專利名稱：一種表面涂覆有plga共混物藥物洗脫性涂層的血管支架的制作方法
技術領域：
本發明涉及的是一種醫用材料，具體地說是一種醫用血管支架，屬于醫療器 械的技術領域。(二) 背景技術1977年Gruntzig進行了世界上第一例經皮冠狀動脈腔內成形術(PTCA)， 開創了介入心臟病學的新紀元。在此后的20多年中，以PTCA為基礎的經皮冠狀 動脈介入治療(PCI)技術迅速發展，成為冠心病血管重建的重要手段，其療效已 經循證醫學大規模臨床試驗所證實。在PCI發展歷程中面臨的最主要問題是再狹 窄。PTCA后再狹窄發生率高達30X 50X，研究表明，再狹窄的機制主要為 ①血管彈性回縮；②血管負性重塑；③血栓形成并機化；④平滑肌細胞過度增生， 細胞外基質聚集。血管內超聲(IVUS)研究表明，球囊擴張術后再狹窄主要由于血 管大小的縮小.而血管壁面積的變化很小。在6個月隨訪中73%的晚期管腔喪 失是由于外彈力膜縮小所致。支架植入術有效地制止了血管彈性回縮及負性重 塑，使再狹窄發生率降低至20% 30%左右。但支架置入后仍有平滑肌細胞增 生，且由于不銹鋼異物的存在，其平滑肌細胞增生的程度較單純球囊擴張更為明 顯。近年攜帶釋放抑制平滑肌細胞增生藥物的藥物洗脫支架(DES)的臨床應用， 使再狹窄率進一步顯著降低。然而在明顯降低了再狹窄發生率的同時，也帶來了一些新的尚需解決的問 題，其中尤為突出的是晚期血栓的形成與正常內皮化的延遲。究其原因，目前學 者們認為這與當前藥物洗脫性支架表面載藥聚合物多為不可降解型，載藥涂層長 期存在于人體內有關。攜帶藥物的聚合物載體永久存留于血管內，可能會引起晚 期血栓和再狹窄等相關病癥的產生，同時不利于血管正常的內皮化過程等。現今針對血管支架表面藥物洗脫性涂層，國內外已有相關報道，例如國內現 有的專利文獻已公開的申請號為200510045668. 9和200710021454. 7，分別采用 聚丙交酯等聚合物和聚砜-聚氧化乙烯嵌段共聚物為藥物載體制備的藥物洗脫性 涂層。但針對聚乳酸羥基乙酸或聚丙交酯乙交酯(PLGA)共混物為藥物載體的可 降解型的藥物洗脫性涂層，目前還未發現相關報道。聚丙交酯PLA自身較差的力學性能，主要體現在較低的塑性，這樣在支架 預裝與介入撐開過程中，容易引起藥物洗脫性涂層的開裂，從而造成藥物洗脫性 支架功能的喪失，這極大地限制了該聚合物在連續型藥物洗脫性涂層制備上的應 用。針對這一缺點，可以嘗試通過物理共混的方式來改善聚合物的塑性。本發明 通過在集體聚合物PLGA中添加聚環氧乙烯(PEG)或聚乙二醇(PEO)，可以 獲得共混相容性良好、彈塑性明顯增強的PLGA共混薄膜。聚砜-聚氧化乙烯嵌段共聚物的結構中同時含有剛性的聚砜鏈段和柔性的聚氧化乙烯鏈段。聚氧化乙烯是一種水溶性聚合物，具有極好的生物相容性。聚氧 化乙烯與疏水性聚砜組成嵌段共聚物同時具有親水部分和疏水部分，因此具有兩 親性。本發明選擇PLGA共混物為藥物載體，與聚砜-聚氧化乙烯嵌段共聚物相比 該類聚酯類聚合物在體內經過3-6個月最終被降解為二氧化碳和水，并被人所代 謝和排出體外。這一設計特點，使涂覆有該涂層的支架在保持了降低再狹窄發生 的同時，又有效地降低了支架術后亞急性血栓形成和血管瘤的發生，保證了支架 術后遠期臨床的安全性和有效性。在支架的外表面涂攜帶抗增生藥物的聚合物載 體，在血管和組織一側發揮其減少內膜增生的作用。同時，在面向血管腔側則攜 帶較少藥物，起到了促進內皮的愈合的作用。
發明內容本發明的目的在于提供一種可以實現藥物均勻緩慢的釋放，同時可以保證藥 物涂層與金屬支架間良好的結合性能的一種表面涂覆有PLGA共混物藥物洗脫 性涂層的血管支架。本發明的目的是這樣實現的它包括金屬裸支架，在金屬裸支架表面涂敷有PLGA共混物藥物洗脫性涂 層，所述的PLGA共混物藥物洗脫性涂層的共混物是由分子量為10000 20000、 L型或DL型的PLGA與分子量在4000 800000的聚環氧乙烯(PEG)或聚乙 二醇(PEO)通過物理共混的方式獲得的共混物，兩共混組元比例為PEG或PEO: PLGA=1 40% (重量比，w/w)。本發明還可以包括1、所述的PLGA共混物藥物洗脫性涂層中所含的藥物是具有抗再狹窄功能 的藥物包括紫杉醇、雷帕霉素、更生霉素、環孢素A或大黃素中的一種或幾種 的復合。2、 所述的PLGA共混物藥物洗脫性涂層是單一涂層結構，即藥物涂層由一 層構成，藥物被均勻地包埋于載藥聚合物PLGA共混物中，涂層總厚度為1 100 微米。3、 所述的PLGA共混物藥物洗脫性涂層是復合涂層結構，即藥物涂層由多 層涂層構成，每層涂層所含的成分不同，每層涂層厚度為1 50微米，涂層總厚 度為1 100微米。其中每層涂層所含的成分不同具體表現為1) 各層涂層中載藥聚合物PLGA共混物中共混組元PEG或PEO的含量不 同。2) 各層涂層中搭載或不搭載藥物，每層搭載一種或幾種的相同或不同藥物。3) 各層涂層中搭載相同藥物，但各層中的藥物濃度不同。 支架表面的PLGA共混物藥物洗脫性涂層是利用超聲霧化噴涂的方法制備的。本發明采用PLGA共混物作為藥物載體，其在體內經過3-6個月最終被降解 為二氧化碳和水，并被人所代謝和排出體外。避免了由于當前藥物洗脫性支架的 載藥涂層長期存在于人體內，可能會引起晚期血栓和再狹窄等相關病癥的產生， 不利于血管正常的內皮化過程等問題。在本發明中是以被美國FDA所批準的生 物可降解型聚合物PLGA為出發點，通過添加一定比例的PEG或PEO，獲得特 定PLGA共混物，以提高PLGA本身的塑性，并通過共混相的添加來調節PLGA 的藥物釋放行為，從而得到適合的藥物載體材料，最終利用超聲波霧化噴涂技術 在金屬血管支架表面實現可降解型PLGA共混物藥物洗脫性涂層的制備。從圖中2中可以看出，支架涂層表面平整光滑，無明顯缺陷出現，藥物涂層 均勻地分布在金屬裸支架表面。從圖3中可以看出，藥物涂層支架表面均未出現裂紋，同時也未出現涂層剝 落現象，支架表面藥物涂層完好。結果表明，這種藥物涂層支架在球囊擴張試驗 過程中，支架表面藥物涂層能夠承受住相應的拉壓變形，藥物涂層具有良好的柔 韌性與界面結合強度。通常抗狹窄類藥物為了達到抑制平滑肌細胞增生或遷移等現象的產生，要求 該藥物的釋放周期應保證在3周以上。從圖4中可以看出，藥物在32天是還在 釋放，由此可見，以上藥物涂層支架均滿足要求。(四)
圖l-a至圖l-d為表面涂敷有PLGA共混物藥物洗脫性涂層的血管支架結構 示意圖；圖2為表面涂敷有PLGA共混物藥物洗脫性涂層的血管支架的SEM照片， 其中圖2-b是圖2-a的局部放大圖；圖3為表面涂敷有PLGA共混物藥物洗脫性涂層的血管支架球囊膨脹后的 SEM照片，其中圖3-b是圖3-a的局部放大圖；圖4為表面涂敷有PLGA共混物藥物洗脫性涂層的血管支架的藥物釋放動力學曲線。
具體實施方式
下面結合附圖舉例對本發明做更詳細地描述具體實施方式
一首先按PEG或PEO: PLGA=1至40%的比例將兩共混組元溶于有機溶劑中，配制成均勻的聚合物溶液。再按藥物聚合物載藥材料=5%至40%的比例將藥物添加于聚合物溶液中，加入一定體積的有機溶劑，配成一定 濃度的均勻涂層溶液。最后利用超聲霧化噴涂的方法制備成單層藥物涂層，具體 涂層結構如圖l-a所示，其中1為PLGA共混物，2為藥物。
具體實施方式
二按方式一中所述比例配制共混物藥物溶液和聚合物溶液。 依次將共混物藥物溶液和聚合物溶液用超聲霧化噴涂的方法噴涂于血管支架表 面制成雙層藥物涂層，具體涂層結構如圖l-b所示，其中l為聚合物載藥材料， 2為藥物，3為無藥聚合物涂層。
具體實施方式
三按方式一中所述比例配制幾種搭載相同(或不同)藥物不同藥物濃度的共混物藥物溶液。按藥物濃度由高到低的次序將共混物藥物溶液用 超聲霧化噴涂的方法噴涂于血管支架表面制成多層藥物涂層，具體涂層結構如圖l-c所示。
具體實施方式
四按方式一中所述比例配制聚合物溶液。將藥物溶入有機溶劑中制成藥物溶液。按聚合物溶液——藥物溶液——聚合物溶液的循環順序用 超聲霧化噴涂的方法噴涂于血管支架表面制成多層藥物涂層(每層藥物層厚度為1 20微米)，具體涂層結構如圖l-d所示。
權利要求
1. 一種表面涂覆有PLGA共混物藥物洗脫性涂層的血管支架，它包括金屬裸支架，其特征是在金屬裸支架表面涂敷有PLGA共混物藥物洗脫性涂層，所述的PLGA共混物藥物洗脫性涂層的共混物是由分子量為10000～20000、L型或DL型的PLGA與分子量在4000～800000的PEG或PEO通過物理共混的方式獲得的共混物，兩共混組元重量比例為PEG或PEO∶PLGA＝1～40％。
2、 根據權利要求1所述的一種表面涂覆有PLGA共混物藥物洗脫性涂層的 血管支架，其特征是所述的PLGA共混物藥物洗脫性涂層中所含的藥物是具 有抗再狹窄功能的藥物包括紫杉醇、雷帕霉素、更生霉素、環孢素A或大黃素 中的一種或幾種的復合。
3、 根據權利要求1或2所述的一種表面涂覆有PLGA共混物藥物洗脫性涂 層的血管支架，其特征是所述的PLGA共混物藥物洗脫性涂層是單一涂層結 構，即藥物涂層由一層構成，藥物被均勻地包埋于載藥聚合物PLGA共混物中， 涂層總厚度為1 100微米。
4、 根據權利要求1或2所述的一種表面涂覆有PLGA共混物藥物洗脫性涂 層的血管支架，其特征是所述的PLGA共混物藥物洗脫性涂層是復合涂層結 構，即藥物涂層由多層涂層構成，每層涂層所含的成分不同，每層涂層厚度為 1 50微米，涂層總厚度為1 100微米。
全文摘要
本發明提供的是一種表面涂覆有PLGA共混物藥物洗脫性涂層的血管支架。它包括金屬裸支架，在金屬裸支架表面涂敷有PLGA共混物藥物洗脫性涂層，所述的PLGA共混物藥物洗脫性涂層的共混物是由分子量為10000～20000、L型或DL型的PLGA與分子量在4000～800000的PEG或PEO通過物理共混的方式獲得的共混物，兩共混組元比例為PEG或PEO∶PLGA＝1～40％。本發明可以制備出一種表面涂敷有PLGA共混物藥物洗脫性涂層的血管支架，以實現藥物均勻緩慢的釋放效果，同時保證藥物涂層與金屬支架間良好的結合性能。
文檔編號A61L31/08GK101279112SQ200810064509
公開日2008年10月8日 申請日期2008年5月15日 優先權日2008年5月15日
發明者孫宏濤, 莉 李, 勇 王, 鄭玉峰 申請人:哈爾濱工程大學