專利名稱：一種高含量吡喹酮注射液及其制備方法
技術領域：
本發明屬獸醫藥物技術領域，主要涉及獸用抗寄生蟲藥物，是一種含高含量 吡喹酮的獸用抗寄生蟲注射液及其制備方法。
背景技術：
吡喹酮化學名為2-環己基甲酰基-l，2,3,6，7,llb-六氫-4H-吡嗪并[2， l-a]異喹 啉-4-酮、英文名PRAZIQUANTEL CASNo.55268-74-、分子式C19H24N202 、 分子量312.41。吡喹酮其性質無色、無臭、味味苦，外觀為結晶性粉末，在正 常狀態下性質很穩定，略溶于水，可溶于三氯乙醇。
作用機理目前解釋的是該藥物能妨礙蟲體對葡萄糖的攝取，使乳酸產生減 少，同時增加了蟲體對糖原的消耗，使蟲體肌肉迅速痙攣后麻痹而排出體外，療 效迅速。為一新型廣譜、高效、低毒類抗寄生蟲藥物。主要用于多種吸蟲、絳蟲 和絳蟲蚴等寄生蟲感染的治療和預防。對日本血吸蟲病、華支睪吸蟲病，肺吸蟲 病和各種絳蟲病等均有良效。由于吡喹酮對尾蚴、毛蚴也有殺滅效力，故也用于 預防血吸蟲感染和治療腦囊蟲病。我國是在1977年合成并開始試驗應用于臨床， 1982年正式投放市場。吡喹酮上市以來，因其高效、低毒、抗寄生蟲譜廣等特 點，很快成為治療血吸蟲病和多種寄生蟲病的主要藥物。
獸醫臨床上目前使用的吡喹酮制劑主要有片劑、緩釋棒等，片劑口服給藥 后吸收迅速，但藥效維持時間較短，僅為2-4小時，臨床需要反復給藥。關于其 注射液的研制，劉恩勇(2001)報道，吡喹酮注射液的毒性大小與其溶劑的選擇 有很大關系，而且低含量吡喹酮注射液臨床使用劑量較大，注射時不方便，對肌 肉的刺激性也大。因此，尋找對吡喹酮溶解性好、對肌肉組織刺激性小的溶劑來 制備吡喹酮注射液對臨床治療將具有十分重要的意義。從對比文獻上看，與本發 明技術最接近的是中國專利CN200810017374.9號《一種長效吡喹酮緩釋注射劑 及其制備方法》文獻；但該對比文獻公開的目的、配比組份均與本發明有著區別 性的不同。
發明內容
根據獸醫臨床出現的上述技術上的不足與缺陷，本發明的目的是提供一種對 吡喹酮溶解性好、對肌肉組織刺激性小、臨床使用方便的溶劑即一種高含量吡喹 酮注射液及其制備方法。
達到本發明所說的目的的技術解決措施如下
一種高含量吡喹酮注射液及其制備方法，其特征是注射液由如下百分比組份
配制而成具體組份含量為吡喹酮20-30% (W/V)，苯甲醇為10-15% (V/V)， 植物油或油酸乙酯20%-70% (V/V)，苯甲酸節酯或乳酸乙酯為20%-70% (V/V)， 抗氧化劑BHA (叔丁基對羥基茴香醚)、BHT (二特丁基羥基甲苯)分別為 0.02%-0.5% (W/V)。
所述的一種高含量吡喹酮注射液及其制備方法，其特征是用植物油、油酸乙 酯、苯甲酸芐酯、乳酸乙酯、苯甲醇中的2種或2種以上溶劑混合作為注射液溶 劑，其中苯甲醇為必需溶劑。
所述的一種高含量吡喹酮注射液及其制備方法，其特征是所選擇的植物油可 以是玉米油、花生油、菜籽油、芝麻油、大豆油、棉籽油的任意一種。
所述的一種高含量吡喹酮注射液及其制備方法，其特征還包括如下步驟 稱取一定量苯甲醇于配液缸內，通過蒸汽加熱至60-80'C，加入BHA(叔丁基對 羥基茴香醚)和BHT (二特丁基羥基甲苯)，以300-500r/min速度攪拌溶解，再 加入吡喹酮攪拌溶解后，保持其配液缸內溶液溫度在60-8(TC，然后再加入植物 油(玉米油、花生油、菜籽油、芝麻油、大豆油、棉籽油任意一種)、油酸乙酯、 苯甲酸芐酯、乳酸乙酯中的一種或二種溶劑攪拌溶解并定溶，定溶后繼續攪拌 20分鐘后冷卻至常溫，溶液通過板框過濾器并用0.8mn濾膜過濾后，用拉絲罐 封機采用10ml安瓶分裝，通過高壓蒸汽滅菌鍋IO(TC條件下流通蒸汽滅菌 30min，冷卻后包裝。
最佳組份配比吡喹酮25。/。(W/V)，苯甲醇為13。/。(V/V)，植物油30%(V/V)， 苯甲酸芐酯為30% (V/V),;抗氧化劑為BHA和BHT混合物，分別為0.02% (W/V)和0.05% (W/V)。
為了解決前述問題并達到本發明之目的，根據對吡喹酮藥物性質的研究，本 發明采用苯甲醇、植物油和苯甲酸芐酯等作為溶劑來制備吡喹酮的高濃度制劑。 實驗結果表明，本注射液在臨床規定用藥劑量范圍內無任何毒副作用和剌激性，
臨床用于預防和治療羊腦多頭呦病和其它絳蟲病，其效果良好。
臨床試驗結果表明用于莫尼茨絳蟲病的感染和治療，臨床推薦劑量為 20mg/kg體重肌肉注射，臨床治愈率均為100%;山羊自然感染腦多頭呦臨床推
薦劑量為40mg/kg體重肌肉注射，臨床治愈率為89. 7%;有效率100%。
具體實施例方式
下面提供具體實施例與試驗例以進一步說明本發明公開的高含量吡喹酮注射 液的組份及其制備方法。
符號說明W/V質量/體積百分濃度％， V/V體積百分濃度％， BHA叔 丁基對羥基茴香醚，BHT二特丁基羥基甲苯。
實例1:取苯甲醇13L加入到配液缸中，蒸汽加熱至60-80°C，分別加入 BHA (叔丁基對羥基茴香醚)0.02kg和BHT (二特丁基羥基甲苯)0. 03kg，以 300-500r/min速度攪拌溶解，再加入吡喹酮20kg，攪拌溶解后，保持其配液缸內 溶液溫度在60-8(TC，然后再加入苯甲酸芐酯40L，攪拌溶解，再加入乳酸乙酯 20L，攪拌溶解，最后用乳酸乙酯定溶至IOOL，定溶后繼續攪拌20分鐘后冷卻 至常溫，溶液通過板框過濾器并用0.8um濾膜過濾后，用拉絲罐封機采用10ml 安瓶分裝，通過高壓蒸汽滅菌鍋10(TC條件下流通蒸汽滅菌30min，冷卻后包裝。 實例2:取苯甲醇15L加入到配液缸中，蒸汽加熱至60-8(TC，分別加入BHA (叔丁基對羥基茴香醚)0.02kg和BHT (二特丁基羥基甲苯)0.03kg，以 300-500r/min速度攪拌溶解，再加入吡喹酮25kg，攪拌溶解后，保持其配液缸內 溶液溫度在60-80°C，然后再加入苯甲酸芐酯35L，攪拌溶解，再加入大豆油20L， 攪拌溶解，最后用大豆油定溶至IOOL，定溶后繼續攪拌20分鐘后冷卻至常溫， 溶液通過板框過濾器并用0.8mn濾膜過濾后，用拉絲罐封機采用10ml安瓶分裝， 通過高壓蒸汽滅菌鍋10(TC條件下流通蒸汽滅菌30min，冷卻后包裝。
實例3:取苯甲醇15L加入到配液缸中，蒸汽加熱至60-80°C,分別加入 BHA (叔丁基對羥基茴香醚)0.05kg和BHT (二特丁基羥基甲苯)0. 03kg，以 300-500r/min速度攪拌溶解，再加入吡喹酮30kg，攪拌溶解后，保持其配液缸內 溶液溫度在60-8(TC，然后再加入苯甲酸芐酯30L，攪拌溶解，再加入玉米油20L， 攪拌溶解，最后用玉米油定溶至IOOL，定溶后繼續攪拌20分鐘后冷卻至常溫， 溶液通過板框過濾器并用0.8um濾膜過濾后，用拉絲罐封機采用10ml安瓶分裝，
通過高壓蒸汽滅菌鍋10(TC條件下流通蒸汽滅菌30min,冷卻后包裝。
實例4:取苯甲醇15L加入到配液缸中，蒸汽加熱至60-80°C，分別加入 BHA (叔丁基對羥基茴香醚)0.02kg和朋T (二特丁基羥基甲苯)0.03kg，以 300-500r/min速度攪拌溶解，再加入吡喹酮25kg，攪拌溶解后，保持其配液缸內 溶液溫度在60-80。C，然后再加入油酸乙酯50L，攪拌溶解，最后用油酸乙酯定 溶至IOOL，定溶后繼續攪拌20分鐘后冷卻至常溫，溶液通過板框過濾器并用 0.8um濾膜過濾后，用拉絲罐封機采用10ml安瓶分裝，通過高壓蒸汽滅菌鍋10(TC 條件下流通蒸汽滅菌30min，冷卻后包裝。
實例5:取苯甲醇15L加入到配液缸中，蒸汽加熱至60-80°C，分別加入BHA (叔丁基對羥基茴香醚)0.05kg和BHT (二特丁基羥基甲苯)0.02kg，以 300-500r/min速度攪拌溶解，再加入吡喹酮30kg，攪拌溶解后，保持其配液缸內 溶液溫度在60-80'C，然后再加入油酸乙酯50L，攪拌溶解，最后用油酸乙酯定 溶至IOOL，定溶后繼續攪拌20分鐘后冷卻至常溫，溶液通過板框過濾器并用 0.8um濾膜過濾后，用拉絲罐封機采用10ml安瓶分裝，通過高壓蒸汽滅菌鍋10(TC 條件下流通蒸汽滅菌30min，冷卻后包裝。
實施例6:最佳組份與配比。取苯甲醇13L加入到配液缸中，蒸汽加熱至60-80 。C，分別加入BHA (叔丁基對羥基茴香醚)0.02kg和BHT (二特丁基羥基甲苯) 0.05kg，以300-500r/min速度攪拌溶解，再加入吡喹酮25kg，攪拌溶解后，保 持其配液缸內溶液溫度在60-8(TC，然后再加入苯甲酸芐酯30L，攪拌溶解，再 加入大豆油30L，攪拌溶解，最后用大豆油定溶至IOOL，定溶后繼續攪拌20分 鐘后冷卻至常溫，溶液通過板框過濾器并用0.8um濾膜過濾后，用拉絲罐封機采 用10ml安瓶分裝，通過高壓蒸汽滅菌鍋IO(TC條件下流通蒸汽滅菌30min，冷 卻后包裝。
臨床實驗1:選取通過ELISA方法早期診斷出臨床自然感染腦多頭蚴山羊病 例264頭，平均分成3組，每組88頭，分別按30mg/kg、 40mg/kg、 50mg/kg體 重肌肉注射25%吡喹酮注射液，每3天注射一次，連用2次。結果表明，按不同 劑量給藥后的臨床治愈率分別為67.0%、 88.6%、 89.7%;有效率分別為96. 6%、 100%、 100%。 3種使用劑量臨床均無任何毒副反應發生，治愈后觀察2個月，臨 床無復發病例；因此，其臨床推薦劑量為40mg/kg體重肌肉注射，每3天注射一
次，連用2-3次。
臨床實驗2:選取通過顯微鏡檢診斷的臨床自然感染莫尼茨絳蟲的山羊病例 500頭，平均分成2組，每組250頭，分別按20mg/kg、 30mg/kg體重肌肉注射 25%吡喹酮注射液1次。實驗結果表明，按不同劑量給藥后的臨床治愈率均為 100%。給藥2個月后采樣鏡檢，臨床無莫尼茨絳蟲感染；因此，用于絳蟲病的感 染和治療，臨床推薦劑量為20mg/kg體重肌肉注射。
權利要求
1、一種高含量吡喹酮注射液及其制備方法，其特征是注射液由如下百分比組份配制而成具體組份含量為吡喹酮20-30％(W/V)，苯甲醇為10-15％(V/V)，植物油或油酸乙酯為20％-70％(V/V)，苯甲酸芐酯或乳酸乙酯為20％-70％(V/V)，抗氧化劑BHA(叔丁基對羥基茴香醚)、BHT(二特丁基羥基甲苯)分別為0.02％-0.05％(W/V)。
2、 根據權利要求1所述的一種高含量吡喹酮注射液及其制備方法，其特征是用 植物油、油酸乙酯、苯甲酸芐酯、乳酸乙酯、苯甲醇中的2種或2種以上溶劑混 合作為注射液溶劑，其中苯甲醇為必需溶劑。
3、 根據權利要求1所述的一種高含量吡喹酮注射液及其制備方法，其特征是所 選擇的植物油可以是玉米油、花生油、菜籽油、芝麻油、大豆油、棉籽油的任何 一種。
4、 根據權利要求1所述的一種高含量吡喹酮注射液及其制備方法，其特征是包 括如下步驟稱取一定量苯甲醇于配液缸內，通過蒸汽加熱至60-8(TC，加入BHA (叔丁 基對羥基茴香醚)和BHT (二特丁基羥基甲苯)，以300-500r/min速度攪拌溶解， 再加入吡喹酮攪拌溶解后，保持其配液缸內溶液溫度在60-8(TC，然后再加入植 物油(玉米油、花生油、菜籽油、芝麻油、大豆油、棉籽油任意一種)、油酸乙 酯、苯甲酸芐酯、乳酸乙酯中的一種或二種溶劑攪拌溶解并定溶，定溶后繼續攪 拌20分鐘后冷卻至常溫，溶液通過板框過濾器并用0.8um濾膜過濾后，用拉絲 罐封機采用10ml安瓶分裝，通過高壓蒸汽滅菌鍋IO(TC條件下流通蒸汽滅菌 30min，冷卻后包裝。
全文摘要
本發明公開了一種高含量吡喹酮注射液及其制備方法。由下列百分比組分配制而成吡喹酮20-30％(W/V)，苯甲醇為10-15％(V/V)，植物油或油酸乙酯為20％-70％(V/V)，苯甲酸芐酯或乳酸乙酯為20％-70％(V/V)，抗氧化劑BHA(叔丁基對羥基茴香醚)、BHT(二特丁基羥基甲苯)分別為0.02％-0.5％(W/V)。制備方法稱取一定量苯甲醇于配液缸內，加熱至60-80℃，加入BHA和BHT攪拌溶解，再加入吡喹酮攪拌溶解后，保持其配液缸內溶液溫度在60-80℃，然后再加入植物油、油酸乙酯、苯甲酸芐酯、乳酸乙酯中的一種或二種溶劑攪拌溶解并定溶，定溶后攪拌20分鐘，用0.8um濾膜過濾，10ml安瓶分裝，100℃條件下滅菌30min即可。臨床用于預防和治療羊腦多頭蚴病和其它絳蟲病，其效果良好。解決了臨床上低含量吡喹酮注射液使用劑量較大，注射時不方便，對肌肉的刺激性大的缺陷。
文檔編號A61K31/4704GK101347406SQ20081004590
公開日2009年1月21日 申請日期2008年8月28日 優先權日2008年8月28日
發明者劉宗秀, 房春林, 李猶平, 楊海涵 申請人:成都乾坤動物藥業有限公司