專利名稱：抗真菌藥物的醇質體制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及抗真菌藥物的醇質體制劑及其制備方法。具體地說涉 及治療皮膚或黏膜真菌感染的抗真菌藥物醇質體的新劑型和制備工 藝。
背景技術：
由皮膚真菌、酵母菌感染引起的如體癬、股癬、手足癬、花斑癬 以及皮膚粘膜念珠菌引起的如肛門、外陰、陰道感染等，是臨床上常 見多發性皮膚病，嚴重影響患者的生活質量。目前，臨床治療方式主 要以局部給藥為主，常用藥物有克霉唑、酮康唑、氟康唑、硝酸益康 唑等，常用的劑型有栓劑、藥膜、軟膏、溶液等，工藝制備中采用的 是將這些藥物直接加入到相應的輔料中。由于這些藥物多數溶解度低 且存在皮膚角質層的屏障作用，使這些抗真菌藥物難以透過皮膚發揮 藥效，特別是對真皮層和深層粘膜的真菌感染難以治愈，臨床療效差。為了促進藥物在給藥部位的滲透吸收，常常使用滲透促進劑，如 氮酮、丙二醇、薄荷油等，但其透皮作用具有濃度依賴性，效果有限。 有學者嘗試采用脂質體負載藥物于皮膚局部給藥，試圖提高藥物的滲 透量和皮內藥物滯留量，實驗結果表明，與相應藥物溶液相比皮內藥 物滯留量有所增加且多數滯留于角質層中，但其滲透速率僅與體積分數為30%乙醇水溶液相近，效果有限。 發明內容本發明的目的在于提供一種抗真菌藥物醇質體制劑及其制備方 法，本發明具有對皮膚無刺激性、經皮滲透能力強、抗菌效果顯著的 特點。為了達到上述目的，本發明的技術方案是一種抗真菌藥物的醇質體制劑，將抗真菌藥物包封于醇質體中， 按重量百分比它是由以下組分組成 抗真菌藥物0. 1% 5%; 磷脂1 8%; 膽固醇0% 0. 5%; 乙醇20% 45%; 抗氧化劑0 0. 1%; 非離子表面活性劑0% 0. 5%;水40. 9 78. 9%。所述的抗真菌藥物采用克霉唑、酮康唑、益康唑、氟康唑、甲硝 唑、硝酸益康唑、硝酸米康唑中的一種或幾種。所述的磷脂采用大豆磷脂、卵磷脂、合成二棕櫚酰-DL- a磷脂酰 膽堿(合成磷脂DPPC)中的一種或幾種。所述的抗氧化劑采用脂溶性維生素E、水溶性維生素C、亞硫酸 氫鈉中的一種；所述的非離子表面活性劑采用吐溫-60、吐溫-80中 的一種。所述的抗真菌藥物醇質體制劑，按重量百分比優選由以下組分組成抗真菌藥物0. 1%; 大豆磷脂3%; 乙醇30%;脂溶性維生素E 0. 1%;水66. 8%。所述的抗真菌藥物醇質體制劑，醇質體外觀呈規則的圓形或橢圓 形，粒徑在50 300nm之間，優選為100 200 nm之間。一種抗真菌藥物醇質體制劑的制備方法，采用薄膜分散法，首先 將組分中除水溶性的成分，如脂溶性成分磷脂、抗真菌藥物、維生素 E等溶解于氯仿中，通過減壓旋轉蒸發除去有機溶劑形成均勻薄膜， 再在真空干燥箱內徹底揮盡有機溶劑后，加入含一定比例的乙醇水溶 液進行水化，形成包封了藥物的醇質體分散液，低溫超聲后，經0.45 um、 0.22um的微孔濾膜過濾，制得粒徑均勻的抗真菌藥物醇質體 制劑。一種抗真菌藥物醇質體制劑的制備方法，采用注入法，首先按 處方組成精密稱取除水溶性的成分，如磷脂、抗真菌藥物和抗氧化劑 等溶解于乙醇中，于室溫、密閉條件下邊攪拌邊緩慢注入到水相中， 繼續攪拌10 30分鐘后，經0.45um、 0. 22 u m微孔濾膜整粒，得到 粒徑均勻的抗真菌藥物醇質體制劑。一種抗真菌藥物醇質體制劑的制備方法，根據藥物的酸堿性還可 以采用pH梯度法，在醇質體內外形成pH梯度差以增大藥物的包封率。 當藥物呈堿性且溶于水時，按組分精密稱取除水溶性的成分，如磷脂、脂溶性維生素E等組分溶解于適量氯仿或乙醚中，減壓蒸發除去有機 溶劑，使其形成均勻薄膜，真空干燥24 h，再加入pH 2. 5 3. 5的 乙醇水溶液水化薄膜至形成均勻分散液，于密閉條件下邊攪拌邊將上 述分散液滴入到含有抗真菌藥物的溶液中，然后用飽和碳酸氫鈉或磷 酸氫二鈉溶液調溶液pH至6.2 7.0，在45 。C的水浴中保溫孵育30 min，立即冷卻至室溫，得抗真菌藥物醇質體制劑。所述制備的抗真菌藥物醇質體制劑，可以直接應用于臨床，也可 進一步與皮膚病給藥適合的載體充分結合，制備成各種劑型的產品， 包括凝膠劑、乳膏劑或貼劑中的一種。將醇質體制劑與醫用的o/w型 乳膏基質混合可制備得到抗真菌藥物醇質體乳膏。將醇質體制劑與藥 學上可接受的水凝膠基質混合可制備得到抗真菌藥物醇質體凝膠。如 果需要，還可以在乳膏劑、凝膠劑中加入尼泊金酯類防腐劑。本發明的有益效果為醇質體(ethosomes)是指一種由磷脂、醇、 水等組成的超微型囊泡給藥載體，醇賦予醇質體良好的流動性和超變 形性，在皮膚水合壓力下，醇質體可以攜帶藥物透過比其自身小1/5 1/10的小孔，能很快地進入皮膚深層并蓄積在病變部位起局部治療 作用，成為經皮給藥系統中很有發展潛力的藥物傳輸載體。有文獻報 道非那甾胺醇質體24h的經皮滲透速率是脂質體的3. 2倍；甘草酸銨 醇質體24h透過人皮的累積滲透量為63.2%，是其醇水溶液滲透量 (22.3%)的近3倍。表明醇質體能顯著地促進藥物的經皮滲透，優 于傳統脂質體。醇質體既可以負載水溶性藥物也可以負載脂溶性藥 物，具有組成簡單、制備簡便、制劑穩定性好、不產生皮膚刺激性等優點。因此，本發明將醇質體作為抗真菌藥物的皮膚局部給藥載體，解決現有抗真菌藥物外用制劑中普遍存在的藥物滲透能力差的問題，提高抗真菌藥物的治療指數。該制劑具有良好的經皮滲透性和在皮內的滯留性，能迅速有效地發揮藥物的抗菌效果，提高藥物的生物利用度。可治療的皮膚病包括體癬、腳癬、頭癬、股癬等真菌感染性皮膚病；以及由各種細菌、真菌、霉菌等引起的男性女性生殖器皮膚粘膜的感染性性病等。
圖l是本發明中克霉唑醇質體形態圖，A—醇質體，B—脂質體； 圖2是本發明中克霉唑醇質體的粒徑分布圖；圖3是本發明24小時克霉唑醇質體與其克霉唑脂質體、克霉唑 的體積分數30%乙醇溶液以及克霉唑混懸液對照制劑的累積滲透藥量 圖；圖4是本發明24小時后克霉唑醇質體與其克霉唑脂質體、克霉 唑的體積分數30%乙醇溶液以及克霉唑混懸液對照制劑在皮內的藥物 滯留量圖；圖5是本發明中克霉唑醇質體及其克霉唑脂質體、克霉唑的體積 分數30%乙醇溶液對照制劑在體外的最小抑菌濃度圖；圖6是本發明中克霉唑醇質體及其克霉唑脂質體、克霉唑的體積 分數30%乙醇溶液對照制劑在體外的最小殺菌濃度圖；圖7是本發明中克霉唑醇質體制劑和克霉唑脂質體以及克霉唑 的體積分數30%乙醇溶液對照制劑對銅綠假單胞菌的時間一殺菌率曲線圖；圖8是本發明中克霉唑醇質體制劑和克霉唑脂質體以及克霉唑 的體積分數30%乙醇溶液對照制劑對金黃色葡萄球菌的時間一殺菌率曲線圖。
具體實施方式
實施例1本實施例采用注入法制備克霉唑醇質體制劑， 配方為克霉唑 0.1% 大豆磷脂3 %乙醇 30% 脂溶性維生素E0. 1% 水 66.8% 制備精密稱取大豆磷脂、克霉唑和脂溶性維生素E溶解于乙醇 中，置于700r .min'磁力攪拌器中，于25。C密閉條件下邊攪拌邊緩 慢注入水中，繼續攪拌10 30分鐘，分別過0.45um、 0.22um微孔 濾膜整粒，得藥物包封率至少為90%以上的克霉唑醇質體制劑。實施例2本實施例采用薄膜法制備克霉唑醇質體制劑， 配方為克霉唑 0.5%卵磷脂 3 %乙醇 25%脂溶性維生素E0. 1 %水 7 1.4%制備精密稱取卵磷脂、克霉唑和脂溶性維生素E溶解于氯仿中，然后將此溶液置于圓底燒瓶內，于55。C恒溫水浴中，在真空下旋轉蒸 發除去有機溶劑，在燒瓶內壁形成一層均勻的薄膜，再將乙醇和水的 混合溶液加入上述燒瓶中，不斷振蕩，直到圓底燒瓶內壁上的膜完全 脫落形成均勻的乳白色分散液為止。將所得醇質體在冰水浴中密閉探 頭超聲，過0.45pm微孔濾膜，得藥物包封率至少為50%以上的克霉唑醇質體制劑。實施例3本實施例采用薄膜法制備酮康唑醇質體制劑， 配方為酮康唑 1%大豆磷脂5%乙醇 35%水 59%制備精密稱取大豆磷脂、酮康唑溶解于氯仿中，然后將此溶液置于圓底燒瓶內，于55"C恒溫水浴中，減壓旋轉蒸發除去有機溶劑，在燒瓶內壁形成一層均勻的薄膜，再將乙醇和水的混合溶液加入上述燒瓶中，不斷振蕩，直到圓底燒瓶內壁上的膜完全脫落形成均勻的乳白色分散液為止。將所得醇質體在冰水浴中密閉探頭超聲并過O. 45y m微孔濾膜，得藥物包封率至少為70%以上的酮康唑醇質體制劑。實施例4本實施例采用注入法制備酮康唑醇質體制劑，配方為酮康唑 5%卵磷脂和合成磷脂DPPC的組合物6. 9%亞硫酸氫鈉0.1% 膽固醇0.5%非離子表面活性劑吐溫-60 0.01% 乙醇 20% 水 67.49%制備精密稱取卵磷脂和合成磷脂的組合物、酮康唑、吐溫-60、 膽固醇溶解于乙醇中，置于700r'mi一磁力攪拌器中，于25°C、密閉條件下邊攪拌邊緩慢注入含有亞硫酸氫鈉的水溶液中，繼續攪拌 30分鐘，過0.45ixm、 0. 22 u m微孔濾膜整粒，得藥物包封率至少為 50%以上的酮康唑醇質體制劑。實施例5本實施例采用pH梯度法制備硝酸益康唑醇質體制劑，配方為硝酸益康唑 1%合成磷脂DPPC 5%脂溶性維生素E 0. 05%pH調節劑 適量乙醇 45%水 48.95%制備精密稱取合成磷脂和脂溶性維生素E于梨形瓶中，加入適 量乙醚溶解，用減壓蒸發除去乙醚，使在梨形瓶上形成均勻薄膜，真空干燥24 h。加入pH 2. 8的乙醇水溶液水化薄膜至形成均勻分散液，將此分散液再滴入到硝酸益康唑藥液中，于密閉條件下邊攪拌邊滴 加，然后用pH調節劑，即飽和碳酸氫鈉溶液調pH至6. 2 7. 0，在 45。C的水浴中保溫孵育30min，立即冷卻至室溫，得藥物包封率至少 為80%以上的硝酸益康唑醇質體制劑。實施例6本實施例采用薄膜法制備益康唑醇質體制劑， 配方為益康唑 1.5% 大豆磷脂 6% 膽固醇 0.5%亞硫酸氫鈉0.01% 乙醇 25% 水 66.99%制備精密稱取大豆磷脂、益康唑和膽固醇溶解于氯仿中，然后 將此溶液置于圓底燒瓶內，于55"C恒溫水浴中，用減壓旋轉蒸發除去 有機溶劑，在燒瓶內壁形成一層均勻的薄膜，再將含亞硫酸氫鈉的乙 醇和水的混合溶液加入上述燒瓶中，不斷振蕩，直到圓底燒瓶內壁上 的膜完全脫落形成均勻分散液為止。將所得醇質體在冰水浴中密閉探 頭超聲，過0.45um微孔濾膜，得藥物包封率至少為60%以上的益康唑醇質體制劑。實施例7本實施例采用pH梯度法制備硝酸米康唑醇質體制劑，配方為硝酸米康唑2.5%大豆磷脂 8%乙醇 45%pH調節劑 適量脂溶性維生素E0. 1%非離子表面活性劑吐溫-80 0. 1%水 44.3%制備精密稱取大豆磷脂、脂溶性維生素E和吐溫-80溶解于乙 醇中，將硝酸米康唑溶解于水中并調節pH為3左右，在密封條件下 邊攪拌邊滴加上述乙醇液到水相中形成均勻分散液，然后再用pH調 節劑，即磷酸氫二鈉溶液調節上述分散液的pH至6.2 6.8，在45 。C的水浴中保溫孵育30 min，立即冷卻至室溫，得藥物包封率至少 為60%以上的硝酸米康唑醇質體制劑。實施例8本實施例采用薄膜法制備氟康唑醇質體制劑， 配方為氟康唑 0.1%卵磷脂 1%乙醇 25%非離子表面活性劑吐溫-60 0.05% 水 73.85%制備精密稱取卵磷脂、氟康唑、吐溫-60溶解于乙醇/氯仿混合 溶劑中，然后將此溶液置于圓底燒瓶內，于55"C恒溫水浴中，在減壓下旋轉蒸發除去有機溶劑，在燒瓶內壁形成一層均勻薄膜。再將乙醇 和水的混合溶液加入上述燒瓶中，不斷振蕩，直到燒瓶內壁上的膜完 全脫落而形成均勻的分散液為止。將所得醇質體在冰水浴中密閉探頭超聲，過0.45um、 0.22um微孔濾膜，得藥物包封率至少為45%以上 的氟康唑醇質體制劑。實施例9本實施例采用注入法制備甲硝唑醇質體制劑，配方為甲硝唑 0.5%大豆磷脂和合成磷脂的組合物2.5%水溶性維生素C 0.1%乙醇 30%水 66.9%制備精密稱取大豆磷脂和合成磷脂的組合物、甲硝唑溶解于乙醇中，于室溫密閉條件下邊攪拌(500r *min—0邊緩慢注入含水溶性維生素C的水溶液中，繼續攪拌30分鐘，過0. 45 u m、 0. 22 u m的微孔濾膜整粒，得藥物包封率至少為50%以上的甲硝唑醇質體制劑。實施例10本實施例采用注入法制備復方氟康唑/克霉唑醇質體制劑， 配方為氟康唑和克霉唑的組合物 1.2%大豆磷脂 3.6%膽固醇 0.3%維生素C 0.1%乙醇 25%水 69.8%制備精密稱取大豆磷脂、益康唑和氟康唑的組合物和膽固醇溶解于乙醇中，于25r密閉條件下邊攪拌(700r'min—0邊緩慢注入 含水溶性維生素C的水溶液中，繼續攪拌10 30分鐘，過0.45um、 0. 22 u m微孔濾膜整粒，得藥物包封率至少為60%以上的復方抗真菌 醇質體制劑。實施例11本實施例采用薄膜法制備復方甲硝唑/酮康唑醇質體制劑，配方為甲硝唑和酮康唑組合物 1%卵磷脂和合成磷脂DPPC組合物 8% 膽固醇0.1% 乙醇 35% 水 55.9%制備精密稱取卵磷脂和合成磷脂組合物、甲硝唑和酮康唑組合 物以及膽固醇溶解于乙醇/氯仿混合溶劑中，然后將此溶液置于圓底 燒瓶內，于5(TC恒溫水浴中，在減壓下旋轉蒸發除去有機溶劑，在 燒瓶內壁形成一層均勻的薄膜，再將乙醇和水的混合溶液加入上述燒 瓶中，不斷振蕩，直到圓底燒瓶內壁上的膜完全脫落而形成均勻分散 液為止。將所得醇質體在冰水浴中密閉探頭超聲，過0.45ixm微孔濾 膜，得藥物包封率至少為80%以上的復方甲硝唑/酮康唑醇質體制劑。實施例12本實施例對克霉唑醇質體制劑的外觀形態與粒徑分布進行分析 通過對克霉唑醇質體制劑在透射電子顯微鏡下可觀察實施例1的克 霉唑醇質體形態見圖1。通過激光粒度儀測得醇質體粒徑大小主要在 120nm 160nm，跨距為0.76，說明克霉唑醇質體的粒徑分布較窄， 大小均一，克霉唑醇質體的粒徑分布見圖2。實施例13本實施例制備克霉唑醇質體凝膠劑 配方為克霉唑 2% 大豆磷脂 6% 乙醇 30% 脂溶性維生素E0. 1% 水 62.9% 基質處方卡波姆934 1.6% 甘油 10% 三乙醇胺 2% 羥苯乙酯 0. 1% 蒸餾水 86.3% 制備按實施例1的方法先制備克霉唑醇質體制劑。將卡波姆與 甘油混勻，加入部分蒸餾水，待卡波姆在水中完全溶漲至形成均勻透 明的溶液后，滴加用蒸餾水稀釋的三乙醇胺溶液至形成透明凝膠，再 將羥苯乙酯溶于乙醇后逐漸加入透明凝膠中，攪勻即可。將100mL醇 質體緩慢加入到lOOmL凝膠中，攪勻即得1%克霉唑醇質體凝膠劑。實施例14本實施例制備克霉唑醇質體乳膏劑 配方為克霉唑 0.2% 大豆磷脂 2% 乙醇 30% 脂溶性維生素E0. 1% 蒸餾水 67.7% 基質處方月桂醇硫酸鈉1.5% 甘油 10% 尼泊金乙酯 0.025% 硬脂酸 12% 單硬脂酸甘油酯10% 白凡士林 10。％ 純化水 56.5%制備取所需用量的硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、凡士林加熱熔化，保溫75r，制得油相；另取所需用量的純化水、甘油、尼泊金乙酯加熱溶解，保溫75"C，加月桂醇硫酸鈉溶解制得水相；將油相緩緩加入 水相中，隨加隨同方向攪拌，保溫攪拌20分鐘后，當冷至室溫后，加入按實施l方法制備的醇質體制劑，攪拌混和均勻，即制得克霉唑醇 質體乳膏。對比實施例1本對比實施例對實施例1制備的克霉唑醇質體制劑與相同含藥量的克霉唑脂質體、克霉唑體積分數30%乙醇溶液以及克霉唑混懸液對照制劑的經皮滲透性進行比較昆明大白鼠腹部皮膚經脫毛和除去皮下脂肪處理后，將皮膚角質層朝向供給室固定于Franz擴散池中，以pH 7. 4的PBS-乙醇溶液(7: 3)為接受介質，擴散池置于37r恒溫水浴中并以350 r'mir^電磁 攪拌。取含藥量為0. 1%的各種克霉唑制劑0. 5mL均勻涂布于皮膚角 質層上(藥物含量均為5mg)，并密封。24小時后克霉唑醇質體與其克 霉唑脂質體、克霉唑的體積分數30%乙醇溶液以及克霉唑混懸液對照 制劑的的累積滲透藥量見圖3，皮內藥物的滯留量見圖4。對比實施例2本對比實施例對實施例1的克霉唑醇質體制劑與相同含藥量的 克霉唑脂質體以及克霉唑體積分數30%乙醇溶液的體外抗菌性比較 采用液體二倍稀釋法。每個受試菌株均分為醇質體、脂質體和體積分 數30%乙醇溶液三組。50 u L含菌量為1 X 10tFU mL—1的菌液中加入 200 " L不同系列濃度的藥液，于37'C培養24h。在菌落計數器下觀察 實驗孔的混濁度，混濁則判為該藥物濃度無抗菌作用，以不出現混濁 的最低藥物濃度為該制劑的最小抑菌濃度(MIC)。在測定MIC過程 中，取完全清晰無細菌生長孔中的液體100u L分別置無菌平皿上， 傾注滅菌營養瓊脂，混勻，置37-C培養24h，菌落數不超過5個的最 低濃度為該制劑的最小殺菌濃度(MBC)。同一濃度藥物作3個復孔， 結果見圖5、圖6。圖5是克霉唑醇質體及其對照制劑在體外的最小 抑菌濃度；圖6是克霉唑醇質體及其對照制劑在體外的最小殺菌濃度。然后進行時間-殺菌率測定將菌液用10倍稀釋法稀釋2次后，取250 y L含菌量為1X 106CFU mL 1的菌液加到lmL大于最小殺菌濃 度的克霉唑不同制劑供試品中，混勻，置37"C培養，在規定時間(O. 5、 1、 3、 4、 5和7h)取樣50uL于無菌平皿中，傾注滅菌營養瓊脂， 混勻后置37。C培養24h，菌落計數，同時設細菌生長對照管，計算殺 菌率，殺菌率(％)=(對照管菌落總數-供試品管菌落總數)/對 照管菌落總數X 1009L結果見圖7、圖8。圖7是克霉唑醇質體制劑 和克霉唑脂質體、克霉唑體積分數30%乙醇溶液對照制劑對銅綠假單 胞菌的時間一殺菌率曲線；圖8是克霉唑醇質體制劑和克霉唑脂質 體、克霉唑體積分數30%乙醇溶液對照制劑對金黃色葡萄球菌的時間 一殺菌率曲線。
權利要求
1. 一種抗真菌藥物的醇質體制劑，其特征在于將抗真菌藥物包封于醇質體中，按重量百分比它是由以下組分組成抗真菌藥物0.1％～5％；磷脂1～8％；膽固醇0％～0.5％；乙醇20％～45％；抗氧化劑0～0.1％；非離子表面活性劑0％～0.5％；水40.9～78.9％。
2、 如權利要求1所述的抗真菌藥物醇質體制劑，其特征在于所述的抗真菌藥物采用克霉唑、酮康唑、益康唑、硝酸益康唑、氟康 唑、甲硝唑、硝酸米康唑中的一種或幾種。
3、 如權利要求1所述的抗真菌藥物醇質體制劑，其特征在于 所述的磷脂采用大豆磷脂、卵磷脂、合成二棕櫚酰-DL-a磷脂酰膽堿 中的一種或幾種。
4、 如權利要求1所述的抗真菌藥物醇質體制劑，其特征在于 所述的抗氧化劑采用脂溶性維生素E、水溶性維生素C、亞硫酸氫鈉 中的一種；所述的非離子表面活性劑采用吐溫-60、吐溫-80中的一 種。
5、 如權利要求1或2或3或4所述的抗真菌藥物醇質體制劑，其特征在于所述的抗真菌藥物醇質體制劑，按重量百分比優選由以下 組分組成抗真菌藥物0. 1%;大豆磷脂3%;乙醇30%;脂溶性維生素E 0. 1%;水66. 8%。
6、 如權利要求1所述的抗真菌藥物醇質體制劑，其特征在于 醇質體外觀呈規則的圓形或橢圓形，粒徑在50 300nm之間，優選為 100 200 nm之間。
7、 一種如權利要求1所述的抗真菌藥物醇質體制劑的制備方法， 其特征在于采用薄膜分散法，首先將組分中除水溶性的成分，按上 述重量百分比溶解于氯仿中，通過減壓旋轉蒸發除去有機溶劑形成均 勻薄膜，再在真空干燥箱內徹底揮盡有機溶劑后，加入乙醇水溶液進 行水化，形成包封了藥物的醇質體分散體，低溫超聲后，經0.45um、 0. 22 u m的微孔濾膜過濾，制得粒徑均勻的抗真菌藥物醇質體制劑。
8、 一種如權利要求1所述的抗真菌藥物醇質體制劑的制備方 法，其特征在于采用注入法，首先將組分中除水溶性的成分，按上 述重量百分比溶解于乙醇中，于室溫、密閉條件下邊攪拌邊緩慢注入 到水相中，繼續攪拌10 30分鐘后，過0.45um、 0.22um微孔濾膜 整粒，得到粒徑均勻的抗真菌藥物醇質體制劑。
9、 一種如權利要求1所述的抗真菌藥物醇質體制劑的制備方法，其特征在于根據藥物的酸堿性還可以采用PH梯度法，在醇質體內 外形成pH梯度差以增大藥物的包封率。當藥物呈堿性且溶于水時， 將組分中除水溶性的成分，按上述重量百分比溶解于適量氯仿或乙醚中，減壓蒸發除去有機溶劑，使其形成均勻薄膜，真空干燥24h揮 盡有機溶劑；加入PH 2. 5 3. 5的乙醇水溶液水化薄膜至形成均勻分 散液，于密閉條件下邊攪拌邊將上述分散液滴入到含有抗真菌的藥物 溶液中，然后用飽和碳酸氫鈉或磷酸氫二鈉溶液調溶液PH至6. 2 7.0，在45 。C的水浴中保溫孵育30 min，立即冷卻至室溫，得抗真 菌藥物醇質體制劑。
10、如權利要求7或8或9所述的抗真菌藥物醇質體制劑的制備 方法，其特征在于所述制備的抗真菌藥物醇質體制劑，可以直接應 用于臨床，也可進一步與皮膚病給藥適合的載體充分結合，制備成各 種劑型的產品，包括凝膠劑、乳膏劑中的一種。
全文摘要
本發明公開一種抗真菌藥物的醇質體制劑，將抗真菌藥物包封于醇質體中，按重量百分比它是由以下組分組成抗真菌藥物0.1％～5％；磷脂1～8％；膽固醇0％～0.5％；乙醇20％～45％；抗氧化劑0～0.1％；非離子表面活性劑0％～0.5％；水40.9～78.9％。以及該種抗真菌藥物醇質體制劑的三種制備方法。本發明具有對皮膚無刺激性、經皮滲透能力強、抗菌效果顯著的特點。
文檔編號A61P17/00GK101273971SQ20081006180
公開日2008年10月1日 申請日期2008年5月9日 優先權日2008年5月9日
發明者劉利萍, 李益民, 沈銘高, 胡六江, 陽 金 申請人:紹興文理學院