專利名稱：吸收速度可調硫酸鈣基植骨材料及制備方法
技術領域：
本發明屬于生物技術領域，特別涉及一種吸收速度可調硫酸鈣基植骨材料及制備方法。
背景技術：
全國每年骨缺損和骨損傷患者300多萬，需要大量的骨修復材料。目前國內、外骨修復 材料多采用生物無機材料例如如磷酸鈣骨水泥或羥基磷灰石系列，以及可降解聚合物例如聚 乳酸及其共聚物，聚己內酯和各種天然大分子，其中磷酸鈣骨水泥已進入臨床應用。羥基磷 灰石或磷酸鈣與聚合物構成的支架材料的研究報道也很多，其中膠原/羥基磷灰石復合體系在 美國也己進入臨床應用階段。國內骨修復材料以羥基磷灰石和磷酸鈣兩大系列為主，磷酸f丐 骨修復材料存在的主要問題是吸收速率慢，而羥基磷灰石在體內幾乎不吸收，這會延緩新骨 的形成，并可能會造成一些病癥。而硫酸鈣作為植骨材料存在吸收速度不穩定、速度過快等 問題。早期的臨床研究表明，煅燒石膏的突出優點是體內能夠降解吸收，降解產物不干擾新 骨的形成，但存在吸收過快的問題，降解時間僅有3周左右。美國Wright公司利用半水硫酸 鈣制備的0steoset系列骨代替物，僅價格昂貴，降解時間僅為6 8周，與臨床要求的降解 時間相比，還有很大差距。
發明內容
為解決現有骨植入材料存在的問題，本發明提出一種新的吸收速度可調硫酸鈣基植骨材
料及其制備方法。具體技術如下
本發明的吸收速度可調硫酸鈣基植骨材料，包括硫酸鈣和可降解聚合物；其特征是硫酸鈣 層為內核，聚合物層與硫酸鈣固體層交替排列。可降解聚合物層厚度為0.01-0.5mm。
所述的可降解聚合物層是同一種聚合物或者是兩種或兩種以上可降解聚合物混合的混合 物。可降解聚合物層的不同層是相同的可降解聚合物或是不同的可降解聚合物。
本發明的吸收速度可調硫酸鈣基植骨材料的制備方法，其特征是步驟如下.-
A歩驟將硫酸鈣與水混合，硫酸鈣與水的重量比為9: 1 5: 4，攪拌均勻后放置1 5
分鐘，然后將其注入模具，待試樣凝結成型后取出，在40-6(TC下陳化5-24小時，然后在真 空干燥箱中干燥，制得試樣；
B步驟將試樣置于旋轉臺上，把聚合物溶液均勻涂覆在試樣表面，然后放在真空干燥 箱中干燥；或者將試樣浸入聚合物溶液中，然后取出置于旋轉臺上，使溶劑揮發，放在真空 干燥箱中干燥，即得聚合物表面涂層的硫酸鈣材料；
C步驟將硫酸鈣與水充分混合，硫酸鈣與水的重量比為9: 1 5: 4，攪拌均勻后放置 1 5分鐘，取出其中的一部分均勻鋪在模具底部，并將上述得到的涂覆硫酸鈣塊體材料放在 上面，最后將剩余的硫酸鈣填入模具中，成型后取出，在40-60'C下陳化5-24小時，然后在
真空干燥箱中干燥，制得雙層硫酸鈣基植骨材料。
上述的步驟B和步驟C重復配置，制得吸收速度可調的多層硫酸鈣基植骨材料。 所述的硫酸鈣為半水硫酸鈣。所述的硫酸鈣與水的重量比優選為7: 3 4: 3。所述的水
包括蒸餾水、去離子水或生理鹽水。
所述的可降解聚合物濃度為重量百分比1 % 10%。
所述的可降解性聚合物為天然生物可降解聚合物或合成可降解聚合物。天然生物可降解 聚合物包括多糖大分子如殼聚糖、海藻酸鹽、卡拉膠、淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物， 及蛋白質大分子如膠原或明膠的一種或兩種以上復配使用。合成的可降解聚合物材料包括聚 酸酐、聚乙二醇、聚乳酸及其共聚物(如聚乳酸/乙醇酸共聚物)、聚己內酯及其共聚物或
聚羥基r酸酯及其共聚物的一種或兩種以上復配使用。
所述的聚合物濃度為重量百分比1% 10%。
其中硫酸鈣為主要組分，優選為半水硫酸鈣，其用量根據實際需要可調。 本發明主要通過聚合物的種類和聚合物的層數來控制吸收速度，因為各種物質的降解速 度是不同的，根據巳知的材料的降解速度可以達到我們的要求。硫酸鈣表面涂層聚合物材料 為生物可降解性聚合物，表面涂層厚度由聚合物濃度和涂覆次數決定，使用時配成一定濃度 的溶液進行涂覆。還可以在同一個試樣的不同面上涂覆不同厚度的聚合物涂層，以適應不同 降解要求。硫酸鈣基植骨材料的最外層可為聚合物或者硫酸鈣層。根據降解時間的要求，重 復步驟B和步驟C，即可制得吸收速度可調的多層硫酸鈣基植骨材料。將硫酸鈣基植骨材料 進行消毒后，可直接填入骨缺損或骨損傷部位，達到修復骨缺損的目的。
本發明的吸收速度可調硫酸鈣基植骨材料，用作骨修復材料，它既能發揮硫酸鈣的骨傳 導作用，又可以避免硫酸鈣降解速度過快的問題，是一種新型植骨材料。
圖1:實施例1的結構示意圖； 圖2:實施例2的結構示意圖； 圖3:實施例5的結構示意圖。
具體實施例方式
實例1
取2g半水硫酸鈣粉體，加0.5ml牛理鹽水，混合均勻，5分鐘后將硫酸鈣注入模具，待 試樣成型后取出，在4(TC下陳化24小時，在真空干燥箱中干燥，制得K方體試樣。
取O.lg聚乳酸，溶解在10.0ml氯仿溶液中，將試樣置于旋轉臺上，把配好的聚乳酸溶液 均勻噴涂在試樣表面，在真空干燥箱中干燥，可反復涂覆，使得聚乳酸殼層厚度為 0.05mm 0.2mm，在真空干燥箱中干燥，得到有聚乳酸涂層的硫酸鈣試樣。
將該式樣的PBS溶液置于37。C烘箱中，其降解時間為11個月左右。 上述試樣還可進一步涂覆，取0.2g殼聚糖，溶解于10.0ml 1M的醋酸溶液(10g)中，加入 戊二醛(殼聚糖量的0.5%)，得到殼聚糖溶液，將有聚乳酸涂層的硫酸鈣試樣浸入該殼聚搪
溶液中，然后取出置于旋轉臺上，使溶劑揮發，放在真空干燥箱中干燥，即得聚乳酸與殼聚 糖涂覆的硫酸鈣塊體材料。材料的結構如圖1所示，其中1是硫酸鈣固體層，2是聚乳酸(與 明膠)的聚合物層。
實例2
取1.8g半水硫酸鈣粉體，加0.2ml蒸餾水，混合均勻，1分鐘后將硫酸鈣注入模具，待 試樣成型后取出，在40。C下陳化18小時，在真空干燥箱中干燥，制得柱狀試樣。
取O.lg聚乳酸，溶解在9.0ml氯仿溶液中,將試樣置于旋轉臺上，把配好的聚乳酸溶液均 勻噴涂在試樣表面，在真空干燥箱中干燥，可反復涂覆，使得聚乳酸涂層厚度為0.08mm a 25mm，干燥后即得聚乳酸涂覆的硫酸鈣塊體材料。
取4g半水硫酸鈣粉體，加2.0ml蒸餾水，混合均勻，3分鐘后取部分硫酸鈣均勻鋪在模 具底部，并將上述得到的聚乳酸涂覆硫酸鈣塊體材料放在上面，最后將剩余的硫酸鈣放入模 具中，成型后取出，在5(TC下陳化12小時，在真空干燥箱中干燥，制得柱狀雙層硫酸鈣材 料。
將該式樣的PBS溶液置于37'C烘箱中，其降解時間為12個月左右。 上述表面涂層的聚乳酸材料可更換為PLGA(即聚乳酸/乙醇酸共聚物)。 材料的結構如圖2所示，其中1是硫酸鈣固體層，2是聚乳酸或者PLGA的聚合物層。
實例3
取2g半水硫酸鈣粉體，加1.5ml蒸餾水，混合均勻，3分鐘后將硫酸鈣注入模具，待試 樣成型后取出，在6(TC下陳化5小時，在真空干燥箱中干燥，制得柱狀試樣。
取0.3g海藻酸鈉，溶解于3.0ml蒸餾水溶液中，將硫酸鈣柱狀試樣置于旋轉臺上，把配 好的海藻酸鈉溶液均勻噴涂在試樣表面，置于真空干燥箱中干燥，可反復涂覆，使得聚乳酸 殼層厚度為0.10mm 0.30mm，干燥后即得海藻酸鈉涂覆的硫酸鈣塊體材料。
取0.2g殼聚糖，溶解于10.0mllM的醋酸溶液(10g)中，加入戊二醛(殼聚糖量的0.5 %)，得到殼聚糖溶液，將己經涂覆海藻酸鈉的硫酸鈣塊體材料浸入該殼聚糖溶液中，然后取 出置于旋轉臺上，使溶劑揮發，放在真空干燥箱中干燥，反復涂覆，使得殼聚糖殼層厚度為 0.3mm 0.5mm，干燥后即得海藻酸鈉與殼聚糖涂層的硫酸鈣塊體材料。
取4g半水硫酸鈣粉體，加3.0ml蒸餾水，混合均勻，3分鐘后取部分硫酸鈣均勻鋪在模 具底部，然后將上述得到的涂覆硫酸鈣塊體材料放在上面，最后將剩余的硫酸鈣填入模具中， 成型后取出，在50'C下陳化12小時，置于真空干燥箱中干燥，制得柱狀雙層結構硫酸藥材 料。
將該式樣的PBS溶液置于37'C烘箱中，其降解時間為3個月左右。 上述表面涂層的殼聚糖可更換為膠原、明膠或者淀粉及其衍生物，海藻酸鈉可更換為卡 拉膠。
實例4
取lg半水硫酸鈣，加0.3ml生理鹽水，混合均勻，4分鐘后將硫酸鈣注入模具，待試樣 成型后取出，在5(TC下陳化16小時，在真空干燥箱中干燥，制得柱狀試樣。
取O.lg PLGA(聚乳酸/乙醇酸共聚物)，溶解在5.0ml氯仿溶液中，將h述柱狀試樣置于旋 轉臺上，把聚乳酸溶液均勻噴涂在試樣表面，在真空干燥箱中干燥，可反復涂覆，使得PLGA 殼層厚度為0.05mm 0.20mm，干燥后即得有PLGA涂層的硫酸鈣塊體材料。
取2g半水硫酸鈣，加1.5ml生理鹽水，混合均勻，5分鐘后取部分硫酸鈣均勻鋪在模具 底部，然后將上述PLGA涂覆的硫酸鈣塊體材料放在上面，最后將剩余的硫酸鈣填入模具中， 成型后取出，在6(TC下陳化6小時，置于真空干燥箱中干燥，制得柱狀試樣。
取0.4g羥丙甲纖維素，分散于10.0ml蒸餾水中，將上述柱狀試樣浸入該溶液中，然后 取出置于旋轉臺上，使溶劑揮發，放在真空干燥箱中干燥，可反復涂覆，使得羥丙甲纖維素 殼層厚度為0.10mm 0.30mm，干燥后即得羥丙甲纖維素外涂層的雙層結構硫酸鈣塊體材料。
取4g半水硫酸鈣，加2.0ml生理鹽水，混合均勻，3分鐘后取部分硫酸鈣均勻鋪在模具 底部，并將上述得到得硫酸鈣塊體材料放在上面，最后將剩余的硫酸鈣填入模具中，成型后 取出，在40'C下陳化18小時，置于真空干燥箱中干燥，制得柱形三層結構硫酸鈣材料。
將該式樣的PBS溶液置于37'C烘箱中，其降解時間為8個月左右。
可將上述涂層順序顛倒，將PLGA涂層換成羥丙甲纖維素涂層，而將羥丙甲纖維素涂層 換成PLGA涂層。
上述涂層的PLGA材料可更換為聚乳酸、聚癸二酸酐、或聚羥基丁酸酯及其共聚物。 上述涂層的羥丙甲纖維素可更換為PLGA、海藻酸鈉或明膠。
實例5
取lg半水硫酸鈣，加0.6ml蒸餾水，混合均勻，3分鐘后將硫酸鈣注入模具，待試樣成 型后取出，在5(TC下陳化18小時，在真空干燥箱中干燥，制得長方體試樣。
取0.2g聚己內酯一聚乙二醇共聚物和0.08g聚乙二醇，溶解于5.0ml氯仿溶液中，將上述 試樣浸入該聚合物溶液中，然后取出置于旋轉臺上，使溶劑揮發，放在真空干燥箱中干燥， 可反復涂覆，使得聚合物殼層厚度為0.01mm 0.05mm，干燥后即得聚己內酯-聚乙二醇涂層 的硫酸鈣塊體材料。
取2.1g半水硫酸鈣，加0.9ml蒸餾水，混合均勻，3分鐘后取部分硫酸鈣均勻鋪在模具 底部，然后將上述聚己內酯-聚乙二醇涂覆的硫酸鈣塊體材料放在上面，最后將剩余的硫酸鈣 填入模具中，成型后取出，在6(TC下陳化10小時，在真空干燥箱中干燥，制得長方體試樣。
取0.6g殼聚糖和明膠(重量比為l: 1)，溶解于10.0ml 1M的醋酸溶液(10g)中，加入 戊二醛(殼聚糖量的0.5%)，將試樣浸入該聚合物溶液中，然后取出置于旋轉臺上，使溶劑 揮發，放在真空干燥箱中干燥，可反復涂覆，使得聚合物殼層厚度為0.10mm 0.25mm，干燥 后即得殼聚糖和明膠外涂層的雙層結構硫酸鈣塊體材料。
取4g半水硫酸鈣，加3.21111蒸餾水，混合均勻，5分鐘后取部分硫酸鈣均勻鋪在模具底 部，然后將上述得到的涂覆硫酸鈣塊體材料放在上面，最后將剩余的硫酸鈣填入模具中，成 型后取出，在6(TC下陳化8小時，在真空干燥箱中干燥，制得長方體三層結構硫酸鈣材料。
材料的結構如圖3所示，其中1是硫酸鈣聚合物層，2是聚己內酯-聚乙二醇的聚合物層，3
是殼聚糖和明膠的聚合物層
重復以上步驟，可以制備三層以上結構硫酸鈣材料。 將該式樣的PBS溶液置于37'C烘箱中，其降解時間為IO個月左右。 可將上述涂層順序顛倒，將聚己內酯-聚乙一-醇涂層換成殼聚糖和明膠涂層，而將殼聚糖
和明膠涂層換成聚己內酯-聚乙二醇涂層。
上述表面涂層的聚己內酯材料可更換為聚乳酸或PLGA(聚乳酸/乙醇酸共聚物)。 上述表面涂層的殼聚糖-明膠可更換為膠原或者海藻酸鈉。
對照實例1
取2g半水硫酸鈣粉體，加0.5ml生理鹽水，混合均勻，5分鐘后將硫酸鈣注入模具，待 試樣成型后取出，在4(TC下陳化24小時，在真空干燥箱中干燥，制得柱形硫酸鈣試樣。
將該式樣的PBS溶液置于37'C烘箱中，其降解時間為30天左右。 對照實例2
取6g半水硫酸鈣粉體，加3.0ml生理鹽水，混合均勻，3分鐘后將硫酸鈣注入模具，待 試樣成型后取出，在6(TC下陳化12小時，在真空干燥箱中干燥，制得L〈方體硫酸鈣試樣。 將該式樣的PBS溶液置于37'C烘箱中，其降解時間為35天左右。 從對比例可以看出，本發明的降解時間長，同時吸收速度可調。
本發明提出吸收速度可調硫酸鈣基植骨材料及制備方法，己通過較佳實施例子進行了描 述，相關技術人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和范圍內對本文所述的產品和技術方法 進行改動或適當變更與組合，來實現本發明技術。特別需要指出的是，所有相類似的替換和 改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，他們都被視為包括在本發明精神、范圍和內容中。
權利要求
1. 一種吸收速度可調硫酸鈣基植骨材料，包括硫酸鈣和可降解聚合物；其特征是硫酸鈣層為內核，聚合物層與硫酸鈣固體層交替排列。
2. 如權利要求1所述的吸收速度可調硫酸鈣基植骨材料，其特征是所述的可降解聚合物層 厚度為0. 01-0. 5mm。
3. 如權利要求1所述的吸收速度可調硫酸鈣基植骨材料，其特征是所述的可降解聚合物層 是同一種聚合物或者是兩種以上可降解聚合物混合的混合物。
4. 如權利要求1所述的吸收速度可調硫酸鈣基植骨材料，其特征是所述的可降解聚合物層 的不同層是相同的可降解聚合物或是不同的可降解聚合物。
5. 權利要求1的吸收速度可調硫酸鈣基植骨材料的制備方法，其特征是步驟如下A步驟將硫酸鈣與水混合，硫酸鈣與水的重量比為9: 1 5: 4，攪拌均勻后放置1 5分鐘，然后將其注入模具，待試樣凝結成型后取出，在40-6(TC下陳化5-24小時，然后在真 空干燥箱中干燥，制得試樣；B步驟將試樣置于旋轉臺上，把聚合物溶液均勻涂覆在試樣表面，然后放在真空干燥 箱中干燥；或者將試樣浸入聚合物溶液中，然后取出置于旋轉臺上，使溶劑揮發，放在真空 干燥箱中干燥，即得聚合物表面涂層的硫酸鈣材料；C步驟將硫酸鈣與水充分混合，硫酸鈣與水的重量比為9: 1 5: 4，攪拌均勻后放置 1 5分鐘，取出其中的一部分均勻鋪在模具底部，并將上述得到的涂覆硫酸鈣塊體材料放在 上面，最后將剩余的硫酸鈣填入模具中，成型后取出，在40-60'C下陳化5-24小時，然后在 真空干燥箱中干燥，制得雙層硫酸鈣基植骨材料。
6. 如權利要求5所述的制備方法，其特征是所述的歩驟B和歩驟C重復配置，制得吸收速 度可調的多層硫酸鈣基植骨材料。
7. 如權利要求5所述的制備方法，其特征是所述的水包括蒸餾水、去離子水或生理鹽水。
8. 如權利要求5所述的制備方法，其特征是所述的硫酸鈣為半水硫酸鈣。所述的硫酸鈣與 水的重量比為7: 3 4: 3。
9. 如權利要求5所述的制備方法，其特征是所述的聚合物濃度為重量百分比1% 10%。
10. 如權利要求5所述的制備方法，其特征是所述的可降解性聚合物為天然生物可降解聚合 物或合成可降解聚合物。
全文摘要
本發明屬于一種吸收速度可調硫酸鈣基植骨材料及制備方法。本發明的植骨材料，包括硫酸鈣和可降解聚合物；硫酸鈣層為內核，聚合物層與硫酸鈣固體層交替排列。可降解聚合物層厚度為0.01-0.5mm。將重量份數為9∶1～5∶4的硫酸鈣與水充分混勻后注入模具，待試樣成型后取出，在40-60℃下陳化5-24小時，制得柱形或者其它形狀試樣；然后采用噴涂法或浸入法進行表面涂覆，即得聚合物涂覆的硫酸鈣材料。重復以上步驟，可制得吸收速度可調的多層硫酸鈣基植骨材料。本發明的吸收速度可調硫酸鈣基植骨材料，用作骨修復材料，它既能發揮硫酸鈣的骨傳導作用，又可以避免硫酸鈣降解速度過快的問題，是一種新型植骨材料。
文檔編號A61L27/00GK101391116SQ200810054339
公開日2009年3月25日 申請日期2008年8月28日 優先權日2008年8月28日
發明者宇 劉, 賀永強, 高建平 申請人:天津大學