股四頭肌反應級數總和，如果股四頭肌反應級數的最高值和最低值之差大于2，則應另取2只健康白兔重新試驗。得到結果后，若4塊股四頭肌反應級數總和小于10，則認為供試品的局部刺激性試驗符合規定。結果如表-2所示，曲安奈德兩種注射劑的肌肉刺激性試驗結果表明Cz的肌肉刺激性弱于Cs。表-2肌肉刺激性試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實驗一-、溶血性實驗自新西蘭白兔的頸總動脈取血20ml，置于燒瓶內，用玻璃棒輕輕攪動，數分鐘后，除去纖維蛋白，取出血液，加等量生理鹽水注射液，離心(1500r/min，10min)，除去上清液；沉淀的紅細胞再加生理鹽水注射液清洗，離心。如此反復直至上清液透明，按紅細胞的容量用生理鹽水配成2%的混懸液。取干凈試管7支，分別編號，依次加入下表內各液，第6管不加供試液作為空白對照管，第7管用蒸餾水代替生理鹽水，搖勻，置于37'C水浴中，分別于0.5小時、1小時、2小時、3小時觀察是否有溶血現象發生。結果見表-3、表-4，曲安奈德兩種注射劑的溶血性實驗結果表明:Cs、Cz都未見溶血現象發生，兩種注射劑的溶血性實驗都合格表-3曲安奈德注射液(Cs)溶血性實驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實驗三、過敏性實驗取健康豚鼠8只，體重250280g,雌雄各半，曲安奈德注射液(Cs)、曲安奈德棕櫚酸酯脂質微球注射用藥物組合物(Cz)兩種注射劑各4只(雌雄各半)，按曲安奈德臨床應用劑量(30mg/次)折算豚鼠用量(0.46mg/200g)并用生理鹽水注射液配制，每只豚鼠ip(腹腔注射)相應供試液0.5ml，隔日一次，共三次。在首次注射后的第14、21天于每只豚鼠的后腳掌外側靜脈注入相應供試藥液lml(劑量折算同前)，進行攻擊。每次靜脈給藥后觀察2小時，如出現抓鼻、豎毛、咳嗽、呼吸困難中的兩種或兩種以上者判為陽性；如有痙攣、大小便失禁、虛脫、休克、死亡現象之一者判為陽性。未出現上述癥狀的為陰性。結果如表-5所示，曲安奈德兩種注射劑的過敏性實驗結果表明Cs、Cz兩種注射劑都符合過敏性實驗標準。但實驗過程中，Cs劑量組可能是因為藥物的胃腸刺激性過大，導致豚鼠厭食厭水、不主動飲食，分別于給藥后不同天數死亡。(實驗重復三次)表-5過敏性實驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>陰性，表示未過敏。實驗四、曲安奈德棕櫚酸酯體外動力學研究(1)水解動力學人體內大部分是酸堿性不同的水環境，這種環境非常有利于酯的水解，故研究了曲安奈德棕櫚酸酯在pH為2.4，3.7，4.4，5.4，6.2，7.4，8.9，10.2和11.2的磷酸鹽緩沖溶液(0.01mol/l)中的水解情況。配制200ug/ml曲安奈德棕櫚酸酯甲醇溶液，取3ml加入27ml緩沖液，將溶液分裝后于8(TC恒溫水浴槽中進行加速試驗。分別于0、lh、2h、4h、8h、12h、24h、48h和72h取樣進行含量測定，以即時藥物濃度的對數對時間作圖，根據直線斜率計算不同pH條件下乳劑和溶液的降解速率常數(k。bs)和降解半衰期(T"2)。結果見表-6。由結果可知，曲安奈德棕櫚酸酯在pH5.47.4范圍內水解最緩慢，化學性質最穩定。表_6水解動力學試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>(2)酶解動力學是否具有前體藥物的特征，主要是看該藥能否在體內迅速轉化為原型藥物而產生藥效。曲安奈德棕櫚酸酯在血漿及肝勻漿液中的體外酶解動力學的測定結果見表-7，表-8。由表對比可見，曲安奈德棕櫚酸酯進入體內，從脂質微球中釋放后，緩慢降解為原型藥物，發揮藥效。這對于需長期使用該藥物的慢性疾病，特別是慢性風濕性關節炎，達到了減輕副作用和維持治療效果的目的。表-7血漿水解情況<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表-8肝勻漿液水解情況<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實驗五實施例1至10制備的曲安奈德棕櫚酸酯脂質微球注射用藥物組合物的穩定性考察試驗表-9實施例1至10制備的組合物樣品0天各項指標考察結果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表-10實施例1至10制備的組合物樣品25'C放置6個月各項指標考察結果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表-11實施例1至10制備的組合物樣品61(TC放置12個月各項指標考察結果<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>本發明把藥物曲安奈德棕櫚酸酯做成脂質微球注射用藥物組合物后，由于組合物中90%99%的曲安奈德棕櫚酸酯被包裹在油相或油水界面膜中，可以避免與血管內壁或體液的直接接觸，從而降低了藥物在注射部位所產生的刺激性及由此而引發的全身毒性；其粒徑在200nm左右，經注射進入人體后會隨血液循環濃集于網狀內皮系統豐富的肝臟及肺部，有利于提高抗炎藥物的療效，減小其對正常細胞的損害，因而可減低全身性的不良反應，增加藥物的有效作用。另外，各種皮膚疾患、免疫性疾患、支氣管哮喘、肩周炎、腱鞘炎、急性扭傷、慢性腰腿痛及眼科疾患等病人身體多數處于負氮狀態，應及時補充營養及能量。脂質微球注射用藥物組合物主要由油相、乳化作用的表面活性劑和等滲調節劑等組成，它能為機體提供必需的脂肪酸和能量，維持細胞結構和人體脂肪組織的恒定，這對經胃腸供給脂肪難以耐受的病人來說顯然是較為理想的選擇。圖1LM結構示意圖具體實施方式以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。實施例1每100ml曲安奈德棕櫚酸酯脂質微球注射用藥物組合物中各成分的組成及制備工藝組成<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>其余為注射用水。制備方法(1)將處方量的甘油、吐溫-80、F68、EDTA、油酸鈉與預熱至8(TC的注射用水進行混合，攪拌，直至各成份溶解，得水相；(2)將處方量的大豆卵磷脂、曲安奈德棕櫚酸酯加至大豆油和中鏈脂肪酸甘油三酯的油性介質中混合，加熱至8(TC,磁力攪拌使溶解，得油相；(3)在8(TC加熱下，將水相加入含藥油相中，轉入組織搗碎機內，lO,OOOrmp下攪拌5min，直至油相均勻分散，得初乳；(4)將初乳用O.lmolU1的鹽酸溶液調節pH值7.5左右，加入預熱至80°C的注射用水至全量；(5)轉移至高壓均質機中，以70MPa壓力高壓均質7次，取樣鏡檢，至平均粒徑在200納米左右；(6)灌裝于玻璃瓶中，充氮氣，封口，置于旋轉水浴滅菌器中滅菌，121°C15min。實施例2每100ml曲安奈德棕櫚酸酯脂質微球注射用藥物組合物中各成分的組成及制備工藝曲安奈德棕櫚酸酯0.01%大豆油2,0%中鏈脂肪酸甘油三酯1.5%大豆卵磷脂0.5%吐溫-800.05%F680.05%甘油2.25%EDTA0.02%油酸鈉0.01%pH調節劑適量其余為注射用水。制備方法用本實施例各組分及其用量按照與實施例1相同的制備方法制備。實施例3每100ml曲安奈德棕櫚酸酯脂質微球注射用藥物組合物中各成分的組成及制備工藝曲安奈德棕櫚酸酯0.2%大豆油7.5%中鏈脂肪酸甘油三酯5.0%大豆卵磷脂3.5%吐溫-800.8%F680.6%甘油0.5%油酸鈉0.06%pH調節劑適量其余為注射用水。制備方法用本實施例各組分及其用量按照與制劑實施例1相同的制備方法制備。實施例4每100ml曲安奈德棕櫚酸酯脂質微球注射用藥物組合物中各成分的組成及制備工藝曲安奈德棕櫚酸酯5.0%大豆油30%中鏈脂肪酸甘油三酯20%大豆卵磷脂3.0%F680.5%吐溫-800.4%甘油2.25%油酸鈉0.06%pH調節劑適量其余為注射用水。制備方法(1)將處方量的甘油、F-68、油酸鈉、大豆卵磷脂與預熱至8(TC的注射用水進行混合，磁力攪拌，直至各成份溶解，得水相；(2)將處方量的吐溫-80、曲安奈德棕櫚酸酯加至大豆油和中鏈脂肪酸甘油三酯的油性介質中混合，加熱至80'C,磁力攪拌使溶解，得油相；(3)在8(TC加熱下，將水相加入含藥油相中，轉入組織搗碎機內，10,000rmp下攪拌5min，直至油相均勻分散，得初乳；(4)將初乳用O.lmoli;1的鹽酸溶液調節pH值7.5左右，加入預熱至80°C的注射用水至全量；(5)轉移至高壓均質機中，以70MPa壓力高壓均質7次，取樣鏡檢，至平均粒徑在200納米左右；(6)灌裝于玻璃瓶中，充氮氣，封口，置于旋轉水浴滅菌器中滅菌，121°C15min。實施例5每100ml曲安奈德棕櫚酸酯脂質微球注射用藥物組合物中各成分的組成及制備工藝曲安奈德棕櫚酸酯0.75%中鏈脂肪酸甘油三酯25%大豆卵磷脂2.8%吐溫-800.4%F680.3%甘油2.5%EDTA0.02%油酸鈉0.2%pH調節劑適量其余為注射用水。制備方法用本實施例各組分及其用量按照與實施例1相同的制備方法制備。實施例6每100ml曲安奈德棕櫚酸酯脂質微球注射用藥物組合物中各成分的組成及制備工藝曲安奈德棕櫚酸酯0.5%大豆油7.5%中鏈脂肪酸甘油三酯7.5%大豆卵磷脂2.4%吐溫-800.2%F680.3%油酸鈉0.1%甘油2.5%EDTA0.02%pH調節劑適量其余為注射用水。制備方法用本實施例各組分及其用量按照與實施例1相同的制備方法制備。實施例7每100ml曲安奈德棕櫚酸酯脂質微球注射用藥物組合物中各成分的組成及制備工藝曲安奈德棕櫚酸酯0.5%大豆油7.5%中鏈脂肪酸甘油三酯7.5%大豆卵磷脂2.4%吐溫-800.4%油酸0.06%甘油2.25%EDTA0.02%pH調節劑適量其余為注射用水。制備方法(1)將處方量的甘油、吐溫-80、EDTA與預熱至80'C的注射用水進行混合，磁力攪拌，直至各成份溶解，得水相；(2)將處方量的油酸、大豆卵磷脂、曲安奈德棕櫚酸酯加至大豆油和中鏈脂肪酸甘油三酯的油性介質中混合，加熱至8(TC，磁力攪拌使溶解，得油相；(3)在8(TC加熱下，將水相加入含藥油相中，轉入組織搗碎機內，10000rmp下攪拌5min，直至油相均勻分散，得初乳；(4)將初乳用O.lmolL.1氫氧化鈉溶液調節pH值6.2左右，加入預熱至80°C的注射用水至全量；(5)轉移至高壓均質機中，以70MPa壓力高壓均質7次，取樣鏡檢，至平均粒徑在200納米左右；(6)灌裝于玻璃瓶中，充氮氣，封口，置于旋轉水浴滅菌器中滅菌，121°C15min。實施例8每100ml曲安奈德棕櫚酸酯脂質微球注射用藥物組合物中各成分的組成及制備工藝曲安奈德棕櫚酸酯0.75%大豆油7.5%中鏈脂肪酸甘油三酯7.5%大豆卵磷脂3.0%吐溫-800.4%甘油2.5%油酸鈉0.06%EDTA0.02%pH調節劑適量其余為注射用水。制備方法用本實施例各組分及其用量按照與實施例1相同的制備方法制備。實施例9每100ml曲安奈德棕櫚酸酯脂質微球注射用藥物組合物中各成分的組成及制備工藝曲安奈德棕櫚酸酯0.5%薏苡仁油7.5%中鏈脂肪酸甘油三酯7.5%大豆卵磷脂2.4%吐溫-800.4%甘露醇2.25%油酸鈉0.06%EDTA0.02%pH調節劑適量其余為注射用水。制備方法以薏苡仁油替代大豆油，以甘露醇替代甘油，用本實施例各組分及其用量按照與實施例1相同的制備方法制備。實施例10每100ml曲安奈德棕櫚酸酯脂質微球注射用藥物組合物中各成分的組成及制備工藝曲安奈德棕櫚酸酯0.5%蓖麻油15%中鏈脂肪酸甘油三酯7.5%大豆卵磷脂2.4%F680.5%油酸鈉0.06%甘露醇2.25%EDTA0.02%pH調節劑適量其余為注射用水。制備方法以蓖麻油替換大豆油，以甘露醇替代甘油，用本實施例各組分及其用量按照與實施例1相同的制備方法制備。權利要求1.一種含有曲安奈德棕櫚酸酯的脂質微球注射用藥物組合物，其中含有曲安奈德棕櫚酸酯、油性介質、表面活性劑、滲透壓調節劑、金屬螯合劑、pH值調節劑和注射用水。2、權利要求l所述的組合物，其中各組分含量的重量百分比分別為曲安奈德棕櫚酸酯0.001%10%油性介質2%50%表面活性劑0.2%10%滲透壓調節劑0.1%10%金屬螯合劑0%2%pH調節劑適量其余為注射用水其中油性介質選自維生素E油、植物油、動物油；其中表面活性劑選自磷脂、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、吐溫、普朗尼克、聚氧乙烯蓖麻油、油酸鈉、油酸、膽酸、去氧膽酸；其中滲透壓調節劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖；其中金屬螯合劑選自乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸鈉鈣鹽；其中pH值調節劑選自氫氧化鈉、鹽酸。3、權利要求2所述的組合物，其中維生素E油是合成a-生育酚，植物油選自紅花油、大豆油、玉米油、薏苡仁油、鴉膽子油、蓖麻油、棉籽油、椰子油、棕櫚油、中鏈脂肪酸甘油三酯，動物油選自牛羊脂、豬油、魚油、鯨蠟油；磷脂選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂；吐溫選自吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、吐溫85;普朗尼克是普朗尼克F68。4、權利要求l所述的組合物，其中各組分含量的重量百分比分別為曲安奈德棕櫚酸酯0.01%5%油溶性介質5%30%表面活性劑0.5%8%滲透壓調節劑0.5%5%金屬螯合劑0.01%1%pH調節劑適量其余為注射用水。5、權利要求l所述的組合物，其中各組分含量的重量百分比分別為:曲安奈德棕櫚酸酯0.05%1.0%油溶性介質表面活性劑滲透壓調節劑金屬螯合劑pH調節劑其余為注射用水。6、權利要求1所述的組合物曲安奈德棕櫚酸酯大豆油中鏈脂肪酸甘油三酯大豆卵磷脂吐溫-80普朗尼克F68油酸鈉甘油乙二胺四乙酸二鈉鹽pH值調節劑其余為注射用水。7、權利要求1所述的組合物曲安奈德棕櫚酸酯中鏈脂肪酸甘油三酯大豆卵磷脂吐溫-80F688%20%2%6%2%5%0.01%0.5%適量其中各組分含量的重量百分比分別為:0.5%7.5%7.5%2.4%0.2%0.3%0,1%2.5%0.02%其中各組分含量的重量百分比分別為:0.75%25%2.8%0.4%0.3%甘油乙二胺四乙酸二鈉鹽油酸鈉pH調節劑其余為注射用水。8、權利要求l所述的組合物，曲安奈德棕櫚酸酯大豆油中鏈脂肪酸甘油三酯大豆卵磷脂吐溫-80油酸甘油乙二胺四乙酸二鈉鹽pH調節劑其余為注射用水。9、權利要求1所述的組合物，曲安奈德棕櫚酸酯2.5%0.02%0.2%其中各組分含量的重量百分比分別為0.50/。7.5%7.5%2.4%0.4%0.06%2.25%0.02%其中各組分含量的重量百分比分別為0.75。/07.5%7.5%3.0%0.4%2.5%0.06%0.02%大豆油中鏈脂肪酸甘油三酯大豆卵磷脂吐溫-80甘油油酸鈉乙二胺四乙酸二鈉鹽pH調節劑適量其余為注射用水。10、權利要求1所述的組合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)將處方量的滲透壓調節劑、金屬螯合劑及可以溶于水的表面活性劑與預熱至80。C的注射用水進行混合，磁力攪拌，直至各成份溶解，得水相；(2)將可以溶于油的表面活性劑和曲安奈德棕櫚酸酯加至油性介質中，加熱至80'C，磁力攪拌使溶解，得油相；(3)將水相加入含藥油相中，轉入組織搗碎機內，10000rmp下攪拌5min，直至油相均勻分散，得初乳；(4)將初乳用O.lmoli;1氫氧化鈉或O.lmoli;1鹽酸溶液調節pH值7.5左右，加入預熱至8(TC的注射用水至全量；(5)轉移至高壓均質機中，以70MPa壓力高壓均質7次，取樣鏡檢，至平均粒徑在200納米左右；(6)灌裝于玻璃瓶中，充氮氣，封口，置于旋轉水浴滅菌器中滅菌，121°C15min。11、權利要求l所述的組合物，其特征在于組合物中90%99%的曲安奈德棕櫚酸酯被包裹在油相或油水界面膜中。全文摘要本發明涉及醫藥
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，更具體地說是涉及一種含有曲安奈德棕櫚酸酯的脂質微球注射用藥物組合物及其制備方法。文檔編號A61K9/127GK101332186SQ200810088998公開日2008年12月31日申請日期2008年4月11日優先權日2008年4月11日發明者貝慶生申請人:廣州貝氏藥業有限公司