專利名稱：一種奧卡西平的化學合成方法
技術領域：
本發明涉及一種奧卡西平的化學合成方法。
(二)
背景技術：
奧卡西平是卡馬西平的酮基衍生物，是近年開發的新型抗癲癇 藥，對癲癇病的療效優于卡馬西平，與其他抗癲癇藥物合用也不發生 交叉不良反應。過去幾年中，國際上已有一些國家在臨床上采用奧卡 西平替代卡馬西平，治療難治性癲癇、頑固性三叉神經痛和情感性精 神障礙，并取得了良好的治療效果。在本發明給出之前，有關奧卡西
平的化學合成方法主要為1.以10-曱氧基-亞氨基芪為原料法，與氰 酸鈉(或氰酸)酰化、水解反應，得到奧卡西平(IN2004MU00663, PCT2005092862 )。該工藝存在的主要問題為使用了環保安全隱患很 大的氰化物。2.以卡馬西平為原料經氧化重排合成奧卡西平 (JP2004175761)，該反應主要存在收率較低，不利于產業化生產。
(三)
發明內容
本發明要解決的技術問題是提供一種工藝簡單合理、反應收率 高、產品純度好、基本無三廢的"一鍋法"合成奧卡西平的化學合成方為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下 一種結構如式(I)所示的奧卡西平的化學合成方法，所述的方法如 下在反應器中加入結構如式(m)所示的5-氰基-ll-硝基-5 H二苯并 氮雜、雷尼鎳催化劑和有機溶劑，通入氫氣，使氫氣壓力達到2 20 個大氣壓，控制溫度在40。C ~ 12(TC進行還原反應，充分反應后過濾， 所得濾液加質量分數為20~36.5%的鹽酸水解，充分水解后反應液經 濃縮、冷卻結晶得到所述的奧卡西平。
在上述反應過程中，5-氰基-ll-硝基-5 H 二苯并氮雜(III)先在雷 尼鎳催化下被氫氣還原得到結構如式(II)所示的5-氰基-ll-氨基-5 H 二苯并氮雜，5-氰基-ll-氨基-5 H 二苯并氮雜(II)再用濃鹽酸水解得到 式(I)化合物即奧卡西平。反應方程式如下
CN CN CONH2
HI II I
下面對本發明的技術方案作具體說明。
本發明中，所述的有機溶劑可選自下列之一二氯曱烷、曱醇、 乙醇、曱苯、乙酸乙酯、硝基苯、丙酮、四氫呋喃、2-曱基四氫呋喃、 硝基曱烷。優選有機溶劑為曱醇、乙醇、曱苯或2-曱基四氫呋喃。
所述的雷尼鎳催化劑中鎳含量一般在40 ~ 90%,優選RTH系列 雷尼鎳。雷尼鎳催化劑的用量推薦為5-氰基-ll-硝基-5H二苯并氮雜
(ni)質量的o.oi ~ 0.50倍，優選.每a.05 ~ 0.30倍。在本發明中生成的式(II)化合物需要加入質量分數為20 ~ 36.5% 的鹽酸進行水解，加入的鹽酸的用量為鹽酸中的HC1與5-氰基-ll-硝基-5 H二苯并氮雜(m)的物質的量比為 0.8-3.0: 1,優選為1.0~ 2.0: 1。
所述的有機溶劑質量用量推薦為5-氰基-11-硝基-5 H二苯并氮雜 (in)質量的2~20倍。
本發明中，所述的還原反應時間推薦為2~ 15小時。所述的水解 反應條件為在常溫下反應為5~10小時。
進一步，充分水解后，可具體采用如下方法得到奧卡西平產品 反應液先減壓濃縮至溶劑基本蒸完，加入質量約為結構如式(III)所示 的5-氰基-ll-硝基-5 H 二苯并氮雜質量2倍的水，冷卻至5°C ~ l(TC ， 攪拌30分鐘，抽濾，濾渣用少量冷乙醇洗滌，得類白色固體即所述 的奧卡西平。
本發明使用的雷尼鎳催化劑，可以是市售商品，也可以按照常規 方法自行制備。
常規雷尼鎳具體合成方法如下在5L以上的反應器中，加入50 g含鎳30- 50。/。的鎳鋁合金和500ml蒸餾水，在不斷攪拌下，加入固 體的氫氧化鈉(不需要冷卻)。在開始加入氫氧化鈉時，約有0.5 1分 鐘誘導期(此時，不反應)，然后反應會變得非常激烈。加入氫氧化鈉 的速度及數量以維持反應激烈沸騰而不溢出容器為度。當加入氫氧化 鈉達80g左右，繼續加入而不再反應時，停止加-成。靜止10分鐘， 再于70。C的水浴上保溫30分鐘.海綿狀鎳沉于瓶底。傾去上清液，在振搖下，用傾析法洗滌2 3次，干燥后得產品。 具體推薦所述的合成反應按照如下步驟進行
(1 )在反應器中加入結構如式(III)所示的5-氰基-ll-硝基-5H二 苯并氮雜、雷尼鎳催化劑和有機溶劑，所述的雷尼鎳催化劑中鎳含量 為40~90%，所述雷尼鎳催化劑的用量為5-氰基-ll-硝基-5H二苯并 氮雜(III)質量的0.05 -0.30倍；以氮氣置換空氣三次后，通入氫氣， 使氫氣壓力達到2 ~ 20個大氣壓，升溫到40°C ~ 120。C反應2 ~ 15小 時，反應完畢后過濾，濾液保留；
(2)所得濾液加質量分數為20~36.5%的鹽酸水解，所加入的 鹽酸中HC1的物質的量為5-氰基-ll-硝基-5 H二苯并氮雜(m)的物質 的量的1.0 ~ 2.0倍，在常溫下反應為5小時后，反應液先減壓濃縮至 溶劑基本蒸完，加入質量約為5-氰基-ll-硝基-5H二苯并氮雜(m)質 量2倍的水，冷卻至5'C 1(TC,攪拌30分鐘，抽濾，濾渣用少量 冷乙醇洗滌，得類白色固體即所述的奧卡西平。 與現有技術相比，本發明的有益效果體現在
a) 本發明以5-氰基-ll-硝基-5 H二苯并氮雜為起始原料，經氫氣 還原、濃鹽酸水解制得奧卡西平產品，從原料上避免了一些可能導致 環保安全隱患的物質的使用；
b) 本發明采用一鍋法操作，工藝筒單合理、反應收率高、產品純 度好。
綜上，本發明所述的奧卡西平的合成方法工藝簡單合理、反應收 率高、產品純度好、基本無三廢，適于工業化生產。具體實施例方式
以下以具體實施例來說明本發明的技術方案，但本發明的保護范
圍不限于此
下列實施例1-18使用的雷尼4臬催化劑為諸暨市華能催化劑有限 公司生產的RTH-2110型號的雷尼鎳；實施例l-16使用的濃鹽酸為質 量分數36.5%的鹽酸。 實施例1
投料量5-氰基-ll-硝基-5 H 二苯并氮雜(下面簡稱原料III) 26.3 g(O.lmol)，雷尼鎳的用量為0.263g (為原料III質量的0.01倍)，有 機溶劑為曱苯，其用量為原料III質量的IO倍，氫氣壓力為5個大氣壓。
在500 mL壓力釜反應器中，才殳入以上的物料，置換空氣三次， 通氫氣達到制定壓力，升溫到40。C,還原反應5小時，反應完畢后， 過濾，濾渣用2倍于原料III質量的溶劑清洗，濾液合并，滴加濃鹽 酸的量為8.3mL (O.lmol)，保溫反應5小時，減壓濃縮至溶劑基本 蒸完，加水50mL，冷卻至5。C-10。C靜置結晶，攪拌30分鐘，抽濾， 少量冷乙醇洗滌，得類白色固體即奧卡西平，干燥即得成品22.1g， 收率為87.6 % ,純度為99.0 % 。 實施例2
投料量5-氰基-ll-硝基-5H二苯并氮雜(III) 26.3g(0.1mo1)，雷
尼鎳的用量為原料m質量的0.02倍，有機溶劑為曱苯，其用量為原料III質量的2倍，氫氣壓力為10個大氣壓，濃鹽酸中的HC1的摩 爾數為原料III摩爾數的0.8倍。
還原反應溫度為回流溫度，還原反應時間為4小時，水解反應時 間為5小時，其它操作同實施例1,得奧卡西平23.2g，產品收率92.0 % , 純度99.1%。 實施例3
投料量5-氰基-ll-硝基-5H二苯并氮雜(III) 26.3 g(O.lmol),雷 尼鎳的用量為原料m質量的0.10倍,有機溶劑為二氯曱烷，其用量為 原料III質量的8倍，氫氣壓力為15個大氣壓，濃鹽酸中的HCl的 摩爾數為原料III摩爾數的1.2倍。
還原反應溫度為回流溫度，還原反應時間為2小時，水解反應時 間為5小時，其它操作同實施例1,得奧卡西平21.6g,產品收率85.7 % , 純度98.8%。 實施例4
投料量5-氰基-ll-硝基-5 H 二苯并氮雜(III) 26.3 g(O.l mol),雷 尼鎳的用量為原料III質量的0.20倍，有機溶劑為乙酸乙酯，其用量 為原料III質量的8倍，氫氣壓力為15個大氣壓，濃鹽酸中的HC1 的摩爾數為原料m摩爾數的1.5倍。
還原反應溫度為乙酸乙酯的回流溫度，還原反應時間為IO小時， 水解反應時間為8小時，其它操作同實施例1，得奧卡西平22.7g, 產品收率90.0 % ，純度98.6 % 。 實施例5投料量5-氰基-ll-硝基-5H二苯并氮雜(III) 26.3 g(O.lmol),雷 尼鎳的用量為原料III質量的0.20倍，有機溶劑為四氫呋喃，其用量 為原料III質量的8倍，氫氣壓力為15個大氣壓，濃鹽酸中的HCl 的摩爾數為原料III摩爾數的2倍。
還原反應溫度為四氫呋喃的回流溫度，還原反應時間為IO小時， 水解反應時間為8小時，其它操作同實施例1，得奧卡西平22.4g， 產品收率88.9 % ,純度98.9 % 。 實施例6
投料量5-氰基-ll-硝基-5H二苯并氮雜(III) 26.3 g(O.lmol),雷 尼鎳的用量為原料III質量的0.20倍，有機溶劑為2-曱基四氫呋喃， 其用量為原料III質量的20倍，氫氣壓力為20個大氣壓，濃鹽酸中 的HC1的摩爾數為原料III摩爾數的1.5倍。
還原反應溫度為2-曱基四氫呋喃的回流溫度，還原反應時間為 15小時，水解反應時間為10小時，其它才喿作同實施例l,得奧卡西 平22.0g,產品收率87.3%,純度99.0%。 實施例7
投料量5-氰基-ll-硝基-5 H 二苯并氮雜(III) 26.3 g(O.l mol),雷 尼鎳的用量為原料III質量的0.20倍，有機溶劑為甲醇，其用量為原 料III質量的10倍，氫氣壓力為10個大氣壓，濃鹽酸中的HC1的摩 爾數為原料m摩爾數的1.5倍。
還原反應溫度為曱醇的回流溫度，還原反應時間為8小時，水解 反應時間為10小時，其它操作同實施例l，得奧卡西平23.0g,產品收率91.2%,純度99.1%。 實施例8
投料量5-氰基-ll-硝基-5H二苯并氮雜(III) 26.3g(0.1mo1),雷 尼鎳的用量為原料III質量的0.20倍，有機溶劑為乙醇，其用量為原 料III質量的10倍，氳氣壓力為10個大氣壓，濃鹽酸中的HC1的摩 爾數為原料III摩爾數的1.5倍。
還原反應溫度為乙醇的回流溫度，還原反應時間為8小時，水解 反應時間為8小時，其它操作同實施例1，得奧卡西平22.7g,產品 收率90.0%,純度99.0%。 實施例9
投料量5-氰基-ll-硝基-5 H 二苯并氮雜(III) 26.3 g(O.l mol),雷 尼鎳的用量為原料m質量的0.20倍，有機溶劑為異丙醇，其用量為 原料m質量的10倍，氫氣壓力為10個大氣壓，濃鹽酸中的HC1的
摩爾數為原料m摩爾數的1.5倍。
還原反應溫度為異丙醇的回流溫度，還原反應時間為10小時， 水解反應時間為8小時，其它操作同實施例1,得奧卡西平22.5g, 產品收率89.20%,純度98.7%。 實施例10
投料量5-氰基-ll-硝基-5H二苯并氮雜(III) 26.3g(0.1mo1),雷
尼鎳的用量為原料III質量的0.30倍，有機溶劑為丙酮，其用量為原 料III質量的10倍，氫氣壓力為10個大氣壓，濃鹽酸中的HC1的摩 爾數為原料III摩爾數的1.5倍。還原反應溫度為丙酮的回流溫度，還原反應時間為12小時，水
解反應時間為8小時，其它操作同實施例1,得奧卡西平22.8g,產 品收率90.4 % ,純度99.2 % 。 實施例11
投料量5-氰基-11-硝基-5 H 二苯并氮雜(III) 26.3 g (0.1 mol),雷 尼鎳的用量為原料III質量的0.30倍，有機溶劑為硝基曱烷，其用量 為原料III質量的10倍，氫氣壓力為10個大氣壓，濃鹽酸中的HC1
的摩爾數為原料m摩爾數的1.0倍。
還原反應溫度為硝基曱烷的回流溫度，還原反應時間為6小時， .水解反應時間為8小時，其它操作同實施例1,得奧卡西平23.1g， 產品收率91.6%，純度99.0 % 。 實施例12
投料量5-氰基-ll-硝基-5 H 二苯并氮雜(III) 26.3 g (0.1 mol)，雷 尼鎳的用量為原料III質量的0.30倍，有機溶劑為硝基，其用量為原 料III質量的10倍，氫氣壓力為5個大氣壓，濃鹽酸中的HC1的摩 爾數為原料III摩爾數的3.0倍。
還原反應溫度為120 QC ，還原反應時間為6小時，水解反應時間 為5小時，其它操作同實施例1,得奧卡西平22.3g,產品收率88.4%, 純度98.6%。 實施例13
投料量5-氰基-ll-硝基-5 H 二苯并氮雜(III) 26.3 g (0.1 mol),雷 尼鎳的用量為原料III質量的0.30倍，有機溶劑為曱苯，其用量為原料m質量的20倍，氫氣壓力為10個大氣壓，濃鹽酸中的HC1的摩
爾數為原料in摩爾數的2.0倍。
還原反應溫度為甲苯的回流溫度，還原反應時間為12小時，水 解反應時間為10小時，其它操作同實施例l,得奧卡西平23.0g,產 品收率91.2 % ,純度98.7 % 。 實施例14
投料量5-氰基-ll-硝基-5 H 二苯并氮雜(III) 26.3 g (0.1 mol),雷 尼鎳的用量為原料III質量的0.30倍，有機溶劑為曱苯，其用量為原 料III質量的10倍，氫氣壓力為5個大氣壓，濃鹽酸中的HC1的摩 爾數為原料III摩爾數的3.0倍。
還原反應溫度為40GC，還原反應時間為15小時，水解反應時間 為IO小時，其它操:作同實施例1,得奧卡西平21.6g,產品收率85.7%, 純度98.5 % 。 實施例15
投料量5-氰基-ll-硝基-5 H 二苯并氮雜(III) 26.3 g (0.1 mol)，雷 尼鎳的用量為原料m質量的0.50倍，有機溶劑為曱苯，其用量為原 料m質量的10倍，氫氣壓力為5個大氣壓，濃鹽酸中的HC1的摩
爾數為原料m摩爾數的3.o倍。
還原反應溫度為4(^C,還原反應時間為15小時，水解反應時間 為5小時，其它才乘作同實施例1,得奧卡西平21.8g,產品收率86.5% , 純度98.6%。 實施例16投料量5-氰基-ll-硝基-5 H 二苯并氮雜(III) 26.3 g (0.1 mol),雷 尼鎳的用量為原料III質量的0.40倍，有機溶劑為曱苯，其用量為原 料m質量的10倍，氫氣壓力為10個大氣壓，濃鹽酸中的HC1的摩 爾數為原料III摩爾數的0.8倍。
還原反應溫度為80QC，還原反應時間為15小時，水解反應時間 為8小時，其它操作同實施例1,得奧卡西平22.8g,產品收率90.4% ， 純度98,9%。 實施例17
投料量5-氰基-ll-硝基-5 H 二苯并氮雜(III) 26.3 g (0.1 mol)，雷 尼鎳的用量為原料III質量的0.30倍，有機溶劑為曱醇，其用量為原 料m質量的10倍，氫氣壓力為10個大氣壓，20%鹽酸(質量分數) 中的HC1的摩爾數為原料m摩爾數的1.2倍。
還原反應溫度為回流溫度，還原反應時間為10小時，水解反應 時間為10小時，其它才喿作同實施例l，得奧卡西平23.6g,產品收率 93.6%，純度98.9%。 實施例18
投料量5-氰基-ll-硝基-5 H 二苯并氮雜(III) 26.3 g (0.1 mol),雷 尼鎳的用量為原料III質量的0.20倍，有機溶劑為曱醇，其用量為原 料III質量的8倍，氫氣壓力為15個大氣壓，20%鹽酸(質量分數) 中的HC1的摩爾數為原料III摩爾數的1.5倍。
還原反應溫度為回流溫度，還原反應時間為12小時，水解反應 時間為10小時，其它操作同實施例l,得奧卡西平23.8g,產品收率94.4%，純度99.0 0/
權利要求
1、一種結構如式(I)所示的奧卡西平的化學合成方法，其特征在于所述的方法為在反應器中加入結構如式(III)所示的5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮雜、雷尼鎳催化劑和有機溶劑，通入氫氣，使氫氣壓力達到2～20個大氣壓，控制溫度在40℃～120℃進行還原反應，充分反應后過濾，所得濾液加質量分數為20～36.5％的鹽酸水解，充分水解后反應液經濃縮、冷卻結晶得到所述的奧卡西平；
2、 如權利要求1所述的奧卡西平的化學合成方法，其特征在于所述 的有機溶劑為下列之一二氯曱烷、曱醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、 硝基苯、丙酮、四氫呋喃、2-曱基四氫呋喃、硝基曱烷。
3、 如權利要求1所述的奧卡西平的化學合成方法，其特征在于所述 的雷尼鎳催化劑的用量為5-氰基-ll-硝基-5 H二苯并氮雜(ni)質量的 0.01 ~ 0.50倍。
4、 如權利要求1所述的奧卡西平的化學合成方法，其特征在于所述 的鹽酸中的HC1與5-氰基-ll-硝基-5 H二苯并氮雜(III)的物質的量比 為0.8 ~ 3.0: 1。
5、 如權利要求2所述的奧卡西平的化學合成方法，其特征在于所述 的有機溶劑質量用量為5-氰基-ll-硝基-5 H 二苯并氮雜(m)質量的.2 ~ 20倍。
6、 如權利要求1所述的奧卡西平的化學合成方法，其特征在于所述 的還原反應時間為2 ~ 15小時。
7、 如權利要求1所述的奧卡西平的化學合成方法，其特征在于所述 的水解反應條件為在常溫下反應5 ~ 10小時。
8、 如權利要求1所述的奧卡西平的化學合成方法，其特征在于所述 的雷尼鎳催化劑中鎳含量在40 ~ 90%。
9、 如權利要求1 8之一所述的奧卡西平的化學合成方法，其特征在 于充分水解后，反應液先減壓濃縮至溶劑基本蒸完，加入質量約為 5-氰基-ll-硝基-5 H 二苯并氮雜(III)質量2倍的水，冷卻至5°C-10°C ， 攪拌30分鐘，抽濾，濾渣用少量冷乙醇洗滌，得類白色固體即所述 的奧卡西平。
10、 如權利要求5所述的奧卡西平的化學合成方法，其特征在于所述 的合成反應按照如下步驟進行(1 )在反應器中加入結構如式(m)所示的5-氰基-ll-硝基-5 H 二苯并 氮雜、雷尼鎳催化劑和有機溶劑，所述的雷尼鎳催化劑中鎳含量為 40 ~ 90 % ,所述雷尼鎳催化劑的用量為5-氰基-ll-硝基-5 H 二苯并氮 雜(III)質量的0.05 -0.30倍；以氮氣置換空氣三次后，通入氫氣，使 氫氣壓力達到2 20個大氣壓，升溫到40°C ~ 120。C反應2~ 15小時， 反應完畢后過濾，濾液保留；(2)所得濾液加質量分數在20~36.5%的鹽酸水解，所加入的鹽酸 中HC1的物質的量為5-氰基-ll-硝基-5 H二苯并氮雜(m)的物質的量的1.0~2.0倍，在常溫下反應為5小時后，反應液先減壓濃縮至溶劑 基本蒸完，加入質量約為5-氰基-ll-硝基-5 H 二苯并氮雜(m)質量2 倍的水，冷卻至5。C-10。C，攪拌30分鐘，抽濾，濾渣用少量冷乙 醇洗滌，得類白色固體即所述的奧卡西平。
全文摘要
本發明公開了一種奧卡西平的化學合成方法，所述的方法為在反應器中加入結構如式(III)所示的5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮雜、雷尼鎳催化劑和有機溶劑，通入氫氣，使氫氣壓力達到2～20個大氣壓，控制溫度在40℃～120℃進行還原反應，充分反應后過濾，所得濾液加質量分數在20～36.5％的鹽酸水解，充分水解后反應液經濃縮、冷卻結晶得到式(I)所示的奧卡西平。反應方程式如下。本發明的合成路線具有工藝路線先進，操作簡單安全，同時反應的產率和純度較高，是一條具有廣泛工業化前景的合成路線。
文檔編號A61P25/08GK101314590SQ20081006283
公開日2008年12月3日 申請日期2008年7月4日 優先權日2008年7月4日
發明者剛 宋, 徐健康, 李堅軍, 蘇為科, 蔣祖林 申請人:浙江工業大學;浙江九洲藥業股份有限公司